GABA
GLYCINE
HISTAMINE
GABA synthesis
GAD catalyzes the formation of GABA from glutamic acid. The
synthesis of GABA is linked to the Kreb's cycle. GAD requires
vitamin B6 (pyridoxal phosphate) as a cofactor, which can be
used to regulate the levels of GABA.
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GABA is converted into succinate by the mitochondrial enzymes
(1) GABA aminotransferase and (2) succinic semialdehyde
dehydrogenase
Succinate is further metabolized in the tricarboxylic acid cycle
(Krebs’ cycle)
GABA degradation
The GABA Shunt
GABA, if not used as neurotransmitter, can be deaminated to form succinate by an
aminotansferase reaction involving the conversion of a-ketoglutarate to glutamate. Thus,
succinated can be generated from alpha-ketoglutarate in a citric acid cycle by-pass reaction
located in the cytoplasm of neurons. This process is known as GABA shunt.
Reuptake
*
Removed from the synapse by GABA transporters (GATs)
located in neurons and in glia cells.
*
GATs are high affinity transporters.
*
GATs are often found on GABAergic neurons thus allowing for
collected GABA to once again be concentrated into
synaptic
vesicles for release.
*
At least 4 GABA transporters exist:
*
GAT-1
*
GAT-2
*
GAT-3
*
BGT-1
*
*
Require Na+ and Cl- as co-transporters.
Operation is powered by the Na+ gradient.
GABA PATHWAY
Distribution
•GABA and glycine are the most common NTs used by CNS inhibitory neurons
Usually found in local-circuit interneurons.
Also found in:
*amacrine cells of the retina (mediate lateral interactions between bipolar cell terminals
and the dendrites of the ganglion cells
*granule cells of the olfactory bulb
*basket cells of the cerebellum and the hippocampus (inhibitory neurons whose cells
bodies are located within the Purkinje cell layer and whose axons make basketlike terminal
arbors around Purkinje cell bodies
*GABA released from local-circuit interneurons assist in generating membrane oscillations
such as the theta rhythm.
GABA SYNAPSE
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Nel SNC il GABA inibisce l’attivazione dei neuroni:
noradrenergici, 5-HT, colinergici, peptidergici, stimolando recettori postsinaptici e presinaptici
°Aumenta in generale la conduttanza del Cloro
iperpolarizzazione ed aumento della soglia di
eccitabilità
° apertura dei canali del Clnon rilascio del NT
° aumento
depolarizzazione lenta che ritarda la propagazione del potenziale
(neuroni peptidergici ipofisi posteriore)
della conduttanza del K
° inibizione delle correnti del Ca++
iperpolarizzazione (cellule piramidali ippocampo)
(cellule dei gangli dorsali)
Nel caso più comune, sulla membrana post-sinaptica (somatodendritica) attivazione dei
canali del Cloro e del K+
potenziali inibitori da iperpolarizzazioni
A livello della membrana presinaptica (terminali sinaptici) aumento conduttanza al Clstato stazionario di depolarizzazione locale
potenziale d’azione
no rilascio del NT
refrattarietà al
GABA RECEPTORS
GABA receptors can be divided into three classes:
°GABAA and GABAC receptors are ligand-gated ion channels,
°GABAB receptors are G protein-coupled receptors.
Receptor
Effector
Agonists
Antgonists
GABAA
Chloride channel
Muscimol,
Bicucullin
GABAB
Gi/o
THIP
Saclofen
GABAC
Chloride channel
Baclophen
-
GABAA receptors belong to the superfamily of ligand-gated ion channel receptors
that also includes the nicotinic and glycine receptors. The GABAA receptor
consists of three separate subunits with an a2,b2,g arrangement similar to that
found for neuronal nicotinic receptors.
The ligand binding site is located at the interface between the a and b subunits.
The benzodiazepine binding site is located at a similar level at the interface
between the a and g subunits.
Each subunit is comprised of four hydrophobic sequences which span the
membrane, with a large extracellular amino terminus containing the binding site
and a carboxyl terminus located intracellularly.
The GABAA Receptor Complex is believed to be
composed of five subunits, each with four putative
transmembrane domains (cylinders numbered 1-4).
(a) A plane view from above, which shows that the
second membrane spanning regions of each subunit
are thought to form the wall of the chloride channel (in a
pattern analogous to the structure of the nicotinic
cholinergic receptor).
(b) The positions of the five subunits in the membrane,
with one subunit displaced for greater clarity
GABA e GABA modulatori
b1
Modulano la durata di apertura del
canale
a1
Attivato muscimolo
(Amanita muscaria)
Inibito dalla Bicucullina
(alcaloide delle
fumariacee)
Modulano l’effetto del GABA sulla frequenza
Di apertura del canale ionico
Frequenza di apertura
Schematic model of the GABAA receptor complex. As shown in this model, the
GABAA receptor complex exhibits a GABA binding site that mediates the effects of
agonists and competitive antagonists, a Cl- channel, and modulatory binding sites
for benzodiazepines, barbiturates, picrotoxin,and anesthetic steroids. (The model is
not meant to reflect the subunit structure of the receptor.)
Il recettore GABA B è accoppiato ad una proteina G sensibile alla tossina della
pertosse: Go-Gi
Controlla i canali del K, la cui apertura si associa a potenziali inibitori della
trasmissione sinaptica e blocca le correnti del calcio in certi neuroni ( cellule
gangliari delle radici dorsali)
In alcune regioni del SNC colocalizza con il recettore GABA A
Interazione GABA A/GABA B
Il GABA A >> postsinaptico
Il GABA B >> presinaptico
essere attivato
richiede dosi più elevate di GABA per
** A basse concentrazioni di GABA viene attivato il GABA-A receptor
aumento della conduttanza al Clpotenziale inibitorio postsinaptico rapido
** quando sono attivati numerosi interneuroni inibitori
elevata
concentrazione di GABA
stimolazione dei recettori GABA B
aumento conduttanza per il K
potenziale inibitorio postisnaptico lento
Sinergia a livello dell’utero : motilita
GABA A: inibisce la contrazione mentre GABA B la attiva.
Il
tetraidroprogestore, prodotto in gravidanza, è un modulatore positivo del
recettore GABA A, e potenzia l’azione inibitrice del GABA A, impedendo cosi
la contrazione dell’utero. Al momento del parto viene prodotto il pregnenelone
solfato e glucocorticoidi, che svolgono azione antogonista nei confronti del
GABA A, per cui il GABA stimola il GABA B recettore e l’utero si contrae
Hypothesized role of peripheral-type benzodiazepine receptors and
neurosteroids in modulating the GABAA receptor.
Altered GABA function or degeneration of GABAergic neurons leads to
many disorders:
*
Epilepsy
*
Huntington disease
*
Tardive dyskinesias
*
Alcoholism
*
Sleep disorders
*
Enhancement of GABAergic function is a highly effective method
for treating some types of anxiety and epilepsy
GABA AND EPILEXY
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Sites of action of antiepileptic drugs acting on the GABergic system.
Phenobarbital and BDZs exert their anticonvulsant action by enhancing the activity to GABAA
receptors.
Newer anticonvulsants act at other sites in the system. Such drugs include vigabatrin, which
is an irreversible GABA-T inhibitor, and tiagabine, which blocks GABA uptake.
Glycine
Glycine synthesis and
metabolism
Recettori della glicina
1)stricnino sensibili: midollo spinale, bulbo e ponte
due proteine glicosilate che concorrono a formare un canale del Cl- . Tre isoforme
della subunita a e due della subunità b. Il canale è pentamerico . La subunità a
lega la stricnina (alcaloide presente nel seme strychnos nux vomica)
** anomalie del Gly-R : topo spastico e malattia miotonica del bestiame
Dosi elevate di stricnina: tetano stricnico indistinguibile da quello tetanico:
sopressione della inibizione diretta o postsinaptica spinale, che presiede alla
inibizione dei muscoli flessori. Viene bloccato il recettore canale che media la
inibizione attraverso l’attivazione di correnti del Cl-
La tossina tetanica previene il rilascio di glicina dagli interneuroni inibitori del MS e
provoca paralisi spastica
2) stricnino insensibili: sito di controllo glicinergico sul recettore del glutamato
NMDA che aumenta la frequenza di apertura del canale ionico elevando l’influsso e
la concentrazione intracellulare di Calcio.
- sinaptogenesi, memoria, azione convulsivante ed eccitotossica del glutammato
HISTAMINE
DAO
Diamino ossidasi
Imidazole acetic acid
(IAA) è anche un agonista del GABA
Histaminergic Cell Groups
and Pathways
>> nucleo tuberomamillare nell’ipotalamo postero-basale
>> ipotalamo posteriore
>> proiezione diffusa in tutte le regioni del cervello
L’istamina è un mediatore dei processi come lo stato di allerta,
rilascio di ormoni (vasopressina), metabolismo energetico,
assunzione di cibo e acqua, (recettore H1 nel VM
dell’ipotalamo), comportomento sessuale e analgesia
CIBO: ratti obesi Zucher hanno bassi livelli di istamina
nell’ipotalamo. La leptin un sopressore fisiologico
dell’assunzione di cibo agisce attraverso recettore H1.
istamina somministrata nell’ipotalamo aumenta senso della
sete
I neuroni che poducono istamina sono in genere di medie dimensioni, alcuni grandi,
Possono essere bipolari o multipoari, con dimetro di circa 30 micron. Quelli situati
ventralmente sono a contatto con il liquido cerebrospinale. Hanno un attività spontanea
di circa 2Hz, dovuta a combinazione di conduttanza per Na, Ca e K. Sono attivi durante
lo stato di veglia ed attenzione, e prive di attività durante il sonno. Regolatore cicli-sonno
sveglia, esplorazione di nuovi ambienti- Riduce attività elettrica da seizure (H1)
Diverse sostanze sono co-localizzate con l’istamina e gli enzimi
richiesti per la sua sintesi nel nucleo tubero-mammillare
dell’ipotalamo: glutammato, GABA, GABA-Transaminasi, adenosina
deaminasi, MAOB e neuropetidi, suggerendo che essi possono fungere
da co-trasmettitori.
E’ presente anche GALANINA che può fungere da inibitore
presinaptico del rilascio della istamina ( in maniera simile ai suoi
effetti sul rilascio di Ach). Anche il GABA potrebbe agire in maniera
simile anche se la sua origine non è nota.
Recettori dell’istamina
1)recettori H1:Attivati dalla istamina rilasciata nelle reazione allergiche. Sono associati a
secondi messaggeri che derivano dalla idrolisi del fosfatidilinositolo, aumento delle
concentrazioni intracellulari del Ca e quindi
- Contrazione dei muscoli
- aumento della permeabilità vasale
Glicogenolisi cerebrale
2) recettori H2: associati alla adenilato ciclasi e alla proteina Gs
a) secrezione acida dello stomaco
b)rilasciamento dei muscoli lisci,
effetto cronotropo ed inotropo positivo sul miocardio,
c) effetto depressivo sul sistema immunitario
3) recettorE H3: identificato farmacologicamente nel 1983, identificato nel 1999 in
ricerche sui recettori orfani. Regola negativamente l’ attività della adenilato ciclasi
attraverso proteine Gi/o mediano diverse azioni inibitrici attivate da diversi NT nel
SNC e alla SNP e l’autoinibizione presinaptica del rilascio di istamina, attivata dalla stessa
istamina. Inibitore THIOPERAMIDE aumenta la scarica dei neuroni istaminergici, il
rilascio di istamina, il turnover della istamina, mentre gli agonisti R-a-methyistamina e
immepip hanno effetti opposti. Si trovano spt nello striato, nucleo accumbens, corteccia e
SN --