Anatomia e Fisiologia della
giunzione neuromuscolare
La giunzione neuromuscolare
La placca neuromuscolare è il contatto
tra il terminale della fibra nervosa
e la fibra muscolare.
Normalmente per ogni fibra muscolare vi è
una sola placca nella zona intermedia tra
l’origine e l’inserzione della fibra.
Il 2-3% delle fibre può avere anche 2-3
placche.
La giunzione neuromuscolare
La giunzione neuromuscolare
L’Ach viene sintetizzata prevalentemente nel
terminale assonico, ma può essere prodotta
ovunque nel citoplasma cellulare
L’enzima CHAT catalizza la sintesi di colina e
acetil-coenzima A
Il magazzino sinaptico dell’Ach è molto
limitato e dipende per la metà dal reuptake
della colina
Canali ionici del calcio
Agisce nell’assemblaggio della subunità 1
Modula la cinetica
del Ca++ attraverso
la subunità 1
NMJ
VERSANTE PRESINAPTICO
1 “QUANTUM” :
10.000 Ach
Storage primario (fast):
1000 Q
Storage secondario(slow):
10.000 Q
ESOCITOSI Ach
AChE
Recettore nAch
Recettore pentamerico
2 isoforme: ², ²
il sito di “binding” e’
sulle subunita’
Il legame di almeno 2
molecole di Ach
determina la
modificazione strutturale
del recettore


L’Ach attraversa il vallo
sinaptico in 50 sec.
Un terzo di essa viene
distrutta dall’ AChE.
Il rimanente si lega
brevemente (100-200
sec) ai recettori.
Nel legame l’Ach cambia le sue caratteristiche
stechiometriche in modo da indurre un’aumentata
conduttanza dei canali connessi al recettore.
Un quantum di Ach attiva circa 1000 recettoricanali, che restano aperti per 1-1.5 msec e poi
si inattivano spontaneamente.
Una prolungata
esposizione all’Ach
determina la
desensibilizzazione dei
recettori-canali
NMJ: Target molecolari – Malattie disimmuni e genetiche
NMJ: CLUSTER AChR
Turnover dei
recettori:
emivita 15 gg
La disposizione
a “cluster” dei
recettori viene
guidata da:
• agrina
• muSK
• rapsina
nAChRs - funzionamento
ACh
out
0mV
in
-85 mV
out
0mV
in
-85 mV
apertura
closed
135 mM potassium
10 mM sodium
I canali recettori, diversamente dai
voltaggio dipendenti, non sono selettivi.
I canali-recettori non sono autorigeneranti
E’ necessario che canali-recettori e canali
voltaggio dipendenti lavorino in parallelo
Recettori Canali
Legame con Ach
Apertura del canale
Ingresso di Na+
fuoriuscita di K+
Depolarizzazione
Canali voltaggio
dipendenti
Apertura canale del Na+
Ingresso del Na+
Depolarizzazione
Potenziale d’azione
Potenziale di placca
NMJ -Sequenza degli eventi
• Arriva un potenziale
d’azione del nervo
apertura canali del Calcio sul
versante presinaptico
Vescicole contenenti ACh vengono
rilasciate (circa 20 vescicole)
NOTA 1:
OGNI vescicola
contiene ~ 10,000 molecule of
ACh = 1 quanta
NOTA 2:
la membrana
postgiunzionale contiene ~108
AChR’s.
Si modifica la conduttanza agli ioni
Na e K con generazione del
potenziale di placca;
genesi del potenziale
d’azione della fibra
muscolare
NMJ - eventi elettrofisiologici
•Rilascio di 1 quantum di ACH : MEPP a
riposo: random ( 1/s) = attivita’ di placca
•NAP: rilascio di molti “quanta”: EPP AP
L’ampiezza dell’EPP e’ sempre superiore
all’ampiezza minima per generare un
potenziale d’azione muscolare !
La dimensione del potenziale di placca dipende, per
ogni singolo impulso dalla quantità di Ach liberata.
E’ stata calcolata una ampiezza media dell’ EPP di +/75 mV, l’ampiezza minima richiesta per indurre un
potenziale d’azione muscolare (MAP) è di 15 mV.
Il rapporto tra l’ampiezza effettiva dell’ EPP e quella
minima richiesta è circa 5: questo rapporto esprime il
Fattore di sicurezza
della trasmissione
neuromuscolare
Fattore
di
sicurezza
Il fattore di sicurezza garantisce la
trasmissione neuromuscolare anche
durante la fatica sinaptica
MAP
EPP
L’attivazione ripetuta, anche a basse frequenze, riduce
l’ampiezza dell’EPP, probabilmente per l’incompleto
rifornimento di molecole di Ach immediatamente disponibili
Un EPP, che segue dopo un breve intervallo
uno stimolo condizionante, ha una ampiezza
maggiore di un EPP non condizionato: facilitazione
La facilitazione è dovuta alla persistenza degli
ioni Ca nel bottone presinaptico
La stimolazione ripetitiva ad alta frequenza od
una contrazione volontaria intensa
determinano un:
potenziamento post-tetanico
al potenziamento segue una:
esuaribilità post tetanica
il grado e la durata di entrambi dipendono
dalla durata dell’attivazione tetanica.
NMJ - attivazione iterativa
Liberazione di Ach:
deplezione di Ach
~ 10 sec
resintesi
~ 200 msec
mobilizzazione
store II (Ca²)
ALTA FREQUENZA
1 stimolo
STIMOLO TETANICO
FACILITAZIONE
2 stimolo
BASSA FREQUENZA
SFORZO MASSIMALE
2 minuti
FACILITAZIONE
ESAURIMENTO
POST-TETANICA 3 minuti POST-TETANICO
FATICA
Alterazioni funzionali dei canali recettori