nA Farmaci che potenziano la conduzione simpatica con meccanismo indiretto con meccanismo diretto Farmaci che inibiscono la conduzione simpatica con meccanismo indiretto con meccanismo diretto Farmaci che inibiscono entrambi i sistemi con meccanismo indiretto con meccanismo diretto Farmaci che inibiscono la conduzione parasimpatica ACh con meccanismo indiretto con meccanismo diretto Farmaci che potenziano la conduzione parasimpatica Farmaci che inibiscono entrambi i sistemi con meccanismo indiretto con meccanismo diretto Farmaci che inibiscono la conduzione parasimpatica ACh con meccanismo indiretto con meccanismo diretto Farmaci che potenziano la conduzione parasimpatica 1. Biosintesi dell’ACh 5 2. Accumulo e rilascio dell’ACh 4 3. Attivazione del recettore AChasi 1 4. Idrolisi dell’ACh 5. Riassorbimento della colina 2 3 Recettore 1. Biosintesi dell’ACh O + OH HO NH2 Ser HO N NH2 HO O O CoAS OH CoASH H2O O + N O ACh Controllo presinaptico della trasmissione colinergica Selettività negli agonisti colinergici Modello generale per l’interazione dell’ACh con il recettore (M o N) Il problema conformazionale ACh O + 0 O 1 2 3 N Il problema conformazionale ACh O + O 2 N Il problema conformazionale ACh O + O N 2 HO O O + N O muscarina N+ O O oxaproponio ACTM N+ Il problema conformazionale – farmacoforo d’interazione per gli agonisti M ACh O + O 2 N Il problema dell’instabilità dell’ACh: progettazione di analoghi stabili ACh 1. 2. stereocentro Impedimento sterico Stabilizzazione mediante effetti elettronici metacolina impedimento sterico Il problema dell’instabilità dell’ACh: progettazione di analoghi stabili ACh O H2N O carbacolo 1. 2. Impedimento sterico Stabilizzazione mediante effetti elettronici O O H3C H2N N+ Il problema dell’instabilità dell’ACh: progettazione di analoghi stabili ACh O H2N O N+ carbacolo 1. 2. Impedimento sterico Stabilizzazione mediante effetti elettronici H3C O O O H2N H2N O N+ betanecolo Usi terapeutici Agonisti muscarinici (parasimpaticomimetici) 1. 2. 3. 4. Trattamento del glaucoma Ripristino della funzionalità contrattile del tratto GI e della vescica Malattia di Alzheimer (?) Trattamento di alcuni disturbi cardiaci caratterizzati da eretismo O O O O H2N N N+ O O carbacolo aceclidina S01EB O N O N pilocarpina N07AX S01EB N+ acetilcolina Usi terapeutici Agonisti nicotinici 1. 2. 3. Divezzamento dal tabagismo Malattia di Alzheimer (?) Myastenia gravis N N nicotina N07BA 1. Biosintesi dell’ACh 5 2. Accumulo e rilascio dell’ACh 4 3. Attivazione del recettore AChasi 1 4. Idrolisi dell’ACh 5. Riassorbimento della colina 2 3 Recettore (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Antimuscarinici naturali N N O O O O O HO HO atropina S01BB S01FA scopolamina (ioscina) A04AD (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) SAR N N+ Br- N O O O O HO ipratropio bromuro R01AX benztropina Orfenadrina N04AB (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) SAR Farmacoforo atropina + benztropina + biperidene + triesifenidile + metixene N O O O HO S (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) SAR Farmacoforo ‘formula spasmolitica’ N N O O O X HO X Y S Y (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) SAR Sito di legame modello N+ O X : O O Y Br- O A03CA O propantelina bromuro (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) SAR Sito di legame marcatura per fotoaffinità (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) SAR Sito di legame marcatura per fotoaffinità H (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia Disturbi del ritmo cardiaco Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer (?) (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia Disturbi del ritmo cardiaco Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer (?) N O X : O Y O O N04AA 2 bornaprina (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia Disturbi del ritmo cardiaco Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer (?) X : HO OH OH N N N04AA 2 5 triesifenidile biperidene (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia Disturbi del ritmo cardiaco Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer (?) X : X 9 OH O N S : N 10 metixene N04AA Orfenadrina N04AB Ach DA agoDA PARKINSON COREA Sindrome simil-Parkinson PSICOSI Schizofrenia DISCINESIE TARDIVE Ach DA agoDA PARKINSON COREA Sindrome simil-Parkinson PSICOSI ACATISIA Schizofrenia DISCINESIE TARDIVE (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia Disturbi del ritmo cardiaco Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer (?) DA DA ACh ACh agonismo funzionale M D (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia Disturbi del ritmo cardiaco Antidoto per avvelenamenti da inibitori dell’Achasi e da agonisti diretti Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer (?) Azione terapeutica Usati principalmente in pazienti al di sotto dei 50 anni, il cui principale sintomo sia il tremore. Effetti collaterali Disturbi della memoria, confusione, allucinazioni, delirio, secchezza delle fauci, costipazione, ritenzione urinaria. Sconsigliati nei soggetti prostatici e glaucomatosi. (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. Esami oculari O X : O Y N O N S01FA O N O O O N HO HO ciclopentolato omatropina tropicamide OH (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. Esami oculari Cinetosi Preanestetico per ostetricia N O O X : Y O O A04AD O HO scopolamina (ioscina) (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria O X : Y O A02AG O N O dicicloverina (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. 5. 6. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia O X : Y O A03AA O O O HO N OH O BrN+ rociverina pipetanato etobromuro (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. 5. 6. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia O : X O O O O O O O N mebeverina A03AA N O O O O trimebutina A03AA A03CA (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. 5. 6. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia O X : X O : BrN+ O Br+ O O N H O N otilonio A03AB A03CA prifinio bromuro A03AB (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. 5. 6. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia O X : Br- Y N+ O O N+ BrO O O OH O cimetropio bromuro A03BB HO butilscopolamina A03BB A03DB O (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. 5. 6. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia O X O : X H 2N : Y Br- O N+ A03CA OH H2N O IO N+ isopropamide ioduro O clidinio bromuro (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. 5. 6. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia O X : Y Br- N+ O Br- N+ A03CB O O O OH O O octatropina metilbromuro metilscopolamina (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) Usi terapeutici 1. 2. 3. 4. 5. 6. Esami oculari Cinetosi Preanestetico ostetrico Trattamento dei disturbi da ipercloridria Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia Spasmi della muscolatura liscia O X : Y O N+ R03BB Br- O N+ Br- OH S O O O OH O S O oxitropio bromuro tiotropio bromuro (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Naturali O N+ HO Cl- O H 11.5 Å OH H O - Cl N+ H O tubocurarina (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Ipotesi sul sito d’interazione O N+ HO Cl- O H OH H O - Cl N+ H O (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Ipotesi sul sito d’interazione OH ClO + N H O O H OH 90-100 Å N+ Cl- H O (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti OH Ipotesi sul sito d’interazione O O - Cl N+ H H O N+ Cl- O OH H (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Ipotesi sul sito d’interazione 80 Å (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Ipotesi sul sito d’interazione (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Tubocurarina come analogo rigido del decametonio (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Depolarizzanti M03AB (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Depolarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Depolarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Non depolarizzanti M03AC R = Me pancuronio R = H vecuronio (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Non depolarizzanti M03AC O O N+ O H N H HO H H rocuronio (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Non depolarizzanti O O M03AC O O N+ O O O O O- O- S O O S O N+ O O O O O atracurio besilato (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Non depolarizzanti M03AC O O O O O N+ O O S O O O O- O N+ O OO O S O O cisatracurio besilato (antagonisti dei recettori N) 1. 2. Ganglioplegici Curarizzanti Non depolarizzanti M03AC O O O O O N+ O O O O O O O N+ O O mivacurio 1. Biosintesi dell’ACh 5 2. Accumulo e rilascio dell’ACh 4 3. Attivazione del recettore AChasi 1 4. Idrolisi dell’ACh 5. Riassorbimento della colina 2 3 Recettore (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili AChasi - struttura (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili AChasi - struttura (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili AChasi – meccanismo d’idrolisi Stadio 1: esaltazione delle proprietà nucleofile dell’OH serinico (catalisi basica) (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili AChasi – meccanismo d’idrolisi Stadio 2: esaltazione della tendenza della colina a fungere da LG (catalisi acida) (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili AChasi – meccanismo d’idrolisi Stadio 3: esaltazione delle proprietà nucleofile dell’H2O (catalisi basica) (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili AChasi – meccanismo d’idrolisi Stadio 4: esaltazione della tendenza del residuo serinico a fungere da LG (catalisi acida) (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili Carbammati N HN O H O fisostigmina (eserina) N07AA N (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili Carbammati – meccanismo d’inibizione Stadio 1: esaltazione delle proprietà nucleofile dell’OH serinico (catalisi basica) (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili Carbammati – meccanismo d’inibizione Stadio 2: esaltazione della tendenza del residuo triciclico a fungere da LG (catalisi acida) e formazione di un addotto carbammoilato stabile (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili Carbammati – impieghi terapeutici 1. 2. 3. 4. Myastenia gravis Antidoto per avvelenamenti da antagonisti muscarinici o curarizzanti Trattamento del glaucoma Malattia di Alzheimer N+ O O O S BrN+ N O- O N O O N O O neostigmina metilsolfato N07AA piridostigmina bromuro rivastigmina N07AA N06DA N (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili Carbammati Resistenza all’idrolisi dei carbammati terziari Meccanismo 1 -HOAr Meccanismo 2 (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili Altri inibitori reversibili N06DA O OH O N O O donepezil O N galantamina (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili Esteri fosforici agenti nervini (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili Esteri fosforici – impieghi terapeutici 1. 2. 3. Glaucoma Aggressivi chimici Insetticidi (Anticolinesterasici) 1. 2. Reversibili Irreversibili Esteri fosforici – antidoto 2-PAM