I RECETTORI METABOTROPI
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Il recettore muscarinico dell’ACh (mAChR)
• Sono recettori accoppiati a proteine G formati da una sola subunità
composta da 7 segmenti trasmembranari (a-eliche) (TM1-TM7)
• Il sito di legame per l’ACh è sulla porzione extracellulare
• Il sito di legame per la proteina G è nel III loop intracellulare (IL3)
• Non formano canali ionici, ma attraverso l’attivazione delle subunità
a e bg delle G proteine possono aprire o chiudere canali di vario tipo
(Na+, K+ o Ca2+) e quindi indurre risposte eccitatorie o inibitorie.
• Esistono 5 tipi di recettori muscarinici (M1-M5)
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Esempio di azione eccitatoria associata al
recettore muscarinico dell’ACh (mAChR)
• L’ACh attiva un mAChR (M1, M3) che attraverso la via Gq/PLC
chiude un canale Kv7/M con conseguente depolarizzazione della
cellula
• Azione indiretta eccitatoria mediata dalla via Gq/PLC che idrolizza e
depleta il PIP2
• Il PIP2 tiene aperto il canale e la sua idrolisi in IP3 e DAG chiude il
canale
• Azione lenta
La cellula
si depolarizza
ACh
1
4
L’ACh si lega al
recettore M1
La PLC idrolizza PIP2
in IP3 e DAG
Fosfolipasi C (PLC)
M1
Canale Kv7/M
PIP2
PIP2
3
Attivazione
dell’enzima PLC
5
Il canale è tenuto aperto
dall’interazione con PIP2
e si chiude quando PIP2 è
idrolizzato dalla PLC
2
Attivazione
della proteina G
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3
Esempio di azione inibitoria associata al
recettore muscarinico mAChR
• L’ACh attiva un mAChR (M2) che attraverso un’azione diretta
mediata dalla subunità Gibg apre un canale del K+ (GIRK) con
conseguente iperpolarizzazione della cellula.
• Azione diretta inibitoria della Gi sul canale. Avviene rapidamente.
chiuso
aperto
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Le farmacologia del recettore
nicotinico e muscarinico
• I recettori nicotinici e muscarinici sono entrambi colinergici
• Oltre ad avere diversa struttura molecolare e funzionalità,
possiedono diversa farmacologia
• Sono attivati o bloccati da agonisti e antagonisti specifici
Recettore nicotinico
Agonisti: acetilcolina, nicotina
Antagonisti: d-tubocurarina
Recettore muscarinico
Agonisti : acetilcolina, muscarina, carbacolo
Antagonisti: atropina
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5
L’ACh può avere azione
sia eccitatoria che inibitoria
ACh sul recettore nAChR: azione eccitatoria
(apertura di un recettore canale Na+/K+)
ACh può anche attivare un mAChR e indurre un’azione inibitoria.
La subunità Gibg attivata, apre un canale del K+ atriale (GIRK) che
iperpolarizza la cellula atriale
L’attivazione di mAChR può anche causare un’azione eccitatoria
(chiusura di un canale del K+ attraverso la via Gq/PLC)
Regola:
Il tipo di risposta (eccitatoria o inibitoria) indotta da un
neurotrasmettitore non dipendesinapsi_5
dal tipo di neurotrasmettitore rilasciato
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ma dal tipo di canale postsinaptico che viene aperto o chiuso
I RECETTORI METABOTROPI DEL GLUTAMMATO
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Recettori metabotropi del glutammato (mGluR)
Glutammato
mGluR
• il glutammato si lega anche ad un mGluR causando:
- attivazione di una proteina Gq
- attivazione della PLC (fosfolipasi C)
- formazione di 2 messaggeri:
inositolo trifosfato (IP3) (intracellulare)
diacil-glicerolo (DAG) (attiva la PKC)
- l’IP3 apre canali del Ca2+ a livello del reticolo
endoplasmatico
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I RECETTORI ADRENERGICI
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Sintesi delle catecolamine e i recettori a-AR e b-AR
AMMINE BIOLOGICHE
Tirosina
CATECOLAMINE
Dopamina
Noradrenalina
DOPA
Adrenalina
Dopamina
Serotonina
(5-HT)
Istamina
Noradrenalina (NA)
Adrenalina (A)
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• I recettori adrenergici attivati dalla A e NA sono di tipo
metabotropo e sono divisi in due classi : a (a1, a2) e b (b1, b2, b3).
Sono comunemente indicati come a-AR e b-AR
• Possono attivare sia la via dell’IP3 che quella del cAMP/PKA.
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Il sistema nervoso autonomo
• Azione opposta sugli organi innervati dai due sistemi nervosi
autonomi. Quando uno stimola un organo l’altro lo inibisce.
• Diversa organizzazione pre-gangliare e post-gangliare.
• Utilizzano entrambi l’ACh e gli nAChR a livello pre-gangliare. A
livello post-gangliare il parasimpatico rilascia ACh e i recett. sono
sinapsi_5 NA e i recett. sono a-AR12
mAChR mentre il simpatico rilascia
e
b-AR.
Neurotrasmettitori e recettori del sistema
nervoso autonomo
Attivazione del s.n. simpatico:
quadro di “lotta o fuga”
(“fight or flight” response)
nAChR
ACh
a-AR
nAChR
ACh
b-AR
mAChR
ACh
nAChR
Struttura della giunzione neuroeffettrice del SNA
 Diversa struttura della sinapsi del SNA rispetto al SNC
 Le fibre postgangliari
autonome (amieliniche)
presentano numerose
varicosità, contenenti
vescicole di
neurotrasmettitore
 NA per il simpatico ed
ACh per il parasimpatico
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