RL
Esther Kuhry, Wolfgang Schwenk
Gaupset R.
Ulla Romild U.
Jaap Bonjer H.
In: Cochrane Database
of Systematic Reviews, Issue 3, 2009
Corrispondenza
Esther Kuhry
Department of General Surgery
Nord-Trøndelag Health Trust
Namsos Hospital
Sykehusalleen 1
Namsos 7800, Norway
[email protected]
Introduzione
Il trattamento chirurgico laparoscopico dei tumori colo-rettali è stato descritto per la prima volta nel 1991
(1). Tuttavia, ad oltre 10 anni dalla sua introduzione,
solo una minoranza delle neoplasie colo-rettali vengono attualmente trattate con approccio mini-invasivo;
tale dato assume un particolare rilievo se lo si paragona con lo sviluppo della colecistectomia laparoscopica che dopo 10 anni dalla sua prima descrizione era
stata adottata in circa il 75% delle colecistectomie (2).
La scarsa adesione all’approccio LPS nel cancro colo
rettale è conseguenza di una maggiore complessità
tecnica rispetto alla colecistectomia, della necessità di
una lunga curva di apprendimento e di una validità oncologica non ancora totalmente accettata soprattutto
per quel che riguarda il cancro del retto (3).
I vantaggi a breve termine della tecnica laparoscopica per
- Claudio Coco
- Gianluca Rizzo
- Alberto Manno
-
-
Revisione della Letteratura
> secondo EBM
Long-term results of laparoscopic
colorectal cancer resection
ipartimento di Scienze
D
Chirurgiche, Università Cattolica
del Sacro Cuore
U.O.C. di Chirurgia Generale 2
Complesso Integrato Columbus
di Roma
U.O.C. di Chirurgia Generale 1
Policlinico "A.Gemelli" di Roma
il trattamento dei tumori colo-rettali, sono stati evidenziati
da diversi trial clinici randomizzati (4-5). Essi comprendono, al prezzo di una maggiore durata dell’intervento, una
minor perdita intra-operatoria di sangue, un minor dolore post-operatorio, un minor impatto sulla funzionalità
respiratoria, una minor durata dell’ileo post-operatorio,
una ridotta degenza ospedaliera post-operatoria, una
migliore qualità di vita nel primo mese oltre all’evidente
vantaggio estetico rispetto alla chirurgia open (5-7).
Dati questi vantaggi a breve termine, se i risultati a lungo
termine sono capaci di dimostrare un’efficacia dell’approccio laparoscopico quantomeno equivalente alla
tecnica open, potremmo considerare l’approccio miniinvasivo quale prima scelta nel trattamento dei tumori
colo-rettali. Tuttavia, soltanto un numero ridotto di trials
clinici randomizzati è disponibile attualmente in letteratura e, pertanto, tale argomento risulta essere a
tutt’oggi fonte di dibattito.
Giorn Ital End Dig 2010;33:45-48
Trattamento laparoscopico
del cancro colo-rettale:
risultati a lungo termine
45
RL
Revisione della Letteratura
> secondo EBM
Materiali e metodi
Nel 2008 la rivista internazionale Cancer Treatments
Reviews ha pubblicato i risultati della review sistematica
della Cochrane sui risultati a lungo termine della chirurgia laparoscopica per cancro colo-rettale (8). In questa
metanalisi sono stati analizzati 12 trial clinici randomizzati
(per un totale di 3.346 pazienti) che hanno valutato le differenze, per quel che concerne i risultati a lungo termine,
tra la metodica laparoscopica ed open nel trattamento dei
tumori colo rettali non metastatici. I differenti stadi di malattia erano equamente distribuiti tra le due metodiche.
Nell’analizzare questi risultati, dobbiamo distinguere quelli
relativi al cancro del colon da quelli del cancro del retto, sia da un punto di vista oncologico (il trattamento del
cancro del retto differisce per complessità, tipologia ed
estensione della resezione dal cancro del colon) che da
un punto di vista statistico (il numero di studi che hanno
valutato i risultati a lungo termine dopo LPS nel cancro
del colon è di gran lunga superiore a quelli che hanno
valutato il cancro del retto). Nella Cochrane in questione
(8), infatti, oltre ai risultati cumulativi sono stati analizzati in
maniera distinta le neoplasie coliche e quelle rettali.
È stata inoltre effettuata un’analisi su alcuni dati a breve
termine di carattere anatomo-patologico, margini di sezione e numero di linfonodi asportati, che sono notoriamente correlati con la prognosi a distanza.
Risultati e discussione
Margini di sezione
Claudio Coco et al > Laparoscopia del CCR
46
Per quanto riguarda la positività dei margini di sezione non sono emerse differenze significative anche se il
dato è viziato dal fatto che su 6 trials analizzati (2.347
pazienti) in ben 5 tali margini sono risultati indenni da
infiltrazione neoplastica nel 100% dei casi. Un punto
da sottolineare è inoltre che in 4 su 5 di questi studi
sono riportati dati esclusivamente sui margini distale e
prossimale. Se la negatività del margine di resezione
distale può essere un dato sufficiente per un intervento
resettivo per cancro del colon, non può essere ritenuto altrettanto valido per quel che riguarda il cancro del
retto. Infatti, dopo l’introduzione dell’escissione totale del mesoretto (9) è stato introdotto, tra gli indici di
radicalità oncologica, oltre al margine di resezione distale, il margine circonferenziale o radiale La positività
del margine radiale costituisce un fattore significativamente predittivo di recidiva locale: un margine radiale
<2 mm è associato ad un incidenza di recidiva locale
del 16% mentre un margine >2 mm è risultato associato ad un’incidenza di recidiva locale del 6% (10).
Una informazione riguardo questo aspetto del margine
di sezione radiale, ci viene da una recente metanalisi effettuata da Anderson et al (11), che ha analizzato
24 studi (randomizzati, prospettici non randomizzati,
studio-controllo e retrospettivi) comparativi tra metodica LPS ed OPEN nel cancro del retto. La percentuale di positività del margine radiale è stata del 5% nel
gruppo LPS vs 8% nel gruppo OPEN (differenza non
statisticamente significativa) con estensione media del
margine radiale pari a 5 mm nel gruppo LPS vs 6 mm
nel gruppo OPEN (differenza non statisticamente significativa). Inoltre, nella stessa metanalisi non sono state
riscontrate differenze significative anche per quel che
concerne sia la percentuale di positività (1% in LPS vs.
0.6% in OPEN) che l’estensione del margine distale (4
cm in LPS vs 3 cm in OPEN) tabella 1.
Numero di linfonodi asportati
Altro elemento particolarmente dibattuto riguarda il
numero di linfonodi asportati insieme al tumore. Dalla review della Cochrane (8) emerge come il numero
di linfonodi asportati sia significativamente inferiore nel
gruppo LPS (analisi su 6 trial; 1.358 pazienti; p=0.003),
e sebbene tale significatività si perda utilizzando gli effetti della randomizzazione (p=0.05), la differenza tra i
due gruppi non è trascurabile. Tuttavia tale dato risulta
fortemente influenzato dalla casistica di Araujo et al (12)
in cui il numero medio di linfonodi asportati dopo LPS
(13 pazienti) è stato di 5.50, a differenza dei 15 interventi OPEN in cui il numero medio di linfonodi asportati
è stato pari a 11.90.
Nella metanalisi della Cochrane (8) non è stata fatta
distinzione tra tumori del colon e tumori del retto per
quel che concerne il numero di linfonodi asportati. Però, anche la recentissima metanalisi di Anderson et al
(11) sul solo cancro del retto ha riscontrato (su 17 dei
24 studi su cui questa analisi è stata possibile; 2.442
pazienti) un numero di linfonodi asportati significativamente ridotto nella chirurgia LPS (10) rispetto a quella
OPEN (12) (p=0.001); anche questo dato risulta fortemente influenzato da 3 dei 17 studi analizzati (Araujo
et al (14), 13 LPS vs 15 OPEN; Bretagnol F et al (15),
144 LPS vs 144 OPEN; Anthuber M et al (16), 101
LPS vs 334 OPEN) che hanno riportato un numero di
linfonodi asportati estremamente più alto nella chirurgia
OPEN rispetto alla chirurgia LPS. Inoltre, tale differenza significativa si dissolve se si considera un’altra non
trascurabile variabile nel cancro del retto: l’utilizzo dei
trattamenti neoadiuvanti che riduce sensibilmente il numero di linfonodi esaminabili sul pezzo operatorio. Infatti,
sempre dai dati pubblicati nella metanalisi di Anderson
et al (11), se si considerano i pazienti sottoposti a trattamento neoadiuvante, il numero di linfonodi asportati
nelle due tecniche non differisce in modo statisticamente
significativo (10 in LPS vs 11 in OPEN).
tab. 1: chirurgia laparoscopica vs Chirurgia open per cancro colo-rettale: risultati a lungo termine
dei principali studi prospettici randomizzati e/o con le casistiche più numerose
Lacy et al 2002
COST trial 2004
Leung et al
2004
CLASSIC trial
2007
Bilymoria et al
2008 #
COLOR trial
2009
Tipo di
procedura
Nr. pazienti
LPS
111
OPEN
108
LPS
435
OPEN
428
LPS
167
OPEN
170
LPS
526
OPEN
268
LPS
11.038
OPEN
23.1381
LPS
534
OPEN
542
FU medio
43 mesi
53 mesi
51 mesi
37 mesi
45 mesi
53 mesi
# Studio di coorte retrospettivo
Risultati a lungo termine
Passando ad analizzare i risultati oncologici globali a
lungo termine pubblicati dalla Cochrane (8) non è stata
riscontrata nessuna differenza significativa tra LPS ed
OPEN per l’incidenza complessiva di recidive locali (5.2%
LPS vs 5.3% OPEN; p=0.31; valutati su 8 trials; 1987
pazienti), l’incidenza di metastasi sulla sede d’inserzione
dei trocars, in sede parietale o peritoneale e l’incidenza
di metastasi a distanza (13.2% LPS vs 12.6% OPEN;
p=0.93; valutati su 7 trials; 1853 pazienti). Analizzando
l’hazard ratio a riguardo dell’incidenza globale di riprese di
malattia (sia locali che a distanza), non si sono riscontrate differenze statisticamente significative tra la metodica
LPS e quella OPEN (HR: 0.92; 95% CI 0.76-1.13).
Nove dei 12 trials analizzati dalla Cochrane (8) hanno valutato la sopravvivenza globale e quella cancro-specifica. Nessuna differenza significativa è stata riscontrata
sia per quel che concerne la mortalità cancro-specifica complessiva (p=0.15; valutati su 8 trials; 2.490
pazienti) che la mortalità globale (23.7% in LPS vs.
25.5%(B)
in OPEN; p=0.05; valutati su 9 trials; 2.881
pazienti), sebbene per quest’ultima esista un trend
a favore della LPS che potrebbe assumere una rilevanza significativa con l’aumentare della numerosità
del campione. Analizzando l’hazard ratio a riguardo
della mortalità globale, non si sono riscontrate differenze statisticamente significative tra la metodica LPS
e quella OPEN (HR: 0.89; 95% CI 0.86-1.07).
Analizzando i risultati a lungo termine separatamente per
quel che concerne il cancro del colon, non sono state
riscontrate differenze significative per l’incidenza di recidive locali (5.2% LPS vs 5.6% OPEN; p=0.57; valutate
su 4 trials; 938 pazienti) e di metastasi a distanza (11.3%
LPS vs 13.6% OPEN; p=0.32; valutate su 4 trials; 938
pazienti) con risultati conseguentemente sovrapponibili
Riprese
di malattia
SVV libera da
malattia
SVV globale
17%
91%*
82%
28%
79%
74%
17.5%
88.9%
79.1%
19.6%
85.7%
77.8%
22.2%
75.3%
76.1%
17.6%
78.3%
72.9%
23.8%
82.1%
69.4%
22.2%
81.3%
67.5%
17.7%*
84.8%*
64.1%*
19.7%
78.7%
58.5
19.6%
74.2%
81.8%
16.9%
76.2%
84.2%
* differenza statisticamente significativa (p<0.05)
tra le due metodiche per quel che concerne la mortalità globale (20.4% in LPS vs. 23.6% in OPEN; p=0.17;
valutati su 4 trials; 1.162 pazienti) e quella cancro-specifica (p=0.12; valutati su 5 trials; 1575 pazienti). Questi risultati confermano l’affidabilità da un punto di vista
oncologico, della resezione laparoscopica dei tumori del
colon ascendente, discendente e sigma. Non è invece
possibile esprimersi sulla sicurezza oncologica della resezione LPS del tumore del colon trasverso poiché nella
maggior parte dei trials clinici randomizzati (4,5,7) questa sede del tumore era esclusa. I motivi sono diversi:
difficoltà nel decidere l’estensione della resezione e della
linfoadenectomia e difficoltà tecnica nell’identificazione,
legatura e linfoadenectomia attorno ai vasi colici medi. Le
difficoltà tecniche sono per lo più legate all’esperienza del
chirurgo con la tecnica laparoscopica e quindi migliorabili
dopo un’adeguata curva d’apprendimento. Tuttavia, la
ridotta incidenza dei tumori del colon trasverso (che costituiscono solo il 10% dei tumori colo-rettali) non facilità
l’apprendimento della resezione del colon trasverso per
via LPS (tabella 1).
Per quanto riguarda i risultati a lungo termine del trattamento laparoscopico del cancro del retto possiamo
notare come, a differenza del cancro del colon, il numero
di trials che valutano i risultati a lungo termine non sono ancora sufficienti per esprimere dei giudizi definitivi
sull’adottabilità di questa tecnica. Per quel che concerne le recidive locali non sono state riscontrate differenze
statisticamente significative (7.2% LPS vs 7.7% OPEN;
p=0.46; valutate su 4 trials; 714 pazienti). Anche la metanalisi di Anderson et al (11) non ha riscontrato differenze
significative a riguardo (7% in LPS vs 8% in OPEN). Per
quel che concerne l’incidenza di metastasi a distanza non
sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i due approcci sia nella Cochrane (8) (13.5% LPS
vs 9.1% OPEN; p=0.60; valutate su 2 trials; 578 pazien-
Giorn Ital End Dig 2010;33:45-48
Autori
47
fig. 1: mesoretto
ti) che nella metanalisi di EJSO
2008 (11) (12% in LPS vs 14%
in OPEN; p=0.54). La mortalità
cancro-specifica è sovrapponibile (9% in LPS vs 10% in
OPEN; p=0.16; valutati su soli 3
trials; 578 pazienti) mentre non
è stato possibile effettuare una
metanalisi sulla mortalità globale per lo scarso numero di trial randomizzati a disposizione
(tabella 1). La possibilità di un’accurata e precisa preparazione del mesoretto mediante la tecnica laparoscopica,
grazie alla magnificazione dell’immagine ed una migliore
identificazione delle strutture nervose “critiche”, costituisce
potenzialmente la base per ottenere con la tecnica LPS
risultati quantomeno analoghi a quelli della chirurgia OPEN
(figura 1 e 2). Tuttavia, nel 2005 sono stati pubblicati sul
Br J Surg (13) i risultati funzionali (funzione urinaria e sessuale, valutati secondo il questionario QLQ-CR38) relativi
al CLASSIC trial dove la funzionalità sessuale globale maschile ed, in particolare, la capacità erettile è risultata essere
tendenzialmente peggiore nel gruppo LPS (sebbene non in
maniera significativa; p=0.068) rispetto alla chirurgia OPEN.
Nessuna differenza è stata riscontrata invece per quel che
riguarda la funzionalità sessuale nelle donne e la funzionalità
urinaria/minzionale. In questo studio, però, la percentuale
di interventi con escissione totale del mesoretto (TME) effettuati nel gruppo LPS (59 su 74 pazienti, 80%) è stata più
elevata rispetto al gruppo OPEN (21 su 34 pazienti, 62%)
e pertanto, secondo gli autori, i peggiori risultati sessuali
maschili sarebbero da attribuire più alla TME, che all’analisi
multivariata è risultata essere il fattore predittivo più importante, che non ad una problematica della tecnica LPS. La
metanalisi della Cochrane (8) non ha considerato i risultati
funzionali per la scarsità di trial randomizzati sull’argomento, e questa rimane una questione sulla quale occorrerà nei
prossimi anni far chiarezza.
Claudio Coco et al > Laparoscopia del CCR
48
Conclusioni
In conclusione, la metanalisi effettuata nella Cochrane di
Kuhry et al (8) dimostra come attualmente la chirurgia laparoscopica nel cancro del colon possa offrire la stessa
sicurezza da un punto di vista oncologico del trattamento
open tradizionale purchè effettuata da chirurghi con adeguata esperienza nel trattamento laparoscopico di questa
malattia. Per il trattamento laparoscopico del cancro del
retto il numero di trial a disposizione è ancora limitato e
pertanto non è possibile esprimere un giudizio definitivo.
I risultati attualmente a disposizione sembrerebbero indicare anche per questa sede una equivalenza di risultati
rispetto alla tecnica open ma rimane ancora da chiarire
l’aspetto funzionale nei pazienti di sesso maschile.
fig. 2: arteria e vena
mesenterica inferiore
Corrispondenza
Claudio Coco
Dipartimento di Scienze Chirurgiche – UCSC
U.O.C. di Chirurgia Generale 2
Complesso Integrato Columbus
Via Moscati, 31/33 – 00168 Roma
Tel. +39 06 3503344 – 338 3012050
e-mail: [email protected]
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