Terapia medica dello
Scompenso Cardiaco:
i farmaci di oggi e di domani
Pietro Ameri
UO Clinica di Malattie dell’Apparato Cardiovascolare
IRCCS AOU San Martino - IST,
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche
Università degli Studi di Genova
FARMACI DI OGGI
SCOMPENSO CARDIACO CON FEVS RIDOTTA
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ACE-inibitori o antag. del recettore dell’AngII
β-bloccanti
antag. del recettore dei mineralcorticoidi
diuretici
ivabradina
digossina
nitrati
levosimendan
AHA guidelines. Circulation. 2013;128:e240-327.
ESC guidelines. Eur Heart J. 2012;33:1787-847.
Quanto sono usati gli inibitori neurormonali
nello scompenso cardiaco con FEVS ridotta?
Scompenso acuto
- alla dimissione
Scompenso
cronico
Scompenso cronico
con FEVS ≤45%
ACEi e/o
antag. AngII
77%
89,2%
92,2%
β-bloccante
71,8%
88,9%
92,7%
antag.
aldosterone
55,3%
59,3%
67%
Registro ESC di 211 Cardiologie, periodo censito maggio 2011 - aprile 2013.
12440 pazienti, dei quali 5039 (40,5%) ricoverati per scompenso cardiaco acuto e 7401
(59,5%) ambulatoriali con scompenso cardiaco cronico - di questi ultimi, 76,2% con FEVS
≤45%.
Maggioni AP, et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1173-84.
Quanto sono usati gli inibitori neurormonali
nello scompenso cardiaco con FEVS ridotta?
Scompenso acuto
- alla dimissione
Scompenso
cronico
Scompenso cronico
con FEVS ≤45%
ACEi e/o
antag. AngII
77%
89,2%
92,2%
β-bloccante
71,8%
88,9%
92,7%
antag.
aldosterone
55,3%
59,3%
67%
 nel complesso, l’impiego degli inibitori neuroormonali è alto,
perlomeno nei pazienti ambulatoriali stabilizzati
 esistono tuttavia categorie di soggetti nei quali queste terapie
sono sovente omesse
 inoltre, la tempistica con cui gli inibitori neuroormonali sono
avviati è spesso non ideale.
Maggioni AP, et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1173-84.
Studio GISSI-HF.
NO-COPD
(N=5442)
COPD
(N=1533)
66±11
76%
26.9±4.4
72±13
126±18
77±10
67%
31%
2%
71±9
86%
27.6±4.7
75±14
128±18
76±9
51%
44%
5%
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
0.002
0.02
50%
33±8
9%
50%
34±9
11%
0.8
0.002
0.002
1.2±0.5
1.3±0.5
<0.0001
94%
71%
89%
39%
91%
44%
93%
40%
<0.0001
<0.0001
<0.0001
0.7
CLINICAL CHARACTERISTICS
Age, yrs
Male gender
BMI, kg/m2
Heart rate, beats/min
Systolic blood pressure, mmHg
Diastolic blood pressure, mmHg
NYHA II
NYHA III
NYHA IV
HF CHARACTERISTICS
Ischaemic etiology
Left ventricular ejection fraction, %
Left ventricular ejection fraction >40%
LABS
Serum creatinine, mg/dL
MEDICATIONS AT RANDOMIZATION
ACE inhibitors / ARBs
Beta-blockers
Diuretic drugs
Spironolactone
P value
<0.0001
Canepa M, et al. Manoscritto in revisione.
710 prime visite effettuate presso l’Ambulatorio dello Scompenso dell’IRCCS AOU San
Martino - IST dall’1/01/2004 al 31/05/2015, per le quali fosse disponibile un valore di
creatininemia.
Modello 1
Modello 2
OR
IC 95%
OR
IC 95%
Sesso maschile
1,576
1,045-2,376
1,588
1,060-2,378
Creatininemia
0,635
0,485-0,830
0,599
0,465-0,773
Anemia cronica
0,854
0,469-1,557
-
-
Neoplasia
0,543
0,315-0,936
0,512
0,298-0,879
Eziologia ischemica
1,461
0,931-2,295
1,534
1,048-2,245
PAS
1,014
1,003-1,024
1,014
1,004-1,025
β-bloccante
1,608
1,036-2,497
1,544
1,005-2,373
Statina
1,079
0,069-1,694
-
-
Amiodarone
1,876
1,008-3,494
-
-
Allopurinolo
0,738
0,474-1,149
Allopurinolo
-
Ameri P, et al. Manoscritto in preparazione.
710 prime visite effettuate presso l’Ambulatorio dello Scompenso dell’IRCCS AOU San
Martino - IST dall’1/01/2004 al 31/05/2015, per le quali fosse disponibile un valore di
creatininemia.
Ameri P, et al. Manoscritto in preparazione.
Blocco del SRA nello scompenso cardiaco con FEVS
ridotta: a prescindere dalla funzione renale basale?
Registro danese, 24283 pazienti con scompenso cardiaco e FEVS ≤39%, di cui
2410 con creatinina (Cr) >2,5 mg/dL o eGFR <30 mL/min/1.73m2
(66% in ACEi o antag. AngII vs. 93% in soggetti senza insufficienza renale severa)
Edner M, et al. Eur Heart J. 2015;36:2318-26.
Blocco del SRA nello scompenso cardiaco con FEVS
ridotta: a prescindere dalla risposta renale?
Trial SOLVD: 2569 pazienti con scompenso cardiaco con FEVS ≤35%, per il 90% NYHA II o
III, randomizzati a placebo o enalapril 2,5-20 mg/d (frequenza di β-bloccanti e risparmiatori
di potassio 7-8% e 9%, rispettivamente). Esclusione se Cr >2,5 mg/dL.
o Iniziale peggioramento della funzione renale → maggiore
mortalità nel gruppo placebo (HR 1,4; IC95% 1,1-1,8), ma non
in quello assegnato a enalapril (HR 1,0; IC95% 0,8-1,3)
o Migliore sopravvivenza dei pazienti rimasti in terapia con
enalapril nonostante un peggioramento della funzione renale
(HR mortalità 0,66; IC95% 0,5-0,9).
o D’altra parte, incidenza di aumento della Cr a >2,5 mg/dL
doppia con enalapril vs. placebo (1,9% vs. 0,5%; se preesistente malattia renale cronica 4,3% vs. 1%).
Bowling CB, et al. Int J Cardiol. 2013;167:151-6.
Testani JM, et al. Circ Heart Fail. 2011;4:685-91.
Misurazione dell’Indice resistivo reNale nell’insufficienza carDiaca
cronIca Con frazione d’eiezione deprEssa: possibili implicazioni
per la terapia con ACE-inibitori [studio INDICE]
Come associare ivabradina e β-bloccanti?
Trial SHIFT
SHIFT: 2569 pazienti con scompenso cardiaco con FEVS ≤35%, NYHA II-III, ricoverati
per scompenso nei 12 mesi precedenti, ma stabili da almeno 4 settimane, con FC ≥70 bpm,
randomizzati a ivabradina fino a 7,5 mg b.i.d o placebo. Al basale: β-bloccanti nel 90%, ACEi
nel 79%.
o meno ricoveri e morti per scompenso cardiaco (HR 0,74;
IC95% 0,66-0,83 e HR 0,74; IC95% 0,58-0,94) con ivabradina
o a prescindere dal tipo e dalla dose di β-bloccante
contemporaneamente assunto.
Secondo le linee guida delle maggiori Società Scientifiche, i
β-bloccanti devono essere progressivamente titolati sino alla dose
target dei grandi trials, o comunque fino alla dose massima
tollerata.
Questo approccio rende difficoltosa la contemporanea terapia con
ivabradina, sia essa iniziata in parallelo con quella β-bloccante o
successivamente.
Possiamo limitare la posologia dei β-bloccanti, in modo da
consentire l’aggiunta di ivabradina?
Tavazzi L, et al. Eur Heart J. 2013;34:2792-4.
Guglin M. Heart Fail Rev. 2013;18:517-28.
Bocchi EA, et al Cardiology. 2015 ;131:218-24.
Swedberg K, et al. JACC. 2012;59:1938-45.
Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-85.
Up-and-down di ivabradina e β-bloccanti
 negli stessi trials dei β-bloccanti, il 22-53% dei partecipanti non ha
raggiunto la dose target
 registro ESC 2011-2013: β-bloccanti in oltre il 90% dei pazienti con
scompenso cardiaco cronico e FEVS ≤45%, ma alla dose target
solo nel 17,5%
 nello studio SHIFT solo il 56% dei pazienti in β-bloccante
assumeva almeno il 50% della dose target ed il 46% di questi la
dose target.
FARMACI DI OGGI
SCOMPENSO CARDIACO CON FEVS CONSERVATA
“No treatment has yet been shown, convincingly, to reduce
morbidity and mortality in patients with HFpEF.”

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

ACE-inibitori o antag. del recettore dell’AngII
β-bloccanti (nebivololo?)
antag. del recettore dei mineralcorticoidi
nitrati
diuretici
digossina
calcio-antagonisti non-diidropiridinici
sildenafil
antagonisti del recettore dell’endotelina
inibitori delle metalloproteinasi
ESC guidelines. Eur J Heart Fail. 2012;14:803-69.
FARMACI DI OGGI
SCOMPENSO CARDIACO CON FEVS CONSERVATA
52 pazienti con PAPm >25 mm/Hg, pressione
d’incuneamento polmonare >15 mm/Hg e FEVS
≥45%, randomizzati a sildenafil fino a 60 mg 3
volte/d o placebo per 12 settimane.
Hoendermis ES, et al. Eur Heart J. 2015;36:2565-73.
FARMACI DI DOMANI
SACUBITRIL / VALSARTAN (LCZ696)
Inibitore del recettore dell’Ang II e della neprilisina, endopeptidasi
responsabile della degradazione di peptidi natriuretici ed altri
peptidi vasoattivi.
Recentemente approvato dalla Food and Drug Administration per il
trattamento dello scompenso cardiaco cronico con FEVS ridotta
(Entresto®).
angiotensinogeno
sostanza P,
adrenomedullina,
altri peptidi vasoattivi
Ang I
Ang II
recettore per Ang II
di tipo 1
neprilisina
peptidi natriuretici
(ANP, BNP, CNP,
urodilatina)
Sacubitril / valsartan vs. enalapril nell’insufficienza
cardiaca cronica con FEVS ridotta: PARADIGM-HF
NYHA II-IV; FEVS ≤40%; BNP ≥150 pg/mL o NT-proBNP ≥600 pg/mL o, nel caso di ricovero
per scompenso cardiaco nell’ultimo anno, BNP ≥100 pg/mL o NT-proBNP ≥400 pg/mL; terapia
stabile da almeno 4 settimane
Esclusione se ipotensione sintomatica o PAS <100 mm/Hg allo screening o 95 mm/Hg alla
randomizzazione; eGFR <30 mL/min/1.73m2 o ridotto >25% tra screening e randomizzazione;
K >5,2 mmol/L allo screening o >5.4 mmol/L alla randomizzazione; storia di effetti collaterali
inaccettabili con ACEi o antag. AngII.
Mediana follow-up
27 mesi
McMurray JJ et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062-73.
NTT = 21
NTT = 32
 LCZ696: maggior incidenza di ipotensione
sintomatica, ma meno interruzioni di
terapia per eventi avversi o disfunzione
renale
 enalapril: maggior incidenza di tosse,
Cr ≥2,5 mg/dL e K >6 mmol/L
 simile declino della funzione renale e
progressione a malattia renale end-stage
 stessa incidenza di angioedema (9 e 10
casi, rispettivamente), mai grave
Ulteriori benefici di LCZ696 vs. enalapril in PARADIGM-HF:
o più bassi punteggi basati sui sintomi
o ridotta necessità di intensificare la terapia medica
o meno accessi al DEA per scompenso cardiaco
o minor probabilità di ricovero per scompenso durante il primo mese
dalla randomizzazione
o ridotta probabilità di terapia intensiva, di trattamento con inotropi ev,
di assistenza meccanica o di trapianto.
Milton Packer, et al. Circulation. 2015;131:54-61.
Sacubitril / valsartan vs. valsartan nell’insufficienza
cardiaca cronica con FEVS preservata
PARAMOUNT
Studio di fase 2, ha confrontato LCZ696 e valsartan alla dose target di 200 mg b.i.d. e 160
mg b.i.d, rispettivamente, per 36 settimane in 301 pazienti con scompenso cardiaco, FEVS
≥45%, classe NYHA II–III, NT-proBNP >400 pg/mL e concomitante terapia diuretica.
Rispetto a valsartan, sono stati dimostrati per LCZ696:
o riduzione dei livelli di NT-proBNP a 12 settimane
o riduzione del volume atriale sinistro e della classe NYHA a 36 settimane
o minor declino dell’eGFR, ma aumento del rapporto albuminuria/
creatininuria
o a prescindere dalla pressione arteriosa, significativamente più bassa
con LCZ696 (9±15/5±11 vs. 3±17/2±12 mm/Hg).
È in corso un trial randomizzato per valutare l’effetto di LCZ696 vs. valsartan
sulla mortalità cardiovascolare ed i ricoveri per scompenso in pazienti con
insufficienza cardiaca e FEVS conservata (PARAGON-HF, NCT01920711).
Voors AA, et al. Eur J Heart Fail. 2015;17:510-7.
Jhund PS, et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:671-7.
Solomon SD, et al. Lancet. 2012;380:1387-95.
CONCLUSIONI: OGGI
I farmaci a disposizione oggi - in particolare ACEi/antagonisti del
recettore dell’Ang II, β-bloccanti e antagonisti del recettore dei
mineralcorticoidi - permettono di rallentare significativamente la
storia naturale dello scompenso cardiaco cronico con FEVS ridotta.
Il loro utilizzo, tuttavia, è subottimale, specie per alcuni tipi di
paziente.
Devono essere compiuti ulteriori sforzi per potenziare l’utilizzo dei
farmaci con impatto sul decorso di malattia ed è possibile che per
raggiungere questo obiettivo sia necessario rivedere alcuni schemi
terapeutici.
Viceversa, ad oggi non esiste terapia medica sicuramente efficace
per lo scompenso cardiaco con FEVS conservata, il trattamento del
quale resta essenzialmente sintomatico o indiretto.
CONCLUSIONI: DOMANI
Grandi aspettative sono riposte sulla simultanea inibizione
dell’azione di neprisilina e AngII.
Molte altre terapie sono in corso di studio, alcune delle quali già in
fase 3. Quelle più avanti nella sperimentazione clinica vertono
sull’impiego di farmaci con dimostrata efficacia in altri contesti (es.
statine o stimolatori della guanilato ciclasi nello scompenso con
FEVS conservata) o sul miglioramento dell’assetto neuroormonale.
La terapia neuroormonale rappresenta anche il domani al momento
immaginabile per lo scompenso cardiaco acuto (ularitide,
serelaxina).
Nonostante la forte evidenza sperimentale che altri aspetti della
fisiopatologia dello scompenso cardiaco possono essere bersaglio
di nuovi farmaci, il futuro di terapie realmente innovative appare
ancora lontano.