................................................................................................................................................................................... Le sperimentazioni cliniche con farmaci nell’Azienda Ospedaliero ‐ Universitaria Careggi dal 1998 al 2007: bias di pubblicazione ................................................................................................................................................................................... sulla base delle tesi di laurea di Adela Xheka e Chiara Lupi Firenze ‐ 2011 Sommario Lo sviluppo di un farmaco .................................................. 1
Dall’individuazione di un target farmacologico alla
sperimentazione preclinica ................................................. 1
La sperimentazione clinica.................................................. 6
La diffusione dei risultati della ricerca clinica: i registri
informatizzati delle sperimentazioni cliniche.................. 23
Clinicaltrials.gov ................................................................ 32
Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei
Medicinali - Portale della Ricerca Clinica sui Farmaci ...... 38
La “patologia” della ricerca clinica: i bias di
pubblicazione delle sperimentazioni cliniche ................. 47
Obiettivi .............................................................................. 55
Materiali e metodi .............................................................. 56
Reperimento dei dati in OsSC........................................... 56
Reperimento dei dati in Clinicaltrials.gov .......................... 58
Risultati............................................................................... 59
Diffusione dei risultati delle sperimentazioni attraverso
OsSC ................................................................................ 59
Diffusione dei risultati delle sperimentazioni attraverso
Clinicaltrials.gov ................................................................ 65
Discussione........................................................................ 69
Conclusioni ........................................................................ 72
Bibliografia ......................................................................... 75
Lo sviluppo di un farmaco
Dall’individuazione
di
un
target
farmacologico
alla
sperimentazione preclinica
La parola farmaco deriva dal greco pharmacon che significa
principio attivo, quindi rimedio o medicamento, ma anche tossico o
veleno. Per farmaco in senso stretto s’intende qualunque sostanza
organica o inorganica, naturale o sintetica che, introdotta nell’organismo
tramite un’ azione di natura chimica, fisica o chimico-fisica, è in grado
di indurre cambiamenti delle funzioni biologiche tali da modificare, in
senso positivo o negativo, la funzionalità di cellule e organi
La
maggioranza
dei
farmaci,
a
determinate
dosi
o
concentrazioni, si comporta da medicamento mentre, a dosi più elevate,
agisce da tossico. La tossicologia è, infatti, parte integrante dello
sviluppo e dello studio dei farmaci che, poiché sostanze estranee
all’organismo, possono essere in grado di produrre reazioni avverse e/o
tossiche. Si parla dunque di veleno quando una sostanza chimica ha
unicamente azione lesiva, ovvero non presenta alcuna dose o
concentrazione
con
la
quale
si
posa
ottenere
un
effetto
medicamentoso1. Secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale
della Sanità si deve invece intendere per farmaco “qualsiasi sostanza o
1 prodotto usato o che s’intenda usare per modificare o esplorare sistemi
fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve“.
Nell’ambito della Farmacopea ufficiale,
sulla base della Dir.
2001/83/CE e dell’art. 1 D.Lgs 219/2006, il termine medicinale viene
definito come:
1) ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente
proprietà
curative
o
profilattiche
delle
malattie
umane;
2) ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata
sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere
o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica,
immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica2.
Nella nostra trattazione useremo il termine farmaco nella comune
accezione di medicinale.
I farmaci possono derivare da una fonte naturale, cioè possono
essere direttamente estratti da microrganismi, vegetali o animali,
oppure essere il frutto di sintesi chimica o dell’applicazione di tecniche
d’ingegneria genetica. Tutti i farmaci esplicano i loro effetti biologici in
base alla capacità d’interagire con specifici substrati attraverso i quali
modificano meccanismi molecolari responsabili delle varie funzioni
cellulari; in tal modo esercitano la loro peculiare attività su processi
fisiologici e/o patologici organici. Nella maggioranza dei casi i bersagli
dell’azione dei farmaci sono proteine funzionali come recettori, enzimi,
proteine di trasporto, canali ionici e dall’interazione farmaco-substrato
2 deriva una cascata di eventi intracellulari che culmina nell’effetto
biologico finale. In un numero minore di casi le modalità d’interazione
tra farmaco e materia vivente si esplicano diversamente senza
interessamento di complessi macromolecolari; ne sono un esempio i
composti che si legano a piccole molecole o ioni come gli antiacidi
gastrici che neutralizzano l’acido cloridrico, oppure i diuretici osmotici
che interagiscono con le molecole di acqua favorendo la diuresi. Alcune
categorie di famaci, infine, interagiscono direttamente con il DNA 1,3.
Generalmente
la
nascita
di
un
farmaco
muove
proprio
dall’identificazione di un bersaglio farmacologico nell’ambito di una
condizione clinica d’interesse. Una volta pianificato un progetto per la
creazione di un nuovo farmaco a partire da una reale necessità
terapeutica, la domanda che il team di ricercatori si pone è: per trattare
questa specifica condizione patologica su quale target farmacologico
focalizziamo la nostra attenzione?
Prende così inizio il processo di sviluppo di un farmaco, un lungo
percorso a tappe che richiede l’impiego di ingenti risorse umane ed
economiche. Si stima che, per arrivare dalle prime fasi del processo di
sviluppo al lancio di un farmaco sul mercato, debbano passare circa 1216 anni con un costo minimo complessivo di 500 milioni di euro.
Peraltro nonostante siano ben ideati, pianificati e condotti, quattro
progetti su cinque non raggiungono il traguardo finale di diventare
farmaco per ragioni per lo più farmacocinetiche e tossicologiche. La
3 ricerca biomedica comporta insomma un lavoro perennemente sul filo
del rasoio4,5.
Tornando all’analisi delle tappe di sviluppo di un medicinale, una
volta identificato il bersaglio farmacologico, il primo passo verso la
creazione di un farmaco consiste nell’individuare nuovi composti
brevettabili capaci di interagire con questo target. Non è questa la sede
per dettagliare tale aspetto di pertinenza chimico-farmaceutica, ci
limitiamo perciò ad accennare al fatto che la preparazione di molecole
attive può avvenire secondo gli approcci più disparati. Tra questi
annoveriamo: la modificazione della struttura chimica di molecole note
per migliorarne il profilo farmacocinetico o tossicologico oppure per
sfruttarne, in previsione di una nuova indicazione terapeutica, gli effetti
collaterali; l’associazione di farmaci con attività farmacologica nota per
nuovi protocolli terapeutici; lo screening di collezioni molto vaste di
principi attivi naturali, di sostanze chimiche precedentemente scoperte
e di grandi raccolte (librerie) di peptidi, acidi nucleici ed altre molecole
organiche. La scoperta di un farmaco può inoltre essere il frutto di una
progettazione razionale sulla base di conoscenze fisiologiche e
fisiopatologiche, biochimiche e strutturali ben precise; tra questi metodi
razionali citiamo la genomica, la proteomica, la bioinformatica e le
biotecnologie4,6.
Per accertare la reale efficacia del composto candidato
nell’uomo, il ricercatore deve studiare la nuova molecola su organi e
sistemi, usando sia prove biologiche su colture di cellule fatte crescere
4 in laboratorio, i cosiddetti modelli in vitro, sia test su animali da
laboratorio. Lo studio preclinico richiede da 2 a 3 anni e costituisce circa
il 30% dell’investimento economico totale. Le prove sperimentali
precliniche devono principalmente mettere in evidenza: gli aspetti
farmacodinamici in rapporto qualitativo e quantitativo con l'impiego
prescritto nell'uomo, gli aspetti farmacocinetici e i limiti di tossicità del
farmaco con segnalazione degli eventuali effetti dannosi o indesiderabili
alle condizioni di impiego previste nell'uomo2. Per studiare il potenziale
mutageno del farmaco si utilizza il test di Ames, una tecnica in vitro che
consiste nel somministrare il farmaco a un ceppo di batteri (Salmonelle)
la cui crescita dipende dalla presenza di uno specifico nutriente,
l’istidina, presente nel terreno. La perdita di tale dipendenza dopo
l’esposizione al farmaco è indice della presenza di mutazioni che
rendono il batterio in grado di biosintetizzare l’istidina. Sono invece
necessari studi in vivo per determinare, fra gli altri, la tossicità acuta,
subacuta e cronica, il potenziale teratogeno e quello cancerogeno del
futuro farmaco1,4. Particolarmente importanti sono gli studi tossicologici
che devono consentire di definire la dose tossica, la sua relazione con
quella terapeutica e l’individuazione del bersaglio (cellula, organo,
sistema) degli effetti tossici; di questi ultimi è fondamentale stabilire se
sono o no reversibili1.
Negli ultimi 40 anni le normative internazionali hanno reso
obbligatorio un incremento delle indagini farmacologiche precliniche al
fine di ridurre il rischio che le molecole, candidate a divenire nuovi
5 farmaci, abbiano effetti tossici sull’uomo1. L’introduzione di un farmaco
in terapia deve, infatti, in primo luogo soddisfare il principio inderogabile
del “primum non nocere”. Gli studi preclinici devono essere condotti in
accordo con la regolamentazione internazionale e in osservanza di un
codice formale rappresentato dalle Good Laboratory Practices (GLP)
che regolamenta, nell’ambito dell’attività di laboratorio,
gli aspetti
inerenti le procedure di conservazione delle registrazioni, dell’analisi dei
dati,
della
calibrazione
degli
strumenti,
dell’addestramento
del
personale al fine di eliminare il più possibile l’errore umano e di
assicurare la massima affidabilità dei dati sottoposti alle attività
regolatorie. Durante la fase di sviluppo preclinico, circa la metà dei
composti in studio non riesce a superare i test necessari; per i restanti
viene preparato un dossier dettagliato contenente tutti i dati, il quale
viene sottoposto all’attenzione delle autorità delle attività regolatorie
come l’Istituto Superiore di Sanità e la Commissione Unica del Farmaco
in Italia e la Federal Drug Administration, organismo federale di
controllo, negli USA, il cui permesso è necessario per poter procedere
con gli studi sull’uomo3.
La sperimentazione clinica
Una volta disponibili il profilo farmacologico e i risultati dei primi studi
tossicologici, se questi soddisfano le condizioni preliminari di efficacia e
6 sicurezza, si richiede alle autorità sanitarie di poter dare inizio agli studi
clinici. In Europa, la documentazione viene inviata, per essere
esaminata, ai Ministeri della Salute dei singoli paesi dove è in vigore
una normativa in materia1.
Come già accennato, una sperimentazione clinica con farmaco si
prefigge lo scopo di valutare l’efficacia e la tollerabilità di un trattamento
farmacologico nell’uomo. L’obiettivo ultimo dello sviluppo clinico è cioè
quello di arrivare a definire un ambito di dose e una posologia entro i
quali il farmaco dimostri sia capacità di conseguire l’obiettivo
terapeutico desiderato, sia capacità di non provocare effetti indesiderati
alle dosi efficaci in terapia, così da rendere accettabile il suo rapporto
beneficio-rischio1,7.
Lo sviluppo clinico di un farmaco viene abitualmente suddiviso in
quattro fasi che identificano i momenti chiave dell’iter di studio. Le fasi I,
II, III vanno dalla prima somministrazione all’uomo fino all’immissione in
commercio del prodotto, mentre la fase IV comprende in senso lato tutti
gli studi eseguiti dopo la commercializzazione del nuovo farmaco. A
causa della crescente complessità dello sviluppo clinico e in
conseguenza della progressiva internazionalizzazione del processo di
sperimentazione, non è sempre semplice far rientrare in uno schema un
processo lungo e articolato come quello della ricerca clinica su un
nuovo farmaco.
A tal proposito un esempio evidente riguarda la
fase IV o post-registrativa.
La maggioranza dei trials clinici ha un
progetto di sviluppo multinazionale e questo determina di frequente una
7 situazione paradossale per cui un prodotto viene autorizzato o è già in
commercio in uno o più Paesi, mentre in altri si trova ancora in fase di
sperimentazione pre-registrativa (fasi I, II o III)7.
Le diverse fasi di ricerca definiscono in via di massima in modo
generale l’andamento temporale dello sviluppo di un nuovo farmaco;
infatti, spesso accade che in fasi avanzate si eseguano studi, che per
caratteristiche, contenuti e obbiettivi, sono tipici di fasi anteriori. Per
citare uno dei casi più comuni, un prodotto può trovarsi già in fase III,
mentre ancora devono essere condotte alcune analisi proprie della fase
I, per definire, ad esempio, il comportamento farmacocinetico in
categorie particolari di pazienti o stabilire le caratteristiche di
biodisponibilità di una nuova formulazione. Pertanto bisogna osservare
tale suddivisione senza eccessiva rigidità e considerare che essa,
introdotta negli USA dalla Food and Drug Administration al fine di
stabilire punti di riferimento comuni con le case farmaceutiche, si è
dimostrata schema molto usato e valido, perché da un lato facilita la
comprensione dello stadio di sviluppo di un farmaco e dall’altro per
l’industria rappresenta efficiente strumento di pianificazione e di
valutazione della tempistica di allocazione delle risorse7.
La fase I, della durata complessiva di circa 1-2 anni, rappresenta
l'inizio della sperimentazione clinica, e non mira a una connotazione
terapeutica, ma solo conoscitiva. Viene definita fase di farmacologia
clinica e si pone l’obiettivo di acquisire una serie di conoscenze che,
oltre a caratterizzare il farmaco, consentono anche di stabilire analogie
8 e differenze con i dati rilevati negli studi preclinici sull’animale, fornendo
importanti elementi di predittività sull’attività terapeutica e sulla
posologia da impiegare nell’uomo. Il farmaco è generalmente
somministrato a un campione di 100-200 volontari sani non anziani; per
alcune classi di farmaci si rende invece necessario sin dall’inizio
l’impiego di soggetti affetti da malattia (un esempio tipico sono gli
antineoplastici testati direttamente in pazienti affetti da eteroplasia). La
fase I ha lo scopo primario di stabilire il profilo di tollerabilità del
farmaco. Attraverso la somministrazione di una dose iniziale sicura,
piccola ma comunque non troppo lontana dall’intervallo terapeutico
ipotizzato, e via via di dosi superiori a scalare, si cerca d’identificare la
dose più alta in grado di non provocare nei soggetti trattati reazioni
avverse significative, ovvero la Massima Dose Tollerata (MTD). Non
sempre è però possibile raggiungere tale obiettivo perché a volte gli
effetti indesiderati possono essere insopportabili o addirittura rischiosi
per i volontari. In ogni caso a partire dai dati preliminari relativi alle
concentrazioni plasmatiche ricavati durante gli studi di tollerabilità,
sempre durante la fase I, vengono impostati gli studi per definire il
profilo farmacocinetico del farmaco. Infine si procede alla valutazione
farmacodinamica del farmaco. Nonostante lo studio venga effettuato su
soggetti sani, è infatti possibile analizzare effetti farmacologici specifici
provocati dalla sostanza in esame ai quali è attribuibile l’effetto
terapeutico; è possibile in questo modo prevedere l’attività del farmaco,
il range approssimato delle dosi attive e il rapporto di potenza in
9 relazione
allo
standard
di
riferimento
della
medesima
classe
terapeutica1,3,5,7.
Una volta acquisite le informazioni degli studi di fase I, si procede
agli studi di fase II, suddivisi in II A e II B, in cui la sostanza viene per la
prima volta testata in volontari affetti dalla patologia per cui il farmaco
viene proposto. Nella fase II A, anche definita terapeutico-esplorativa,
sono effettuati i primi studi terapeutici orientativi non comparativi, in
aperto su un campione di 200-400 pazienti.
Sono mirati a una
conferma dell’efficacia terapeutica della molecola con identificazione
dell’ambito di dosi efficaci e consentono di stimare, anche se ancora in
modo approssimativo, l’entità dell’effetto. Sempre a questo livello del
processo di ricerca, se già non impostate in fase I, prendono avvio le
analisi volte a chiarire le caratteristiche farmacocinetiche anche
relativamente alle popolazioni speciali, ovvero anziani, pazienti con
insufficienza renale od epatica, nelle quali il processo farmacocinetico
potrebbe essere alterato. I dati emersi dalla fase II A sono alla base
degli studi di fase II B, i primi studi controllati ovvero comparativi versus
placebo e/o una molecola sicuramente attiva. A questo livello del trial il
campione in esame si amplia fino a 400-600 pazienti al fine di avere
indicazioni più precise, in condizioni sperimentali corrette, delle dosi
terapeutiche e della posologia ottimale di tollerabilità del prodotto1,3,5,7.
Superata anche la fase II, la sperimentazione continua con la
fase III. Gli studi della fase III, anche definita terapeutico-confirmatoria,
sono per la maggior parte di tipo randomizzato in doppio cieco e il
10 farmaco sperimentale è valutato in confronto alla terapia standard di
riferimento per la patologia in esame. Rispetto alla fase precedente si
nota un cambiamento significativo non della qualità degli studi, ma della
quantità dei soggetti coinvolti. Il campione considerato diventa
dell’ordine di varie migliaia di pazienti, in genere 2000-4000, al fine di
definire in maniera approfondita e conclusiva non solo l’efficacia e la
tollerabilità ma anche le principali interazioni farmacodinamiche e
farmacocinetiche, le indicazioni e le controindicazioni del futuro farmaco
in condizioni quanto più possibile vicine a quelle di un impiego su larga
scala.
I risultati degli studi di fase III consentono in ultima analisi la
definizione del profilo clinico complessivo del prodotto, che rappresenta
la conditio sine qua non per il completamento del dossier registrativo
del farmaco da depositare presso le autorità regolatorie preposte in
allegato
alla
domanda
per
l’ottenimento
dell’Autorizzazione
all’immissione in commercio (AIC). Entrando nel merito, parleremo di
studi di fase III A, per quelli che precedono la presentazione alle
Autorità Sanitarie della documentazione necessaria per l’autorizzazione
all’immissione in commercio (AIC), e di studi di fase III B per quelli
eseguiti tra la presentazione della documentazione e l’ottenimento dell’
AIC1,7. I dossier dei candidati farmaci vengono valutati dalla Food and
Drug Administration negli Stati Uniti e dalla European Medicines Agency
(EMA/EMEA) nell’Unione Europea. L'Agenzia europea per i medicinali
istituita dal regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del
11 Consiglio, del 31 marzo 2004, svolge la funzione di istituire procedure
comunitarie per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso
umano e veterinario. In Italia però l’autorizzazione all’immissione al
commercio deve necessariamente passare anche attraverso il parere
favorevole
dell’autorità
regolatoria
nazionale,
rappresentata
dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Nello specifico, secondo
quanto stabilito dell’art. 8 D.Lgs 219/2006, il richiedente deve
presentare all’ Agenzia Italiana Farmaco (AIFA) una domanda corredata
di “allegato tecnico” che contiene numerose informazioni. Tra le più
importanti citiamo: la denominazione del medicinale; la composizione
qualitativa e quantitativa del medicinale riferita a tutti i componenti
riportati; la valutazione dei rischi che il medicinale può comportare per
l'ambiente e le misure specifiche per limitarli; la descrizione del metodo
di fabbricazione; le indicazioni terapeutiche; le controindicazioni e le
reazioni avverse; la posologia; la forma farmaceutica; la via di
somministrazione; i risultati delle prove farmaceutiche (chimico-fisiche,
biologiche o microbiologiche), delle prove precliniche (tossicologiche e
farmacologiche) e della sperimentazione clinica con descrizione
dettagliata del sistema di farmacovigilanza e, eventualmente, del
sistema di gestione dei rischi che sarà realizzato dal richiedente7.
Per
l’ottenimento
dell’autorizzazione
da
parte
all’immissione
in
della
sostanza
commercio,
sperimentata
corredata
della
specifica indicazione terapeutica, sono trascorsi in genere 12 anni dal
momento della prima sintesi di quella stessa molecola in laboratorio ed
12 il lungo processo di analisi sperimentale a carico del farmaco non si è
ancora concluso.
Benché infatti la fase III porti alla raccolta di
casistiche numerose e certamente sufficienti alla rilevazione dei più
frequenti eventi avversi correlati all’attività farmacologica del prodotto
(effetti tipo A), questo numero non è sufficiente ad evidenziare eventi a
bassa frequenza. Inoltre la popolazione di pazienti trattati nei trials
preregistrativi è composta da soggetti molto selezionati e seguiti in
ambienti specialistici; in tali situazioni si possono perciò verificare
eventi avversi anche gravi, ma rari e non legati strettamente all’attività
farmacologica della molecola bensì dipendenti da condizioni di reattività
individuale (effetti tipo B). Risulta quindi chiara l’assoluta necessità di
studi di fase IV o post-registrativi che possono arrivare a coinvolgere
anche decine di migliaia di soggetti e durare molti anni al fine di
caratterizzare in maniera, questa volta davvero definitiva, la validità del
nuovo medicinale sul piano terapeutico. Essi possono avere i requisiti di
studi controllati contro farmaci in commercio alle dosi e nelle indicazioni
approvate e quindi essere del tutto identici per finalità e metodologia a
quelli di fase III. Nell’ambito degli studi di fase IV possono rientrare però
anche studi controllati e non, in nuove indicazioni o con posologie
diverse da quelli autorizzati e studi di tipo osservazionale finalizzati a
raccogliere più approfondita evidenza sulla tollerabilità del farmaco
(studi di farmacovigilanza)1,3,5,7.
13 La conduzione di ogni trial clinico si configura in una duplice
complessità che da una parte impone di portare avanti uno studio
quanto più scientificamente rigoroso, dall’altra richiede una notevole
capacità di gestione del coinvolgimento diretto di soggetti umani che
scelgono volontariamente di prendere parte ad una sperimentazione.
La riflessione sull’etica della ricerca scientifica da sempre pone al
centro del dibattito il conflitto tra il rapido avanzamento del progresso
scientifico e la tutela dei singoli individui. Il documento eticodeontologico di riferimento per la ricerca biomedica è costituito dalla
Dichiarazione di Helsinki, promulgata nel 1964 dalla World Medical
Association e periodicamente aggiornata fino all’ultima revisione di Seul
nel 2008. Essa trae origine dalla consapevolezza, tragicamente emersa
durante il processo di Norimberga contro i medici nazisti, che in
qualsiasi studio clinico può esistere una contrapposizione tra etica del
beneficio
collettivo
ed
etica
sperimentazione clinica deve
individuale
del
beneficio
individuale.
Ogni
raggiungere un equilibrio tra etica
e collettiva, in modo da rispettare i diritti del singolo
paziente nel conseguimento e nella salvaguardia della validità
scientifica che la ricerca si propone di portare avanti. In tal senso la
dichiarazione di Helsinki si rivolge direttamente ai medici coinvolti nelle
sperimentazioni stabilendo due principi fondamentali, successivamente
ribaditi nella Convenzione sui diritti dell’uomo e la biomedicina,
formulata dal Consiglio d’Europa ad Oviedo nel 1997. Da un lato si
sottolinea che “ il progresso della medicina si fonda sulla ricerca, che in
14 ultima analisi deve basarsi parzialmente sulla sperimentazione su
soggetti umani“, dall’altro si afferma chiaramente che “nella ricerca
clinica su esseri umani, l’interesse e il benessere del singolo soggetto
debbono prevalere sugli interessi della scienza e della società”. Il
medico sperimentatore deve quindi assicurarsi che ogni singolo
soggetto, volontariamente arruolato nel trial clinico, non patisca alcuna
sofferenza; qualora i rischi in tal senso si dimostrino superiori ai
potenziali benefici, lo studio deve necessariamente essere interrotto.
I principi generali sanciti dalla Dichiarazione di Helsinki hanno
rappresentato il cardine concettuale per la realizzazione, nell’ambito
della ricerca biomedica, di linee guida di condotta operativa scientifica
ed etica, ovvero delle Good Clinical Practice (GCP) o Norme di Buona
Pratica Clinica. La Buona Pratica Clinica è “uno standard internazionale
di etica e di qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e
relazionare gli studi clinici che coinvolgano esseri umani”. Questi
standard, che i governi dei singoli paesi possono implementare nelle
legislazioni locali riguardanti gli studi clinici sullo uomo, sono stati
definiti dalla ‘Conferenza internazionale per l'armonizzare dei requisiti
tecnici per la registrazione dei farmaci ad uso umano’ (ICH), organismo
in cui collaborano le autorità regolatorie e le industrie farmaceutiche di
Europa, Stati Uniti d’America e Giappone per discutere aspetti scientifici
e tecnici della registrazione dei prodotti farmaceutici. In analogia alle
norme di Buona Pratica di Laboratorio e di Buona Pratica di
Fabbricazione, le ICH-GCP mirano a stabilire delle procedure per
15 l’organizzazione, esecuzione e documentazione degli studi clinici con
farmaco e per la loro verifica, fissando anche le responsabilità delle
parti coinvolte, al fine di raggiungere l’attendibilità, in termini di qualità e
integrità, dei risultati e la protezione dei soggetti coinvolti, nel rispetto
del principio di confidenzialità delle informazioni mediche raccolte su di
essi. Esse rappresentano inoltre una normativa comune atta a facilitare
la mutua accettazione dei dati clinici da parte delle autorità regolatorie
delle aree geografiche dove ha luogo la maggior parte delle
sperimentazioni cliniche con farmaco (Unione Europea, Stati Uniti
d’America e Giappone )1,7.
In Italia le GCP sono state per la prima volta recepite dalla
legislazione nazionale con il Decreto Ministeriale del 15 luglio 1997
(Recepimento delle linee guida dell'Unione europea di buona pratica
clinica per l’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali),
mentre altre direttive comunitarie in materia sono state recepite con i
Dlgs
211/2003
(Attuazione
della
direttiva
2001/20/CE
relativa
all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle
sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico) e 200/2007
(Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida
dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di
sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l'autorizzazione alla
fabbricazione o importazione di tali medicinali). Il decreto 21 Dicembre
2007 è stato lievemente modificato con la Determinazione AIFA 7
Marzo 2011 (Modifica delle appendici 5 e 6 al decreto del Ministro della
16 salute 21 Dicembre 2007 concernente i modelli e le documentazioni
necessarie per inoltrare la richiesta di autorizzazione, all’Autorità
Competente, per la comunicazione di emendamenti sostanziali e la
dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la
richiesta di parere al Comitato Etico).
Come già accennato, le GCP entrano nel merito delle modalità di
esecuzione degli studi clinici definendo il ruolo e le responsabilità di tutti
i numerosi attori coinvolti nella sperimentazione clinica.
Gli studi
sull’uomo richiedono l’approvazione di un protocollo che viene
sottoposto all’organo governativo di competenza, al quale devono
essere forniti tutti i dati preclinici raccolti nonché una dettagliata
proposta degli studi clinici da intraprendere.
Il percorso della
sperimentazione clinica inizia con protocollo sperimentale accurato che
deve contenere le seguenti voci: informazioni generali, giustificazione e
finalità, considerazioni etiche, disegno generale dello studio, selezione
dei soggetti, trattamenti, valutazione dell’efficacia e della tollerabilità,
eventi avversi, valutazione finale, statistica e bibliografia.
Le GCP prevedono l’istituzione di organismi indipendenti, i
Comitati Etici, che approvino le sperimentazioni cliniche in base alla
scientificità ed eticità del protocollo dello studio e monitorino le
sperimentazioni approvate fino alla loro conclusione. Nella direttiva
2001/20/CE del Parlamento Europeo, il Comitato Etico viene definito
come un organismo indipendente, composto di personale sanitario e
non, incaricato di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del
17 benessere dei soggetti della sperimentazione e di fornire pubblica
garanzia di questa tutela, emettendo, ad esempio, pareri sul protocollo
di sperimentazione, sull’idoneità dello o degli sperimentatori, sulle
strutture e sui metodi e documenti da impiegare per informare i soggetti
della sperimentazione prima di ottenere il consenso informato.
Una sperimentazione clinica prende avvio solo se il Comitato
Etico, competente per il centro clinico in cui la sperimentazione avrà
luogo, avrà espresso, in accordo con le Autorità Competenti, un parere
favorevole. In accordo alla normativa nazionale vigente, in caso di
sperimentazioni multicentriche, un centro clinico sul territorio nazionale
è individuato come centro coordinatore e tutti gli altri saranno definiti
centri satelliti. In caso di Parere Unico non favorevole emesso dal
Comitato etico, il promotore, qualora voglia reiterare il tentativo di
approvazione, può modificare gli elementi della sperimentazione sui
quali si basa il parere negativo del Comitato Etico per poi ripresentare
allo stesso, e non ad altri, i documenti della sperimentazione rivisitati e
modificati. Il Comitato Etico esamina il protocollo della sperimentazione
sotto il profilo del razionale scientifico e della fattibilità del progetto,
esprimendo un giudizio di carattere tecnico-scientifico. Peraltro ci
preme qui sottolineare come il fatto che questo organo presenti al suo
interno competenze disciplinari diversificate, che abbracciano non solo
la medicina, la farmacologia, la farmacia ma anche la psicologia, la
giurisprudenza, la filosofia, la teologia, determini un pluralismo culturale
che si fa esso stesso garante di un approccio corretto alla valutazione
18 del protocollo.
Le GCP affidano allo Sperimentatore, ovvero alla persona
responsabile della conduzione dello studio clinico presso un centro di
sperimentazione, il compito chiave di gestire tutti gli aspetti dello studio
concernenti il trattamento dei pazienti. In tal senso allo Sperimentatore
spetta innanzitutto il compito di sottoporre al paziente il modulo del
consenso informato. In esso lo Sperimentatore chiede al soggetto di
prendere parte allo studio accettando, in un documento datato e
firmato, di condividere il nobile fine della ricerca di una cura migliore
per coloro che non dispongono di una terapia adeguata, identificandosi
con gli obiettivi umanitari perseguiti e compiendo un gesto di solidarietà.
Il paziente ha peraltro il diritto di ritirarsi in qualsiasi momento dal
progetto di ricerca, senza dare spiegazioni; in circostanze del genere lo
Sperimentatore deve compiere ogni ragionevole sforzo per accertare i
motivi che hanno indotto il soggetto a lasciare lo studio. Lo
Sperimentatore deve inoltre assicurare assistenza medica ai pazienti
durante e dopo lo studio in caso di eventi avversi o di modificazione dei
valori di laboratorio7.
Una volta ottenuto il consenso informato, lo Sperimentatore
gestisce la conservazione e l’impiego del prodotto in stretta osservanza
del protocollo terapeutico con obbligo alla segnalazione di eventi e
reazioni avverse. Sulla Scheda di Raccolta Dati (Case Report Form,
CRF) devono essere riportati tutti i dati relativi al trial; i dati ed i
documenti relativi devono essere archiviati in un luogo sicuro in modo
19 da essere rintracciabili in caso di audits o ispezioni anche dopo la
conclusione della ricerca. Lo Sperimentatore si trova inoltre in una
stretta relazione con il Comitato Etico da una parte e lo Sponsor
dall’altra. Come già accennato, al Comitato Etico deve sottoporre la
documentazione per l’autorizzazione allo studio e deve via via
rispondere dello stato di avanzamento della ricerca, condividendo con
esso tutte le nuove informazioni che potrebbero modificare il rapporto
rischio-beneficio del farmaco. Allo Sponsor deve dimostrare di disporre
delle competenze, delle strutture e delle risorse necessarie allo studio e
deve dare conto, nel corso della ricerca, dell’esecuzione di tutte le
procedure previste nei tempi e nei modi predefiniti (ad esempio
osservanza di randomizzazione e cecità se previste dal protocollo)7.
Lo Sponsor è un individuo, una società, una istituzione, oppure
un’organizzazione che, sotto la propria responsabilità, dà inizio,
gestisce e/o finanzia uno studio clinico.
Allo Sponsor, in genere
rappresentato dall’azienda produttrice del farmaco, spettano obblighi e
responsabilità specifiche che possono essere in parte demandati ad
una Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO); lo Sponsor rimane
comunque sempre il responsabile finale della qualità ed integrità dei
dati. Lo Sponsor pianifica uno studio clinico e sceglie direttamente gli
sperimentatori con le qualifiche professionali, l’esperienza e le risorse
adeguate alla conduzione dello studio. Ad esso spetta fornire lo
Sperimentatore di tutte le informazioni precliniche e cliniche disponibili
sul prodotto in studio riassunte nella Investigator Brochure; esso si deve
20 anche assicurare che tutti i prodotti in studio siano preparati e
conservati secondo le GMP. Sponsor e Sperimentatore lavorano quindi
insieme all’elaborazione di un protocollo terapeutico da sottoporre, con
una richiesta di autorizzazione alla sperimentazione, all’attenzione delle
Autorità Competenti, ovvero: al direttore generale o al responsabile
legale delle strutture sanitarie pubbliche, o delle strutture equiparate a
quelle pubbliche, ove si svolga la sperimentazione; all’ AIFA nel caso in
cui la sperimentazione sia su farmaci per la terapia genica, cellulare
somatica, cellulare xeno genica e per tutti i medicinali contenenti
organismi geneticamente modificati; all'Istituto Superiore di Sanità (ISS)
nei casi di farmaci di nuova istituzione.
Allo Sponsor è affidata la
nomina del responsabile delle attività di monitoraggio il quale, dopo
ogni visita, produce un rapporto scritto da sottoporre allo Sponsor7.
Il Monitor deve possedere qualifiche ed esperienza documentate
che lo mettano in condizione di seguire con cognizione di causa lo
studio, sia sotto il profilo scientifico, sia sotto quello procedurale. In
conformità alle Procedure Operative Standard (SOP) verifica la qualità
dei dati in termini di completezza, confrontando quelli sulla CRF rispetto
a quelli sulle cartelle cliniche, il rispetto del protocollo e della
salvaguardia etica dei pazienti (consenso informato, confidenzialità), la
corretta gestione e la contabilità del materiale sperimentale. Esso ha
anche l’importante funzione di assistere lo Sperimentatore in ogni
attività della ricerca, coadiuvandolo soprattutto nell’adempimento degli
aspetti formali e nell’elaborazione del rapporto finale dello studio. In tal
21 senso il Monitor si configura come la figura chiave di mediazione tra
Sponsor e Sperimentatore7.
Tirando le fila di questa lunga introduzione, lo sviluppo di un
farmaco, dal momento in cui viene elaborata la molecola candidata fino
a
quello
dell’immissione
di
quest’ultima
in
commercio,
è
un
procedimento lungo e ricco di insidie che richiede un notevole
investimento in termini economici ed umani. Il fine ultimo di ogni
sperimentazione
scientifica,
e
a
maggior
ragione
di
una
sperimentazione con farmaco, è quello di avere una ripercussione sulla
salute delle persone e, affinché ciò avvenga, è necessario che i risultati
delle sperimentazioni siano prodotti nella maniera più esaustiva
e
trasparente possibile.
22 La diffusione dei risultati della ricerca
clinica: i registri informatizzati delle
sperimentazioni cliniche
La complessità dei processi che riguardano l’approvazione,
l’esecuzione ed il monitoraggio delle sperimentazioni cliniche rende
necessario un serrato controllo “quoad vitam” di ogni studio clinico. La
miglior sorveglianza possibile sull’iter di una sperimentazione, al fine di
evidenziarne le eventuali criticità, si fonda sulla possibilità di raccogliere
in un unico database tutte le informazioni riguardanti il ciclo vitale di un
trial, a partire dalla data di emissione del Parere Unico positivo per
passare al reclutamento dei pazienti fino alla sua conclusione ed in
ultimo alla sua pubblicazione.
La registrazione delle sperimentazioni cliniche prima del loro
inizio in archivi elettronici pubblicamente consultabili non si configura
solo come un mezzo di controllo e accertamento puntuale del protocollo
di ricerca. E’ innanzitutto una prassi per diffondere a livello
internazionale informazioni sulla ricerca biomedica in corso in un Paese
o in una certa area geografica al fine di evitare la duplicazione degli
studi clinici e prevenire il finanziamento di ricerche simili a quelle in atto
o concluse da una parte, allo stesso tempo favorire il reclutamento dei
pazienti nelle sperimentazioni in corso, promuovere la comunicazione
23 tra ricercatori e coordinare eventuali collaborazioni. Inoltre ogni registro
contenente tutti dati di un ciclo sperimentale dovrebbe rappresentare un
vero e proprio mezzo per veicolare in maniera trasparente e capillare i
risultati dei trials clinici in essa catalogati.
Se tutti gli studi clinici venissero registrati sistematicamente in un
pubblico archivio elettronico sì da conoscerne esattamente la data inizio
e quella di conclusione, sarebbe peraltro possibile presumere un tempo
ragionevole entro cui attendersi la pubblicazione dei risultati.
Precisando che in questa trattazione focalizzeremo la nostra
attenzione sul ruolo dei registri come veicolo di diffusione dei risultati
della ricerca clinica con farmaco, ci preme innanzi tutto sottolineare che
solo se pubblicati, i risultati dei trials clinici diventano utili per prendere
decisioni in campo clinico.
La
Evidence-Based
Medicine
(EBM)
o
medicina
basata
sull’evidenza è un movimento culturale che si è diffuso a livello
internazionale a metà degli anni novanta. Si è affermata in un momento
di crisi dei modelli tradizionali della medicina ed in un contesto in cui la
crescita esponenziale (per quantità e complessità) dell’informazione
biomedica e lo sviluppo delle tecnologie informatiche, culminato
nell’esplosione di Internet, hanno reso sempre più complicato
l'aggiornamento professionale per il singolo medico. Nel 1996 David
Sackett, direttore della Trout Research and Conference Centre Ontario
in Canada, ha definito l’EBM “come un approccio alla pratica clinica
24 dove le decisioni cliniche risultano dall'integrazione tra l'esperienza del
medico e l'utilizzo coscienzioso, esplicito e giudizioso delle migliori
evidenze scientifiche disponibili, mediate dalle preferenze del paziente".
Il padre spirituale dell’EBM ha inoltre precisato che "le evidenze
riguardano l'accuratezza e la precisione dei test diagnostici (inclusi la
storia e l'esame fisico), il potere degli indicatori prognostici, l'efficacia e
sicurezza dei trattamenti preventivi, terapeutici e riabilitativi"8. La EBM
consiste pertanto in un processo di apprendimento e formazione
continui, durante il quale l'assistenza al singolo paziente stimola nel
medico la ricerca d’informazioni valide, rilevanti ed aggiornate che gli
permettano
di
colmare
gli
eventuali
gap
di
conoscenza.
Nel volume Clinical epidemiology- a basic science for clinical medicine,
Sackett e i suoi collaboratori specificano ancora che, prima di
prescrivere un farmaco a un paziente, il medico dovrebbe identificare
quali siano l’obiettivo intermedio e quello ultimo del trattamento e
scegliere quindi la terapia più appropriata, utilizzando sistematicamente
tutte le evidenze scientifiche disponibili, integrate sia con la propria
esperienza clinica, sia con la valutazione del contesto clinicoassistenziale, comprese le preoccupazioni, preferenze e aspettative del
paziente9.
Nell’ambito dell’EBM, quindi, la completezza della pubblicazione
dei risultati delle sperimentazioni cliniche, ovvero la disponibilità di tutte
le evidenze realmente disponibili in merito ad un certo intervento
25 sanitario, è la “conditio sine qua non” perché le scelte cliniche, che da
esse dipendono, siano le più corrette possibili.
L’approccio alla pratica clinica secondo i dettami della EBM è
risultato, infatti, ad oggi il migliore possibile: la “ricerca di esito” basata
sulla popolazione ha documentato ripetutamente come i pazienti che
ricevono trattamenti evidence-based presentino esiti clinici migliori
rispetto agli altri 8,9,10.
Se però la pubblicazione degli studi clinici è prerogativa
inderogabile di una ricerca scientifica che mantenga alta l’attenzione e
la tensione verso la salute pubblica, essa è un atto assolutamente
dovuto
nei
confronti
dei
soggetti
direttamente
coinvolti
nelle
sperimentazioni cliniche. Un ricercatore che non adempie il compito di
rendere pubblici i risultati dei suoi studi, siano essi positivi o negativi,
contravviene, infatti, in primo luogo al “contratto” stipulato con gli
individui che si sono arruolati nella ricerca clinica con la convinzione di
contribuire, attraverso un gesto di disponibilità solidale, alla messa a
punto di mezzi terapeutici più efficaci7.
La necessità di registrare le sperimentazioni cliniche è in realtà
oggetto del dibattito scientifico mondiale già da alcuni anni. Nella
disputa i principali contendenti sono da sempre da una parte la
comunità scientifica e le riviste mediche internazionali e dall’altra le
case farmaceutiche, colpevoli, a detta dei primi, di non essere
sufficientemente trasparenti nella comunicazione dei protocolli di studio
e dei risultati delle sperimentazioni cliniche da loro condotte.
26 Nell’anno 2000 in seguito ad un’ordinanza del Ministero della
Sanità l’Italia è divenuta il primo, e ad oggi ancora l’unico, paese
europeo a dotarsi di un centro collettore centralizzato, informatizzato di
tutte le informazioni riguardanti le sperimentazioni cliniche con farmaco:
l’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali
(OsSC)11.
Nello stesso anno in ambito internazionale il primo passo verso
la realizzazione di un registro delle sperimentazioni cliniche è avvenuto
negli Stati Uniti per iniziativa del National Institutes of Health (NIH) a
seguito di un atto riformatorio (Modernization Act) del pacchetto legge
della Food and Drug Administration (FDA) avvenuto nel Novembre del
1997. La NIH attraverso il suo National Library of Medicine (NLM) e con
la partecipazione della stessa FDA e di altri organi competenti, ha
sviluppato la Clinical Trials Data Bank, un archivio centralizzato
contenente l’informazione corrente sui trials clinici aperto ai ricercatori,
a tutti i soggetti impiegati a vario titolo nell’assistenza sanitaria e anche
alla pubblica utenza. Questa banca dati di sperimentazioni cliniche,
resa accessibile al pubblico on line il 29 Febbraio 2000, non era che la
primissima
versione
del
portale
Clinicaltrials.gov.
Giacché
la
registrazione degli studi clinici era in buona parte volontaria, la
composizione di quest’ archivio informatico era però parziale,
contenendo solo una piccola parte delle sperimentazioni cliniche
realmente effettuate, principalmente quelle direttamente sponsorizzate
dal NIH12,13.
27 Il tema in primo piano nella comunità scientifica internazionale è
divenuto, gioco forza, l’obbligatorietà all’inserimento in pubblici archivi
delle sperimentazioni cliniche prima che inizino. Il dibattito su tale tema
si è infiammato nel Settembre 2004 in seguito a un editoriale pubblicato
simultaneamente
su
tutte
le
undici
riviste
mediche
affiliate
all’International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). Nel
suddetto articolo i membri dell’ICMJE proponevano una registrazione
completa dei trials clinici come soluzione al problema della diffusione
selettiva dei risultati e annunciavano che sarebbero direttamente scesi
in campo per promuovere questa politica, avvertendo che si sarebbero
rifiutati di pubblicare i risultati delle sperimentazioni che non fossero
state preventivamente registrate in un database pubblico. Essi
chiedevano inoltre che l’archivio fosse consultabile on line e gestito da
un’associazione senza fini di lucro che si facesse garante della validità
dei dati registrati14,15.
Per sperimentazione clinica ICMJE intendeva ogni progetto di
ricerca che assegnasse prospettivamente soggetti umani a gruppi
d’intervento o di confronto per studiare la relazione causa- effetto tra un
intervento medico e un risultato sulla salute. Non rientravano pertanto in
questa definizione studi con altre finalità, come gli studi di
farmacocinetica o di tossicologia (ad esempio gli studi di fase I). Il
proposito dell’editoriale è stato applicato a ogni trial che ha arruolato i
suoi pazienti dopo il 1° Luglio 2005, mentre gli studi clinici iniziati prima
di tale data sono stati considerati da ICMJE per una eventuale loro
28 pubblicazione solo se inseriti in un registro pubblico entro il 13
Settembre 2005. Al fine di rendere i registri esistenti più omogenei e
completi, lo stesso gruppo ha inoltre proposto nel Maggio 2005 un
gruppo minimo standardizzato di venti informazioni fondamentali da
raccogliere per ciascuna sperimentazione clinica14,16:
•
numero unico identificativo dello studio
•
data di registrazione del trial
•
ID secondario assegnato dallo sponsor o da altre parti interessate
•
fonte/i di finanziamento
•
sponsor primario
•
sponsor secondario
•
responsabile al contatto con il pubblico
•
sperimentatore principale
•
breve titolo dello studio scelto dal gruppo di ricerca
•
titolo scientifico ufficiale dello studio
•
documento di approvazione da parte del CE
•
condizione clinica in studio
•
intervento/i clinici: descrizione di tipo e durata
•
criteri di inclusione e di esclusione dei pazienti
•
tipo di studio
•
data stimata di primo arruolamento
•
dimensione della popolazione in studio
•
stato di reclutamento
•
risultato primario che lo studio si pone di valutare
29 •
risultati secondari che lo studio si pone di valutare
Sottolineiamo come ad oggi, nonostante la richiesta espressa già
nel 2007 nei confronti dei ricercatori dalla Food and Drug Administration
in un Amendaments
Act (FDAAA) ad un impegno costante nella
registrazione dei risultati, la ICMJE non richieda espressamente nella
metodologia di archiviazione la registrazione dei risultati sperimentali14.
Le direttive proposte nel 2005, appoggiate immediatamente anche
dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), sono state recepite
fin da subito dai principali registri internazionali canditati a ricoprire il
ruolo di archivio globale delle sperimentazioni cliniche. Tra questi
citiamo
ClinicalTrials.gov
e
soprattutto
l’International
Standard
Randomised Register of Clinical Trials Number (ISRCTN), a cui va il
merito di aver per primo proposto la necessità di un registro pubblico
nel quale le sperimentazioni cliniche fossero univocamente identificate
e obbligatoriamente registrate.
Il registro ISRCTN è un semplice
sistema numerico per l’identificazione dei trials randomizzati controllati
su scala mondiale. Ogni sperimentazione clinica, previa attribuzione di
un numero identificativo ISRCTN di otto cifre, è monitorata durante
l’intero corso, dal protocollo iniziale alla pubblicazione dei risultati. I dati
presenti non sono mai cancellati dal registro, salvo nei casi di
duplicazione, in modo che le informazioni sulle sperimentazioni
registrate in ISRCTN risultino sempre disponibili, anche a distanza di
anni dalla conclusione degli studi. Esso è quindi in ultima analisi
30 perfettamente conforme alle linee guida dell’ICMJE e ai requisiti stabiliti
dall'OMS all’interno del suo registro, l’International Clinical Trials
Registry Platform (ICTRP)17.
La ICTRP, nata con il fine ultimo di offrire un sistema di
coordinamento dei registri di sperimentazioni cliniche esistenti, volge la
sua attività ad assicurare una visione completa a livello globale delle
attività di ricerca per tutti coloro che sono coinvolti nel processo
decisionale di assistenza sanitaria. Nei propositi dell’OMS questo
migliorerà la trasparenza della ricerca e rafforzerà la validità ed il valore
dell’evidenza scientifica che dalla ricerca deriva18.
Infine accenniamo al ruolo delle aziende farmaceutiche nel
promuovere
una
maggiore
trasparenza
sui
dati
inerenti
le
sperimentazioni cliniche con farmaco da esse finanziate. Un esempio
positivo in tal senso è il registro delle sperimentazioni cliniche condotte
dalla multinazionale GlaxoSmithKline accessibile al pubblico, in rete,
già da diversi anni. Negli USA invece l’iniziativa della Pharm Research
and Manufactures of America (PhRMA), un’organizzazione che riunisce
le principali aziende farmaceutiche americane, che aveva portato nel
2004 allo sviluppo del registro ClinicalStudyResults.org con il fine di
rendere pubblici i risultati delle sperimentazioni cliniche delle aziende
rappresentate, si è dovuta negli anni scontrare con la maggiore
completezza
ed
accessibilità
del
database
Clinicaltrials.gov.
L’esperienza di questo registro terminerà pertanto gradualmente con la
completa dismissione del relativo sito web entro la fine del 201119.
31 Approfondiamo adesso le principali peculiarità dei due registri di
maggior interesse ai fini del nostro progetto di studio: Clinicaltrials.gov e
L’Osservatorio Nazionale della Sperimentazione Clinica.
Clinicaltrials.gov
Clinicaltrials.gov è un portale nato negli Stati Uniti d’America
nell’anno 2000 per iniziativa della National Institutes of Health (NIH)
che, attraverso il suo National Library of Medicine (NLM), ha sviluppato
il sito in collaborazione con la Federal Drug Administration, a seguito
della modernizzazione del pacchetto legge della FDA stessa avvenuto
nel Novembre del 1997. Creato in risposta ad una crescente
preoccupazione della comunità scientifica internazionale riguardo alla
mancanza
di
Clinicaltrials.gov
trasparenza
è
in
nella
assoluto
la
condotta
più
dei
importante
trials
clinici,
banca
dati
informatizzata di sperimentazioni cliniche con farmaco e con dispositivo
medico13. Esso contiene studi clinici su una vastissima gamma di
condizioni cliniche, sponsorizzati non solo dal NIH ma anche da altre
agenzie federali e dall’industria farmaceutica.
Ad oggi, 3 ottobre 2011, questo registro contiene 144.201
sperimentazioni cliniche provenienti da tutti i 50 Stati membri degli USA
e da 177 Paesi nel resto del mondo. Clinicaltrials.gov riceve oltre
65.000 visitatori al giorno per una media di 50 milioni di pagine visitate
32 ogni mese, distinguendosi quindi per la sua fruibilità oltre che per la sua
completezza.
Figura 1 Home page del portale http://clinicaltrials.gov/
Nella pagina iniziale del sito (figura 1) qualunque utente può
leggere una breve descrizione delle caratteristiche generali del portale
e delle finalità che il progetto Clinicaltrials.gov si prefigge. Sempre dalla
home page del sito gli Sponsor e gli Sperimentatori possono consultare
una sezione loro dedicata; al suo interno essi hanno libero accesso al
Protocol Registration System (PRS), attraverso cui possono inserire il
protocollo delle sperimentazioni cliniche nel database elettronico. In
33 questa sezione è inoltre reperibile la Food and Drug Administration
Amendments Act (FDAA), ovvero il più recente riferimento normativo in
tema di registrazione di studi clinici.
La suddetta legge stabilisce la registrazione obbligatoria dei trials
clinici in pubblici archivi e richiede agli sperimentatori di impegnarsi
nella pubblicazione dei risultati delle sperimentazioni cliniche di farmaci,
prodotti biologici e dispositivi medici.
Infine la home page presenta un link (figura 2) attraverso cui
poter reperire ulteriori informazioni interessanti su Clinicaltrials.gov e
sulla salute pubblica, ad esempio un approfondimento delle risorse
della NIH, rivolti prevalentemente alla cittadinanza.
Figura 2 Schermata di visualizzazione delle “background information”
34 Clinicaltrials.gov presenta inoltre un articolato sistema di ricerca
delle sperimentazioni cliniche, di facile utilizzo anche per un cittadino
medio con scarse competenze informatiche.
La ricerca può essere variamente impostata:
•
Ricerca base in cui s’inserisce una parola o una frase che
contenga il nome di una condizione medica o di un intervento
terapeutico
•
Ricerca avanzata in cui invece sono disponibili una serie di
parametri maggiori per filtrare la ricerca
o reclutamento chiuso/aperto
o studi con risultati/senza risultati
o studi interventistici/osservazionali
o malattia
o farmaco/dispositivo/vaccino
o sponsor
o sede della sperimentazione
o sesso ed età
o fase di sperimentazione
o ultimo aggiornamento
• Ricerca per argomento in cui è possibile scegliere tra sei diverse
categorie
35 o condizioni,
in
ordine
alfabetico
per
categoria
(es.
ipertensione arteriosa)
o principio attivo, in ordine alfabetico (es. L lansoprazolo)
o sponsor, in ordine alfabetico
o sede della sperimentazione, ripartita a sua volta, in aree
geografiche (es. Europa)
o malattie rare, in ordine alfabetico
o integratori alimentari, in ordine alfabetico
• Ricerca per area geografica attraverso un planisfero
Il risultato di una ricerca su Clinicaltrials.gov, ad esempio per condizione
clinica
d’interesse,
consiste
nel
reperimento
di
una
o
più
sperimentazioni cliniche, ancora in corso o concluse, che si occupano di
studiare quella patologia.
Cliccando sul trial di interesse, si può accedere ad un ricco set di dati:
• Caratteristiche principali dello studio clinico in formato discorsivo
e in formato tabulare
o Informazioni sul processo
- prima data di ricezione
- data dell’ultimo aggiornamento
- data di inizio
- data di completamento
- misura di esito primaria attuale
- storia dei cambiamenti
36 - misura di esito primaria originaria
- misure di esito secondarie originali
o informazioni descrittive
- titolo breve e completo
- riassunto dei propositi
- fase
- tipo
- disegno
- condizione clinica
- intervento/I
- braccio dello studio/gruppi di comparazione
- pubblicazioni
o informazioni sul reclutamento
- stato di reclutamento
- arruolamento
- data di completamento
- criteri di inclusione e di esclusione
- genere
- età
- accettazione o meno di volontari sani
- contatti per il reclutamento
- paesi in cui si svolge la sperimentazione
37 o informazioni amministrative
- codice identificativo assegnato da Clinicaltrials.gov
(NCT ID)
- altri codici identificativi
- responsabile delle relazioni con il pubblico
- sponsor
- collaboratori
- sperimentatori
- fornitore delle informazioni
- data di verifica
• Risultati dello studio clinico
• Studi clinici correlati12
Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei
Medicinali - Portale della Ricerca Clinica sui Farmaci
L’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei
Medicinali (come già precedentemente riportato, OsSC) è un archivio
informatizzato attivo dall’anno 2000. Creato dall’AIFA per consentire
agli operatori del settore la sorveglianza epidemiologica sulle
sperimentazioni cliniche farmacologiche condotte in Italia, OsSC si è
proposto, fin dalla sua nascita, di esercitare un controllo nel tempo
38 sull’andamento della ricerca clinica con farmaco per evidenziarne gli
aspetti peculiari e le inevitabili criticità ed introdurre quindi i necessari
correttivi, di controllo e di sistema, al fine di sostenere e sviluppare
ulteriormente l’intero settore.
A favore di questo obiettivo si è
chiaramente espressa nel corso degli anni la legge italiana: per primo il
Decreto Dirigenziale del 25 maggio 2000 “Trasmissione per via
telematica dei dati inerenti le sperimentazioni cliniche dei medicinali” e,
successivamente in maniera incontrovertibile, l’articolo 11 del Decreto
Legislativo n. 211 del 24 giugno 2003 “Attuazione della direttiva
2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica
nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso
clinico” hanno reso obbligatoria la registrazione di tutti gli studi clinici
con medicinale condotti in Italia all’interno di OsSC.
L’OsSC è dunque innanzitutto uno strumento tecnico-scientifico che
raccoglie, monitora e rielabora i dati delle sperimentazioni cliniche con
medicinali e ne divulga le principali caratteristiche in termini aggregati
attraverso pubblicazioni periodiche.
L’attività editoriale di OsSC si realizza con la redazione e la
pubblicazione a cadenza annuale di rapporti basati su dati nazionali e
regionali, nello specifico un rapporto nazionale, bollettini regionali in
lingua italiana e un bollettino annuale in lingua inglese, rivolti alle figure
professionali del settore e al pubblico in generale. Sempre con finalità
informative OsSC realizza inoltre, in collaborazione con le Regioni e le
Province autonome, iniziative di formazione nel settore regolatorio
39 rivolte agli operatori coinvolti nella sperimentazione attraverso corsi,
seminari e workshop.
La seconda finalità dell’OsSC è l’unificazione e l’armonizzazione
delle procedure e delle documentazioni necessarie a iniziare,
emendare, concludere e riportare i risultati delle sperimentazioni,
rendendo più agevole il dialogo e la collaborazione tra tutti gli attori del
settore. In base al Decreto Ministeriale del 21 dicembre 2007 l’OsSC è
diventato a tutti gli effetti uno strumento per la preparazione delle
domande di autorizzazione di sperimentazioni cliniche nel formato
previsto dalla normativa vigente nell’ambito dell’Unione europea e per
la redazione del parere unico in un formato standard per tutti i Comitati
etici chiamati ad esprimersi sulle sperimentazioni. L’area a ciò preposta
è riservata agli organismi pubblici responsabili della valutazione dei
protocolli (Comitato Etico e/o Autorità competente) e alle organizzazioni
responsabili della gestione, avvio ed eventuale finanziamento degli
studi (Sponsor e CRO) che ricevono le credenziali d’accesso (user ID e
password) dall’Ufficio Ricerca e Sperimentazione clinica dell’AIFA.
40 Figura 3 Homepage dell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione
Clinica dei Medicinali (OsSC) http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/
OsSC consente in questo modo, attraverso la voce “Utenti
abilitati” sulla home page del sito (figura 3), di preparare le domande
per richiedere il parere del Comitato Etico e l’autorizzazione
dell’Autorità Competente, di comunicare le decisioni del Comitato Etico
o dell’ Autorità Competente, di notificare l’avvio, la conclusione e la
pubblicazione dei risultati della sperimentazione. In accordo alla
normativa vigente ogni utente è obbligato a comunicare per via
telematica i dati di competenza relativi a ogni sperimentazione clinica.
Le Regioni e Province autonome, tramite gli Assessorati alla Sanità
41 hanno accesso, solo in consultazione, alle ricerche che si svolgono nei
territori da loro amministrati.
Il supporto informativo dell'OsSC è costituito da registri
informatizzati estremamente sicuri, per quanto riguarda la riservatezza
dei dati in essi contenuti, e predisposti in modo da essere compilati e
consultati per via telematica. Il registro relativo alle sperimentazioni
cliniche è stato per molti anni ad uso esclusivo degli utenti accreditati.
Tuttavia, a partire dal 1° dicembre 2005 esso è stato reso accessibile
al pubblico, limitatamente ad alcune informazioni specifiche quali titolo
dello studio clinico, patologia indagata, centri clinici coinvolti e riguardo
sperimentazioni già approvate dai Comitati etici11,20.
Al fine di aprire ad una più vasta platea le informazioni contenute
in OsSC e attingendo dati da questo registro rivolto sostanzialmente
agli operatori del settore, è nato il 21 dicembre 2010 il Portale della
Ricerca Clinica sui Farmaci (PRC) dell’AIFA. Il PRC è una fonte
d’informazione pubblica sulle sperimentazioni cliniche dei medicinali
condotte in Italia, sulle normative ed i principi etici che regolano la
ricerca, sulle iniziative in materia di sperimentazione promosse
dall’AIFA. Pensato non tanto per la comunità scientifica, quanto per gli
ammalati e più genericamente per i comuni cittadini, PRC si pone
l’ambizioso obiettivo d’incrementare la trasparenza e promuovere ad
ampio raggio la conoscenza sulla ricerca clinica farmacologica.
42 Figura 4 Home page del Portale di Ricerca Clinica dell’AIFA
http://ricerca-clinica.agenziafarmaco.it/it/node/1
Dalla pagina iniziale del sito (figura 4) ogni utente può, in modo
analogo a quanto visto per Clinicatrials.gov, accedere liberamente a un
significativo pool d’informazioni e a un’articolata sezione di ricerca. Tra
le principali informazioni reperibili annoveriamo le finalità del progetto e
la composizione dello staff AIFA che ne è responsabile, la normativa in
materia di sperimentazione clinica con medicinali, le pubblicazioni
periodiche dell'OsSC, i bandi di ricerca AIFA, le comunicazioni dirette al
cittadino. L’area deputata alla ricerca permette di visualizzare i registri
dei Comitati Etici, dei Centri e dei Laboratori privati, delle CRO
autocertificate e di consultare i dati dei protocolli delle sperimentazioni
43 cliniche in Italia dal 1° maggio 2004 a oggi. La ricerca degli studi
clinici può essere variamente impostata:
• Ricerca libera che può essere effettuata secondo due modalità:
“cerca almeno una delle parole/frasi” e “cerca tutte le
parole/frasi”
• Ricerca avanzata ovvero per parametri
o tipo di studio
o stato dello studio
o area terapeutica
o condizione clinica
o fase dello studio (fase I solo su minori, II, III o IV)
o studio profit o no profit
o fascia d’età
o sesso
o area geografica intesa come regione italiana
o promotore
o identificativo dello studio
o anno dello studio inteso come anno di rilascio del parere
unico da parte del Comitato Etico
• Ricerca geografica attraverso una pagina web raffigurante
cartina italiana si possono individuare le sperimentazioni cliniche
44 condotte in ciascuna regione e quindi poi visualizzare la
distribuzione delle sperimentazioni cliniche per provincia.
Una volta individuata la sperimentazione d’interesse se ne
visualizzano i dati principali in formato tabellare
o Codice identificativo assegnato da EudraCT. EudraCT è il
registro, attualmente in fase di ristrutturazione, istituito presso
l’EMA in accordo alla Direttiva 2001/20/CE e contenente tutti i
dati di sperimentazioni cliniche di tipo interventistico con
medicinali condotte nell’Unione Europea dal 1° maggio 2004
o Tipologia dello studio
o Stato dello studio (concluso o aperto)
o Titolo del protocollo di studio
o Condizione clinica
o Dettaglio dello studio: attraverso questa voce si accede ad
informazioni ancora più dettagliate ed espresse in larga parte
in maniera discorsiva quali un riassunto sulla sperimentazione,
l’elenco dei farmaci in studio e dei centri partecipanti, una
descrizione dello studio, criteri di eleggibilità e ulteriori
informazioni come il codice ISRCTN, il codice OsSC, data del
protocollo o del rilascio del parere unico.
45 Sempre dalla home page di PRC solo gli utenti accreditati
possono accedere alla voce “Utenti abilitati” di OsSC , al Registro degli
Studi Osservazionali (RSO) e ai Bandi di Ricerca AIFA21.
Vorremmo qui sottolineare che, per quanto estremamente
dettagliate, le informazioni che il normale cittadino può ottenere con la
ricerca su PRC non sono comunque sovrapponibili a quelle
visualizzabili
dai
soggetti
sostanziale
differenza
accreditati.
tra
questo
Tale
aspetto
database
segna
una
elettronico
e
Clinicaltrials.gov dove tutti gli utenti possono consultare gli stessi dati.
In conclusione il PRC rappresenta uno strumento elettronico di
libero accesso, costituito grazie ai dati provenienti dal registro OsSC,
attraverso il quale gli operatori del settore possono garantire una
maggiore trasparenza nell’ambito della sperimentazione clinica. Tale
registro, pur non rendendo pubblici tutti i dati raccolti, è in grado di
offrire agli interessati una selezione significativa d’informazioni sulle
sperimentazioni
cliniche
con
medicinali
che
hanno
luogo
in
Italia12,20,21,22.
46 La “patologia” della ricerca clinica: i bias di
pubblicazione delle sperimentazioni cliniche
Il dibattito all’interno della comunità scientifica internazionale sui
fattori che contribuiscono a minacciare l’integrità della ricerca scientifica
e sulle modalità per prevenirne o ridurne l’incidenza ha subito nel corso
dell’ultimo decennio un notevole incremento.
Dalla metà degli anni Novanta a oggi, abbiamo assistito ad una
vertiginosa espansione del fenomeno culturale della EBM in ogni
campo e ad ogni livello dell’assistenza sanitaria, con relativa
moltiplicazione degli acronimi di riferimento; solo per citare i più diffusi:
Evidence-Based Nursing (EBN), Evidence-Based Practice (EBP),
Evidence-Based Health Care (EBC)8.
A causa della rapida e trasversale diffusione di tale approccio
alla pratica clinica, si è puntata la massima l’attenzione sull’oggetto
“evidence” al fine di identificarne gli aspetti critici. Questo ha consentito
di evidenziare numerose problematiche che gettano ombre sulla qualità
della ricerca scientifica ed inficiano l’essenza stessa della Medicina
Basata sulle Evidenze, facendo aleggiare lo spettro della cosiddetta
Evidence-B(i)ased Medicine23.
Muovendo dalle premesse poste nei precedenti capitoli, nella
nostra trattazione punteremo lo sguardo sugli errori sistematici, in
47 inglese bias, che riguardano la fase di pubblicazione o, in senso più
ampio, di diffusione dei risultati di una sperimentazione clinica.
Il bias di pubblicazione è definito come una tendenza, da parte
degli sperimentatori, dei revisori e degli editori, di considerare o
accettare manoscritti per pubblicarli, in base all’orientamento o alla
forza delle conclusioni riportate24,25,26,27. La definizione di bias di
pubblicazione specifica lo stato di pubblicazione di uno studio rispetto
alla qualità dei risultati che ha prodotto .
Le conclusioni desunte da un team di ricerca al termine di un trial
clinico sono comunemente classificate, da un punto di vista statistico, in
significative
e
non
significative.
Secondo
la
valutazione
degli
sperimentatori, e quindi con una buona dose di soggettività pur nel
rispetto del metodo scientifico, i risultati degli studi possono essere
altresì definiti come positivi o negativi, graditi o sgraditi, impressionanti
o irrilevanti. È intuitivo comprendere che tutto ciò che è passibile del
giudizio soggettivo presenta un certo margine d’inaffidabilità: ad
esempio due diversi ricercatori possono ritenere il medesimo risultato
sperimentale positivo, negativo o indifferente in base alle attese e alle
differenti capacità analitiche sui dati ottenuti.
A proposito dello status di pubblicazione, la diffusione dei dati di
una sperimentazione clinica può avvenire in vari formati: pubblicazione
completa in riviste scientifiche, presentazione in conferenze, citazione
all’interno di capitoli di libri o tesi24. Un aspetto peculiare della
48 pubblicazione in ambito scientifico è rappresentato, soprattutto
all’interno dei database elettronici che raccolgono le sperimentazioni
cliniche, dagli abstracts ovvero sintesi di articoli o atti congressuali. Gli
abstracts sono testi di carattere informativo molto brevi (intorno alle
250- 300 parole) ma dotati di senso compiuto ed
in buona misura
indipendenti dai testi che riassumono, sì da poter essere letti in maniera
del tutto autonoma. Gli abstracts devono in larga misura riuscire a
suscitare nel lettore il desiderio di reperire l’intero articolo di cui essi
non sono che un piccolo assaggio.
Da quanto fin qui descritto, emerge chiaramente che “la
pubblicazione non è un evento dicotomico, ma continuo”28. Se gli studi i
cui risultati vengono interamente pubblicati in una rivista scientifica
sono universalmente riconosciuti come pubblicati, quando il format di
pubblicazione è un altro diverso, si lascia spazio alla libera
interpretazione e le sperimentazioni possono essere considerate come
pubblicate o non pubblicate in base a criteri soggettivi.
A tal proposito nel 2000 un report sui bias di pubblicazione
prodotto dall’Health Technology Assessment (HTA) , un programma del
National Institute for Health Research (NIHR) che produce informazioni
sulla
qualità
della
ricerca,
introdusse
il
termine
”profilo
di
disseminazione” per descrivere il vario grado di accessibilità dei risultati
della ricerca da parte dei potenziali utenti. Il profilo di disseminazione ha
uno spettro molto ampio che va dalla completa inaccessibilità dei
49 risultati sperimentali alla loro facile reperibilità a seconda di dove,
quando ed in quale formato gli studi clinici sono pubblicati.
Parleremo pertanto di “bias di disseminazione” quando il profilo
di disseminazione di un trial clinico è determinato dai suoi risultati. Il
termine “bias di disseminazione” potrebbe essere usato in maniera
onnicomprensiva riunendo al suo interno il bias di pubblicazione e altri
errori sistematici di pubblicazione correlati a tipo (location bias), lingua
di pubblicazione (language bias), duplicazione del numero delle
pubblicazioni (multiple reporting bias). La peculiarità del termine “bias di
disseminazione” è che permette di evitare la necessità di definire in
maniera univoca lo status di pubblicazione ed è più direttamente
correlato all’accessibilità dei risultati piuttosto che al concetto di
pubblicazione in senso stretto. Per esempio, l’attenzione dei media può
avere un grande impatto sulla divulgazione dei dati di uno studio clinico,
ma questo elemento non è stato generalmente considerato nella
definizione dei bias di pubblicazione. Per tali ragioni il termine bias di
disseminazione potrebbe rimpiazzare l’ampio utilizzo del termine bias di
pubblicazione. Noi useremo come sinonimi i due termini, dando la
preferenza al secondo solo perché più intuitivamente comprensibile
nonché più largamente condiviso. Al di là disquisizione terminologica,
ciò che il termine bias di pubblicazione suggerisce è che le
caratteristiche dei risultati degli studi pubblicati possono essere
sistematicamente diverse dai risultati degli studi non pubblicati25. Il bias
di pubblicazione è un errore sistematico che si esprime come una
50 chiara tendenza ad una più frequente pubblicazione degli studi con
risultati positivi rispetto quelli con risultati negativi.
Le conseguenze dei bias di pubblicazione possono essere
variegate. Lo scenario peggiore, che un bias di pubblicazione possa
rappresentare, è che un intervento in realtà nocivo venga dichiarato
efficace all’interno di una pubblicazione, con la possibilità di recare seri
danni alla salute dei pazienti che lo ricevono. Se invece a un intervento
inefficace viene falsamente attribuito un effetto terapeutico, gli individui
che ne fruiscono sono in misura diversa ma comunque danneggiati,
perché si nega loro la possibilità di venir curati con trattamenti
veramente efficaci. Inoltre interventi terapeutici possono essere
sovrastimati nella loro efficacia a causa dei bias di pubblicazione. Le
misure terapeutiche di nuova creazione sono generalmente più costose
di quelle convenzionali; se le loro capacità terapeutiche sono
sovrastimate è ragionevole attendersi un loro largo impiego a scapito di
trattamenti consolidati con un inutile incremento della spesa sanitaria.
La mancata pubblicazione degli esiti di uno studio clinico può
altresì configurare un danno a carico di soggetti che si arruoleranno in
ricerche future. Un esempio classico riguarda la mancata pubblicazione
dei risultati negativi di uno studio. Ad anni di distanza un nuovo team di
sperimentatori, non trovando evidenze negative in letteratura, potrebbe
ripetere la stessa ricerca su un altri pazienti, recando loro inutili
sofferenze. Nel 1980 un trial testò la locairnide, un antiaritmico
appartenente alla classe IC, in pazienti ricoverati per infarto miocardico
51 acuto. Il numero di decessi osservati risultò maggiore nel gruppo a cui
era stata somministrata la locairnide rispetto a quello che aveva
ricevuto il placebo. Tali risultati non furono però mai pubblicati perché lo
sviluppo farmaceutico della molecola venne bloccato per “ragioni
commerciali”. Circa dieci anni dopo, un sospetto incremento della
mortalità fu rilevato tra i pazienti trattati con agenti derivati della
locairnide, encainide e flecainide, nell’ambito di due diversi studi clinici.
E’ lapalissiano che, se i risultati della prima sperimentazione fossero
stati pubblicati, le morti dei soggetti reclutati nei successivi trials
avrebbero potuto essere evitate. In linea più generale la ripetizione di
uno studio già dimostratosi infruttuoso comporta uno spreco di risorse
dal punto di vista sia umano sia economico.
Le ragioni delle altalenanti sorti della divulgazione dei risultati
degli studi clinici sono addebitabili, con peso diverso, a tutte le figure
coinvolte nel processo della ricerca29. Gli Sponsor commerciali, che
sono i maggiori promotori e finanziatori della ricerca biomedica,
pianificano e gestiscono le sperimentazioni cliniche per lo più in
previsione di un loro tornaconto economico, perdendo spesso di vista le
reali necessità della salute pubblica. Poiché fin dai primi passi del
processo sperimentale l’interesse delle case farmaceutiche è realizzare
un profitto attraverso l’investimento di denaro nella ricerca, non è
infrequente che esiti negativi siano insabbiati per far sì che la molecola
studiata venga comunque immessa sul mercato.
52 Gli Sponsor no profit possono invece avere difficoltà di tipo
logistico o professionale connesse con la mancanza di un apparato
organizzativo di supporto alle attività cliniche previste nella ricerca.
Questo, unitamente alla carenza di mezzi economici, può determinare
una precoce sospensione dell’iter di ricerca e quindi anche di
pubblicazione.
In un gran numero di casi gli Sperimentatori non svolgono un
ruolo sufficientemente attivo nel promuovere la diffusione dei risultati
degli studi clinici che conducono. In letteratura ci si è domandati a cosa
fosse dovuta questa posizione e le risposte ottenute non hanno di fatto
chiarito la sostanza del problema. Gli interessati alludono spesso alla
difficoltà di conciliare la gestione di più trials in contemporanea che li
induce a privilegiare quelli più promettenti. D’altro canto si registra di
frequente una frettolosa valutazione dei primi risultati sperimentali
ottenuti che vengono valutati di scarsa importanza e quindi per
definizione non degni di essere pubblicati.
Nell’ambito del processo di pubblicazione, gli editori di riviste
scientifiche sono maggiormente interessati a divulgare i risultati di
sperimentazioni cliniche che, avendo un grande impatto presso la
comunità scientifica e il pubblico dei lettori, aumentino il numero di
citazioni della loro rivista. Anche in questo caso i risultati positivi
sembrano ricevere una maggiore attenzione.
53 I Comitati Etici dovrebbero assicurare lo svolgimento delle
sperimentazioni cliniche nel pieno rispetto delle norme etiche e
procedurali della buona pratica clinica. Essi pertanto, in virtù del loro
osservatorio privilegiato, dovrebbero esigere con maggior incisività la
pubblicazione dei risultati delle sperimentazioni cliniche che hanno
approvato. Questo, d’altra parte, richiederebbe loro un’attività di
monitoraggio attivo continuo sullo stato di avanzamento delle
sperimentazioni cliniche approvate, controllo che non tutti i Comitati
Etici sono in grado di supportare con mezzi e costanza sufficienti30,31.
L’intero processo di ricerca non può però prescindere dal
terminale ultimo di ogni sperimentazione: il pubblico degli utenti
cittadini. La pubblicazione dei risultati della ricerca biomedica si impone
come un vero e proprio imperativo etico nei confronti della comunità29.
Deve però anche essere il grande pubblico a richiedere con insistenza
al sistema di ricerca una maggiore trasparenza in termini di migliore
accessibilità ai dati sull’intero iter di ogni sperimentazione. Come già
ampiamente argomentato, la politica sanitaria italiana, per prima in
ambito europeo, nell’anno 2000 si è mossa nella direzione di un
soddisfacimento di questa esigenza attraverso la creazione di un
collettore elettronico delle sperimentazioni cliniche nazionali che, da
poco più di un anno, è divenuto ancor più a misura di cittadino
attraverso l’apertura di PRC.
54 Obiettivi
Il nostro studio si propone di
I.
valutare il ruolo di OsSC come veicolo di diffusione dei risultati e
delle pubblicazioni delle sperimentazioni cliniche con farmaci
concluse, svoltesi presso l’Azienda Ospedaliera Universitaria
Careggi (AOUC) nel periodo 1998-2007
II.
confrontare OsSC con Clinicaltrials.gov in termini di tasso di
pubblicazioni inserite,
farmaco
concluse
relative alle sperimentazioni cliniche con
svoltesi
presso
l’Azienda
Ospedaliera
Universitaria Careggi (AOUC) nel periodo 1998-2007.
55 Materiali e metodi
Reperimento dei dati in OsSC
Abbiamo preso in considerazione tutte le sperimentazioni in
carico ad AOUC nel periodo 1998-2007, registrate all’interno di OsSC
ed indicate come concluse. Accedendo all’archivio elettronico dal link
“Utenti abilitati” sulla home page di OsSC, attraverso un user ID e una
password forniti al Comitato Etico di AOUC, abbiamo valutato il
protocollo di studio di ogni sperimentazione clinica. Sempre all’interno
dell’area riservata, abbiamo avuto accesso ad informazioni sullo stato di
avanzamento degli studi clinici fino a quel momento ed abbiamo
raccolto per ciascuna sperimentazione un set di dati rappresentativi
dello studio.
I dati complessivamente ottenuti sono stati organizzati in formato
tabellare utilizzando un supporto informatico (Excel):
• codice del protocollo di studio
• codice EudraCT per gli studi a partire dal 1° maggio 2004
• titolo per esteso dello studio
• farmaco/i sperimentato/i
• area terapeutica
• indicazione proposta per il/i farmaci sperimentato/i
56 • fase dello studio (II, III, IV)
• data del parere unico positivo
• studio profit o non profit
• data di conclusione dello studio
• studio multicentrico o monocentrico
• studio nazionale (Italia) o internazionale (Italia e Paesi
dell’Unione Europea o Italia e Paesi Extraeuropei)
• risultati (sì/no)
• pubblicazioni (sì/no)
Ci siamo soffermati ad analizzare le modalità di divulgazione dei
risultati all’interno dell’OsSC ed in particolare ad analizzare le modalità
di diffusione dei risultati
delle sperimentazioni. Nel database sono
presenti campi all’interno dei quali il promotore può inserire un riassunto
dei risultati dello studio e/o la referenza bibliografica relativa ad una
pubblicazione e/o il file della pubblicazione. Per ”risultati” nel nostro
database si è inteso la sintesi dei risultati dello studio in formato word
e/o PDF consultabile. Per ”pubblicazioni” abbiamo considerato:
o abstracts di congressi
o conference proceedings
o referenza/e bibliografica/che di pubblicazione su rivista scientifica
o pubblicazioni su rivista scientifica in formato pdf
57 Reperimento dei dati in Clinicaltrials.gov
Abbiamo considerato tutte le sperimentazioni in carico ad AOUC
nel periodo 1998-2007, registrate all’interno di OsSC e indicate come
concluse. Le sperimentazioni sono state cercate in Clinicatrials.gov
usando come parametro di ricerca il codice di protocollo e/o il codice
EudraCT.
Abbiamo inserito in due diverse tabelle Excel:
o tutti gli studi registrati in Clinicaltrials.gov con relativo numero
identificativo e segnalandone l’eventuale pubblicazione (sì/no).
o tutti gli studi pubblicati in Clinicaltrials.gov con relativa/e
referenza/e bibliografica/che
58 Risultati
Diffusione dei risultati delle sperimentazioni attraverso
OsSC
Il data set è costituito da tutte le sperimentazioni in carico ad
AOUC contenute nel database OsSC ed indicate come concluse nel
periodo 1998-2007.
Gli studi clinici conclusi in carico all’AOUC e registrati in OsSC
alla data 30/3/2011 sono in totale 547. Analizziamo le principali
caratteristiche degli studi registrati n=547 (Figura 1).
Promotore
Cinquecentosedici studi sono profit (99%); 31 studi sono non profit (1)
Fase
Centodiciannove (22%) studi sono di fase II; 383 (70%) studi sono di
fase III; 45 (8%) studi sono di fase IV.
Multicentricità/Monocentricità
Cinquecentoquarantaquattro (c.ca 99%) studi sono multicentrici; 3 (c.ca
1%) sono monocentrici
59 Nazionalità / internazionalità
Trecentocinquantasette (65%)
studi sono internazionali, 190 (35%)
studi sono nazionali.
Figura 1 Caratteristiche delle sperimentazioni in carico ad AOUC e
concluse registrate su OsSC (n= 547)
Del totale degli studi registrati, secondo la classificazione utilizzata
(Tabella 1), possiamo vedere che (Figura 2):
• 247 studi (45%) riportano riferimenti a risultati e/o pubblicazioni
• 300 studi (55%) non riportano alcun riferimento a risultati e/o
pubblicazioni
60 Tabella 1
Modalità di divulgazione dei
risultati delle sperimentazioni
Risultati ne
Descrizione
Sintesi dei risultati dello studio in
formato word o pdf
Pubblicazioni
Referenze
bibliografiche
e/o
pubblicazioni su riviste scientifiche
in formato pdf e/o abstracts e/o
conference proceedings
Figura 2 Sperimentazioni su OsSC (n= 547)
Gli studi che secondo quanto risulta in OsSC risultano pubblicati
rappresentano quindi solamente il 16% (n: 85) dei 547 studi (Figura 3).
Di questi 16 presentano solo la pubblicazione mentre per i restanti 69,
oltre alla pubblicazione, è disponibile una breve sintesi dei risultati.
61 (Tabella 2). Abbiamo segnalato quando la referenza bibliografica era
collocata all’interno delle sintesi dei risultati dello studio. In un esiguo
numero di casi alla voce “Risultati” in OsSC abbiamo trovato, oltre ad
un breve riassunto dei risultati, la pubblicazione vera e propria in
formato PDF.
Tabella 2
Modalità di divulgazione dei
risultati della sperimentazione
Nessun
risultato
Numero di studi
e/o 300
pubblicazione
Solo risultati
162
Risultati e Pubblicazioni
69
Pubblicazioni
16
62 Figura 3 Sperimentazioni su OsSC (n= 547)
Analizziamo quindi le principali caratteristiche degli studi clinici
pubblicati n= 85 (Figura 4):
Promotore
Ottantadue (96%) studi risultano essere profit; 3 (4%)studi risultano
essere non profit .
Quindi, gli studi profit per cui è possibile reperire una pubblicazione su
OsSC sono quindi il 16% dei 516 studi profit totali conclusi. Mentre, gli
studi non profit per cui è possibile reperire una pubblicazione su OsSC
sono quindi il 10% dei 31 studi non profit conclusi.
63 Fase
Tredici (15%) studi sono di fase 2; 68 (80%) studi sono di fase 3; 4(5%)
studi sono di fase 4.
Multicentricità/Monocentricità
Ottantaquattro (c.ca 99%) studi sono multicentrici, mentre 1 (c.ca 1%)
studio è monocentrico.
Nazionalità / internazionalità
Sessanta(71%) studi sono internazionali; 25 (29%) studi sono nazionali
Figura 4 Caratteristiche delle sperimentazioni con pubblicazione su
OsSC (n= 85)
64 Diffusione dei risultati delle sperimentazioni attraverso
Clinicaltrials.gov
Il data set è costituito dalle sperimentazioni in carico ad AOUC
contenute nel database OsSC ed indicate come concluse nel periodo
1998-2007, che sono registrate anche in Clinicaltrials.gov.
Gli studi clinici conclusi in carico all’AOUC e registrati anche
all’interno di Clinicaltrials.gov alla data 30/03/2011 sono in totale
241(46%) di 547. Per 81 (30%) di questi studi sono disponibili le
referenze bibliografiche con accesso diretto in PubMed ai corrispettivi
articoli. Per 17 di questi 81 studi anche all’interno di OsSC sono
disponibili le referenze bibliografiche e/o il file PDF della pubblicazione.
Location bias
Analizziamo la qualità delle pubblicazioni presenti in OsCC
(n=85) e Clinicaltrials.gov (n=81).
In OsSC 60 studi presentano referenza bibliografica e/o
pubblicazione su rivista scientifica, quindi un vero e proprio report
dettagliato sullo studio pubblicato su rivista del settore viene
indirettamente reso rintracciabile all’utente, mentre 25 studi presentano
solo il riferimento ad abstracts e/o conference proceedings (Figura 5).
65 Figura
5
Tipologia
pubblicazione
delle
sperimentazioni
con
pubblicazione su OsSC (n= 85)
In Clinicaltrials.gov tutti gli 81 studi presentano referenza/e
bibliografica/che con accesso diretto al relativo articolo su Pubmed. Per
quanto riguarda i 17 studi che presentano pubblicazione sia in OsSC
che in Clinicaltrials.gov, il riferimento ai risultati messo a disposizione su
OsSC in 8 casi è una referenza bibliografica ad un vero e proprio
articolo su rivista peer-reviewed, nei restanti 9 casi è un abstract e/o
conference proceeding.
Multiple reporting bias
66 Il data set è costituito dalla totalità degli studi per cui è disponibile
risalire ad almeno una referenza bibliografica. Nel caso la referenza
bibliografica sia presente in entrambi i database analizziamo quella
reperita in Clinicaltrials.gov, poiché per tutte in questo registro è
presente il riferimento alla pubblicazione . Il totale delle sperimentazioni
da considerare è di 149 (Tabella 3).
Tabella 3
Registro
OsSC
Numero delle
sperimentazioni per cui è
reperibile almeno una
referenza bibliografica
68
Clinicaltrials.gov
81
Totale
149
Data set OsSC n= 60
• 50 casi di sperimentazione con singola referenza
• 18 casi di sperimentazione con referenze multiple
Data set Clinicaltrials.gov n=81
• 61 casi di sperimentazione con singola referenza
• 20 casi di sperimentazione con referenze multiple
Data set completo n= 149 (Figura 6)
67 • 101 sono le sperimentazioni con singole referenze
• 38 sono gli studi con referenze multiple
Figura 6 Referenze singole e multiple per sperimentazioni con
pubblicazione su OsSC e/o Clinicaltrials.gov
Language bias
Il 100% delle referenze bibliografiche reperite sia su OsSC che
su Clinicaltrials.gov fa riferimento a pubblicazioni in lingua inglese.
68 Discussione
Le sperimentazioni cliniche svolte nell’AOUC rappresentano il
13% (n: 657) delle 5080 sperimentazioni cliniche registrate in OsSC nel
periodo oggetto di studio, compreso tra il 1998 ed il 2007. Le
sperimentazioni non profit, che a livello nazionale rappresentano il 30%
delle
sperimentazioni
registrate
in
OsSC,
a
livello
di
AOUC
rappresentano solamente il 16% del totale.
Le sperimentazioni per cui all’interno dell’OSSC è possibile
reperire informazioni circa i dati raccolti con lo studio sono il 55% (n:
247) delle 547 in carico ad AOUC e concluse nel periodo di studio.
Considerando solamente quelle per cui sull’OsSC sia disponibile la
referenza
bibliografica
della
pubblicazione
e/o
l’intero
articolo
pubblicato, la percentuale scende in maniera significativa raggiungendo
il 16%. Andando nel dettaglio ad analizzare il dato della pubblicazione
secondo
quanto
riportato
da
OsSC,
vediamo
che
delle
516
sperimentazioni profit concluse nel periodo di studio solo 82 (16%)
risultano pubblicate. Parallelamente delle 31 pubblicazioni non profit
registrate nel periodo di studio solo 3 (10%) risultano pubblicate. Perciò
dai nostri dati emerge che, è più frequente che un promotore profit
metta a disposizione su OsSC la pubblicazione della sperimentazione
di cui è responsabile, rispetto a quanto non faccia un promotore profit.
69 Per
quanto
riguarda
le
altre
caratteristiche
(Fase,
Multicentricità/Monocentricità, Nazionale/internazionale) le percentuali
delle diverse categorie osservabili a livello di tutte le sperimentazioni
registrate in OsSC sono assimilabili considerando il campione totale e
le sole sperimentazioni concluse.
La ricerca su Clinicaltrials.gov delle sperimentazioni cliniche
registrate in OsSc nel periodo considerato per lo studio, permette di
rintracciare solo 241 delle 547 sperimentazioni cercate. Tra le
sperimentazioni rintracciate, però, la quota di quelle con referenza
bibliografica della pubblicazione è molto più alta (81 su 241, 30%)
rispetto a quella osservabile per OsSC. Solo 17 degli studi cercati erano
contemporaneamente presenti su entrambi i database.
Per ciò che riguarda i bias di pubblicazione, mentre per tutti gli
studi Clinicaltrials.gov mette a disposizione la referenza bibliografica,
secondo i dati riportati in OsSC solo per 60 (71 %) su 85 possiamo
risalire ad un report pubblicato su rivista scientifica. Ciò che inoltre
possiamo osservare è che, dei 17 studi contemporaneamente presenti
su entrambi i database, solamente per 8 su OsSC il promotore mette a
disposizione la referenza bibliografica.
Andando a considerare il multiple reporting bias, tra tutte le
sperimentazioni con almeno una pubblicazione, possiamo osservare
una quota simile di studi con referenze multiple in entrambi i database.
Così come, per quanto accade per il language bias, la totalità delle
70 referenze bibliografiche reperite sia su OsSC che su Clinicaltrials.gov fa
riferimento a pubblicazioni in lingua inglese.
71 Conclusioni
I registri rappresentano uno strumento utile per la diffusione di
informazioni sulla sperimentazione clinica. Mentre le informazioni
riguardanti le sperimentazioni prima del loro avvio sono molte e ben
dettagliate, per quanto riguarda le informazioni circa i risultati dello
studio, sia OsSC che Clinicaltrials.gov, seppure con differenze nella
quantità e nella qualità di informazioni presentate, risultano essere
ancora scarsamente utilizzati come mezzo per la loro diffusione.
Ciò che dal nostro studio emerge in maniera significativa è la
grande disomogeneità con cui, considerando le medesime informazioni,
i promotori mettono a disposizione i risultati ottenuti. Su un totale di 149
sperimentazioni per cui consultando entrambi i registri risaliamo ad una
pubblicazione, solo per 17 (11%) la referenza bibliografica e/o la
pubblicazione è presente su entrambi i registri. Nei restanti 132 (89%)
casi, invece, la pubblicazione è rintracciabile esclusivamente su uno dei
due registri.
Per quanto riguarda la presenza della pubblicazione su OsSC in
relazione al profilo della sperimentazione, emerge che per le
sperimentazioni profit è più probabile poter rintracciare il riferimento ad
una pubblicazione (16% delle 516 registrate e concluse), rispetto a
quanto non accada per le sperimentazioni non profit (10% delle 31
registrate e concluse).
72 Per quanto riguarda l’analisi dei bias di pubblicazione, risalta il
fatto che mentre per la totalità delle sperimentazioni per cui c’è un
risultato su Clinicaltrials.gov si viene direttamente rimandati alla
pubblicazione su PubMed, nel caso di OsSC risalire ad una
pubblicazione su rivista peer-reviewed tramite le informazioni fornite è
possibile solo nel 71% dei casi. Per quanto riguarda la presenza di
referenze multiple e la lingua della pubblicazione, tra OsSC e
Clinicaltrials.gov non si rilevano differenze sostanziali.
Considerando congiuntamente tutti questi elementi, è possibile
concludere che i registri di sperimentazioni cliniche come strumento per
la diffusione dei risultati, per come attualmente strutturati, sono
certamente migliorabili ed assolutamente da migliorare. Nel caso di
OsSC il miglioramento fondamentale e propedeutico a tutti gli altri
sarebbe sicuramente la possibilità di accesso ai risultati da parte
dell’utente pubblico e non solo degli utenti abilitati.
Questo studio ed i suoi risultati sono propedeutici ad una
ulteriore valutazione: l’analisi del bias di pubblicazione sensu strictiori. I
report delle 547 sperimentazioni cliniche condotte e concluse in AOUC
dal 1998 al 2007 dovranno infatti essere ricercati su database come
PubMed ed Embase per valutare la frequenza reale della loro
pubblicazione. Dati di letteratura infatti, riportano che circa il 50% delle
sperimentazioni effettuate viene pubblicato, per cui è verosimile che
questa
successiva
fase
di
ricerca
ci
permetta
di
aumentare
sensibilmente il numero di pubblicazioni da analizzare. La raccolta di
73 tutte le pubblicazioni permetterà, tramite la valutazione del loro
contenuto ed il confronto con i report di risultati presenti su OsSC, di
studiare come la direzione dei risultati influenzi la loro pubblicazione su
riviste scientifiche peer-reviewed e di valutare in maniera più specifica
alcuni bias di particolare rilevanza, come ad esempio l’outcome
reporting bias.
I risultati dello studio descritto e quelli degli studi successivi, per cui il
nostro studio era propedeutico, contribuiranno a migliorare la
conoscenza di un fenomeno composito e complesso come quello del
bias di pubblicazione che, riconosciuto da anni come problema da parte
della comunità scientifica, ha recentemente trovato maggior spazio
come oggetto di dibattito, ma stenta ancora a trovare adeguate
soluzioni.
74 Bibliografia
1. F.Rossi - V.Cuomo - C.Riccardi, Farmacologia, Principi di base e
applicazioni terapeutiche,Torino, Minerva Medica, 2005
2. Società Italiana di Farmacologia (SIF): http://www.sifweb.org/. Ultimo
accesso 3/10/2011
3. H.P.Rang - M.M.Dale - J.M.Ritter - P.K.Moore, Farmacologia, Edizione
italiana a cura di A.Gorio e A.M.Di Giulio, Milano, Casa Editrice
Ambrosiana, terza edizione, 2005
4. D.A.Williams - T.L. Lemke, Foye’s Principi di Chimica Farmaceutica,
IV Edizione italiana a cura di. F.Dall’Acqua - S. Caffieri, Padova, Piccin
Nuova Libraria, 2005
5. R.Paoletti - S.Nicosia - F.Clementi - G.Fumagalli, Farmacologia
generale e molecolare, 3°, Torino, Utet, 2004
6. B.G.
Katzung-S.B.Masters-A.J.Trevor,
Farmacologia
generale
e
clinica, Padova, Piccin Nuova Libraria, 2000
7. R.Paoletti - S.Nicosia - F.Clementi - G.Fumagalli, Farmacologia clinica
a cura di L.M.Fuccella - E.Perucca - C.Sirtori, Torino, Utet, 1998
8. Gruppo Italiano per la Medicina Basata sulle Evidenze (GIMBE):
http://www.gimbe.org/. Ultimo accesso 6/10/2011
75 9. D.L.Sackett - S.E.Straus - W.Scot Richardson -W.Rosenberg - R.Brian
Haynes, La Medicina basata sulle evidenze scientifiche a cura di
M.Bobbio, Torino, Centro Scientifico editore, 2000
10. T.Greenhalgh, Evidence-Based Medicine le Basi, Firenze, Infomedica,
1997
11. Agenzia
Italiana
del
Farmaco
(AIFA):
http://www.agenziafarmaco.gov.it/. Ultimo accesso 4/10/2011
12. Clinicaltrials.gov:
http://www.clinicaltrials.gov/.
Ultimo
accesso
6/10/2011
13. Bourgeois FT, Murthy S, Mandl KD Outcome reporting among drug
trials registered in ClinicalTrials.gov. Ann Intern Med. 2010 Aug
3;153(3):158-66.
14. International
Committee
of
Medical
Journal
Editors
(ICMJE).
http://www.icmje.org/about.html. Ultimo accesso 7/10/2011
15. De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, et al. Clinical trial registration: a
statement from the International Committee of Medical Journal Editors.
N Engl J Med 2004;351:1250-1
16. De Angelis CD et al. Is this clinical trial fully registered? A statement
from the International Committee of Medical Journal Editors. N Engl J
Med. 2005;352:2436-8
17. International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISRCT)
http://isrctn.org/. Ultimo accesso 4/10/2011
76 18. International
Clinical
Trials
Registry
Platform
(ICTRP):
http://www.who.int/ictrp/en/. Ultimo accesso 4/10/2011
19. Clinicalstudyresults.org:
http://www.clinicalstudyresults.org/.
Ultimo
accesso 4/10/2011
20. Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali
(OsSC):
http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/.
Ultimo
accesso
5/10/2011
21. Portale della Ricerca Clinica sui Farmaci in Italia (PRC): http://ricercaclinica.agenziafarmaco.it/. Ultimo accesso 5/10/2011
22. Zarin D, Tse T, Williams R, et al. The ClinicalTrials.gov Results
Database — Update and Key Issues. N Engl J Med 2011;364:852-60. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann
23. B. Evidence b(i)ased medicine. Selective reporting froma studies
sponsored by farmaceutical industry. Review of studies in new drug
applications. BMJ2003; 326: 1171-1173
24. International
Conference
on
http://www.ich.org/about/process-of-harmonisation.html.
Harmonization
Ultimo
accesso 9/10/2011
25. F Song, S Parekh, L Hooper, YK Loke, J Ryder, AJ Sutton, C Hing, CS
Kwok, C Pang and I Harvey HTA
Dissemination and publication of research findings: an updated review
of related bias.
77 26. Song F. Review of publication bias in studies on publication bias:
studies on publication bias are probably susceptible to the bias they
study. BMJ 2005;331:637-8
27. Dubben HH, Beck-Bornholdt HP. Systematic review of publication bias
in studies on publication bias. BMJ 2005; 331: 433-4.
28. Smith R. Editorial: what is publication? BMJ 1999;318:142
29. Pearn J. Publication: an ethical imperative BMJ 1995; 310 : 1313
30. Judit Pich, Xavier Carné, Joan-Albert Arnaiz, Begoña Gómez,
Antoni Trilla, Juan Rodés Role of a research ethics committee in
follow-up and publication of results Lancet 2003; 361: 1015–16
31. Mann H. Research ethics committees and public dissemination of
clinical trial results. Lancet 2002;360:406-408
78