Definizione di invecchiamento
Da Kirkwood, in Evans and Williams Oxford Textbook of Geriatric
Medicine, 1992
“L’invecchiamento è un progressivo e
generalizzato declino funzionale che
conduce alla perdita della risposta
adattativa allo stress e a un aumento del
rischio di malattie correlate all’età”
Giovani e anziani: “sensibilità” ai farmaci
gli anziani presentano una maggiore “sensibilità” ai farmaci
(riduzione dell’indice terapeutico)
spesso, a parità di dosaggio, i livelli plasmatici nell’anziano
sono superiori
spesso, a parità di livelli plasmatici e di uptake cellulare, gli
effetti sono più intensi
l’aumento della sensibilità ai farmaci è dovuto soprattutto a
modificazioni recettoriali e post-recettoriali nel [controverso].
Le 3 indicazioni degli AP nell’anziano
1) “Sintomi psichiatrici” nelle demenze (off-label):
behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD;
prevalenza: 60% nei pazienti a domicilio, 80% nei pazienti istituzionalizzati
soprattutto agitazione, aggressività, deliri/allucinazioni.
2) Delirium o stato confusionale (off-label):
delirium tipo iperattivo, in forma grave
3) disturbi mentali “maggiori” (ad esordio precoce o tardivo)
schizofrenia, disturbo delirante, terapia acuta dell’episodio maniacale
Demenza e AP: dati di utilizzo e alternative
Nobili et al. (2008). Use and misuse of antipsychotic drugs in patients with dementia in
Alzheimer Special Care Units. In press.
il 60% dei residenti è in terapia con AP (spt risperidone e promazina)
dopo 1.5 anni il 52% è ancora in terapia con AP
l’82% inizia il trattamento poco dopo il ricovero (mediana 11 gg)
è possibile ridurre del 19% i pazienti anziani, con demenza,
istituzionalizzati, trattati con AP (Fossey et al. BMJ 332: 756-761, 2006).
è possibile migliorare significativamente la qualità di cura e i sintomi
psichiatrici di pazienti con AD a domicilio e dei caregivers, con
interventi integrati, senza ricorrere a AP (Callahan et al., JAMA 295,
2148-2157, 2006).
AP nei “sintomi psichiatrici”
delle demenze
indicati quando falliscono altre strategie
gli AP sono i farmaci di prima scelta, equivalenti per efficacia
vs. BDZ, antidepressivi, betabloccanti, anticonvulsivanti, inibitori delle
colinesterasi e memantina
seconda scelta (o potenziamento): carbamazepina (300 mg dì)
molti autori preferiscono olanzapina e risperidone ma…
AP e disturbi motori
il rischio di disturbi motori con AP atipici e tipici non è
differente (Lee et a. JAGS 53:1374–1379, 2005)
gli AP atipici mostrano un minor rischio di effetti
extrapiramidali, tuttavia il rischio di cadute è simile a
quello degli AP tipici (Hien et al. JAGS 53:1290–1295, 2005:
attenzione a: demenza da corpi di Lewy e malattia di
Parkinson
La prescrizione degli AP nell ‘anziano:
principi generali (I)
appropriatezza della prescrizione
importanza della diagnosi; considerare la presenza di fattori precipitanti, es.
delirium, comorbidità internistica, sintomatologia algica, assenza di stimoli e di
strutturazione della giornata
descrizione accurata del problema e della sua gravità
NB: deliri e allucinazioni non sempre vanno trattati
prudenza soprattutto nei sottogruppi a rischio
es. patologia cerebrovascolare e cardiaca, Parkinson e demenza di Lewy
La prescrizione degli AP nell ‘anziano:
principi generali (II)
valutare affidabilità/adesione del paziente e del caregiver,
monoterapia
dose minima efficace (es. rischio di morte cardiaca correlato alla dose)
dose iniziale: anche 1/4 della dose iniziale nel giovane
es. perfenazina 2mg/dì, risperidone 0.5mg, olanzapina 2,5mg
prudenza ma... “start low and go slow, but go”
frazionare il dosaggio (picchi di concentrazione plasmatica)
dose di mantenimento: fare riferimento alle dosi minime nel giovane
La prescrizione degli AP nell ‘anziano:
principi generali (III)
monitoraggio benefici/rischi: particolare attenzione nella fase iniziale
della terapia (es. mortalità cardiaca)
spt. monitorare gli effetti indesiderati:
-che producono conseguenze gravi (cardiotossicità, ipotensione, rischio di
eventi cerebrovascolari, sindrome metabolica, disturbi posturali/dell’equilibrio,
cadute),
-insidiosi (es anticolinergici centrali; chiedere espressamente se più
agitato/confuso)
-potenzialmente irreversibili (es. TD)
se dopo 2-4 settimane la risposta è inadeguata sospendere/modificare la
terapia
sospensione graduale: spt. per i farmaci prescritti per lungo tempo o ad
alte dosi
Schneider et al. JAGS 1990; 38.553-563
meta-analisi (33 studi clinici con diversi gradi di controllo)
confronto tra NL diversi e tra NL e altri farmaci
casistica: soprattutto pazienti con grave demenza, in istituzione, con
agitazione
conclusioni:
i NL sono i farmaci di prima scelta, tra loro equivalenti
hanno un’efficacia superiore al placebo
il loro impatto clinico è tuttavia modesto (responders: placebo 41%,
trattamento attivo 59%, δ 18)
Demenza, AP e sintomi psichiatrici:
bibliografia essenziale (1)
Schneider et al. (1990). JAGS 38, 553-563.
Meta-analisi. L’effetto dei NL è modesto ma non va sottovalutato; nessun NL è
superiore agli altri.
1989 e 1994 : commercializzazione in USA della clozapina e del risperidone.
Seconda età anni ’90: primi studi positivi su AP atipici (es. olanzapina, anche
memantina) seguiti dal “rapid shift” verso gli AP atipici.
2002-2005: report, warnings, additional warnings (Health Canada, FDA, UK
Committee on Safety of Medicines, AIFA): rischio di eventi cerebrovascolari e
mortalità da AP atipici usati off-label in pazienti anziani con demenza.
Lee et al. (2004). BMJ 329, 75-80.
Meta-analisi. Le evidenze che giustificano la percezione di un vantaggio
(efficacia e tollerabilità) degli AP atipici rispetto ai tipici sono limitate.
Atypical antipsychotic drugs in the
treatment of behavioural and psychological
symptoms of dementia: systematic review
Lee et al. BMJ 329, 75-79, 2004
Gli autori conducono una revisione sistematica degli studi
clinici in doppio cieco, randomizzati, controllati sugli
antipsicotici “atipici” nella terapia dei BPSD.
Lee et al., BMJ 2004; 329; 75-79
77 studi pubblicati: soltanto 5 (6%) presentavano standard
metodologici affidabili
i 5 studi erano tutti finanziati dall’industria farmaceutica
produttrice
….. valutavano risperidone (0.5-2 mg/dì) e olanzapina (5-15
mg/dì) vs. placebo (in un caso vs. aloperidolo)
le misure di esito erano rating-scales (es NPI)
responders: placebo 33-47%; trattamento attivo 45-66%
Lee et al., BMJ 2004; 329; 75-79
Conclusioni
Gli antipsicotici atipici vengono usati sempre più spesso
ma pochi studi clinici randomizzati hanno valutato il loro
impiego nei BPSD.
Le evidenze che giustificano la percezione di un vantaggio
(efficacia e tollerabilità) rispetto agli antipsicotici tipici sono
limitate.
Clinical AP Trials of Intervention Effectiveness–AD (CATIE-AD).
NEJM 355, 1525-38, 2006
Metodo. Studio multicentrico (n 42), in doppio cieco con controllo placebo;
421 pazienti con AD moderata o grave, associata a psicosi aggressività o
agitazione ;
randomizzazione: olanzapina (dose media 5.5 mg), quetiapina (56.5 mg),
risperidone (1.0 mg) o placebo; le dosi venivano modificate in base alla necessità;
follow up: fino a 9 mesi
Misure di outcome: (a) permanenza in trattamento (sospensione per qualsiasi
ragione); (b) N di pazienti con almeno un “miglioramento minimo” alla scala
Clinical Global Impression of Change.
Schneider et al. (2006). N Engl J Med 355, 1525-38.
Effectiveness. Abbiamo utilizzato il tempo di permanenza in
trattamento come misura pragmatica di outcome ….poiché
essa contiene il giudizio del paziente, del caregiver, e del
clinico rispetto all’efficacia e alla tollerabilità.
Sponsorship. Lo studio è stato finanziato dal NIMH.
Le industrie farmaceutiche hanno messo a disposizione i
farmaci e non sono state coinvolte nel disegno dello studio,
nell’analisi dei dati e nell’interpretazione dei risultati.
Schneider et al. (2006). N Engl J Med 355, 1525-38.
Risultati.
La sedazione era più frequente nei pazienti in trattamento con gli AP
atipici rispetto al placebo, soprattutto con olanzapina, il cui uso era
associato anche a un aumento della confusione.
Con risperidone e olanzapina i sintomi extapiramidali erano un motivo
frequente di sospensione della terapia.
…La rilevanza clinica della iperprolattinemida indotta di risperidone è
incerta.
Nei pazienti in terapia con olanzapina e risperidone il peso è aumentato,
nel placebo è diminuito. Il rischio di sindrome metabolica da AP negli
anziani richiede ricerche ulteriori.
Schneider et al. (2006). N Engl J Med 355, 1525-38.
Risultati.
Nessuna differenza significativa rispetto a:
1) tempo di permanenza in trattamento : olanzapinea (mediana 8.1 sett.),
quetiapina (5.3), risperidone (7.4), and placebo (8.0) (P = 0.52).
2) miglioramento alla scala CGIC.
Conclusioni. Nei pazienti Alzheimer con psicosi, aggressività
e agiatzione gli effetti negativi degli AP atipici
controbilanciano quelli positivi.
Editorial
Karlawish J. Alzheimer’s Disease. Clinical Trials and the
Logic of Clinical Purpose. NEJM 355, 1604-1606, 2006
…Gli studi clinici controllati sono logicamente ed eticamente giustificati
nella misura in cui riflettono la pratica clinica e contribuiscono al suo
miglioramento.
….Se si sceglie un indicatore di esito che non viene utilizzato nella pratica
clinica, i risultati saranno difficili da interpretare e non produrranno
miglioramenti della pratica clinica.
(I risultati dello studio CATIE-AD) e i dati sull’efficacia di interventi
integrati nella gestione dei problemi comportamentali della demenza di
Alzheimer, indicano che gli AP atipici hanno un ruolo limitato, anche se a
volte sono necessari.
Questi farmaci devono probabilmente venire prescritti in contesti di cura
che consentono di ottimizzare il rapporto benefici/rischi.
Farmaci antidemenza, nootropi,
“cognitive enhancers”: 3 linee di ricerca
- terapia delle demenze
-terapia del deficit cognitivo associato a schizofrenia,
depressione maggiore, disturbo bipolare
deficit cognitivo come fattore di rischio di disabilità a lungo-termine
-potenziamento
delle funzioni cognitive nei “sani”
“stimolanti” di attenzione e funzioni esecutive (es. metilfenidato,
modafinil).
La diagnosi di
ATS è obsoleta
Hachinski V, Lassen N,
Marshall J (1974).
Multi-infarct dementia.
A cause of mental
deterioration in the
elderly.
Lancet ii, 207-209.
The streetlight
fallacy
Spagnoli A and
Tognoni G
(1983).
"Cerebroactive"
drugs. Clinical
pharmacology
and therapeutic
role in
cerebrovascular
disorders.
Drugs 26, 44-69.
Summers W.K., Masjovski L.V.,
Marsh G.M. et al. (1986).
Oral tetrahydroaminoacridine
in long-term treatment of senile
dementia, Alzheimer type.
New England Journal of Medicine
315, 1241-1245.
Farmaci antidemenza (1)
Inibitori delle acetilcolinesterasi: aumentano l’attività colinergica
centrale e periferica
(fisostigmina, tacrina) donepezil, rivastigmina, galantamina
Memantina: inibizione dell'eccitotossicità da glutammato
effetti indesiderati più frequenti:
- gastro-intestinali (nausea, vomito, diarrea, perdita di appetito,
epatotossicità [metabolismo epatico], dolori addominali);
- bradicardia
- agitazione (memantina)
Pazienti a rischio: asma, BPCO, insufficienza renale, difetti di
conduzione cardiaca, bradicardia, malattia ulcerosa
Farmaci antidemenza (2)
Donepezil (Aricept, Memac)
dose iniziale 5 mg, una volta al dì; dopo 4-6 settimane, se necessario,
passare a 10 mg in unica dose.
Galantamina (Reminyl)
dose iniziale 4 mg x 2 dì; se necessario passare a 8-12mg x2 dì (dose di
mantenimento).
Rivastigmina (Exelon, Prometax):
dose iniziale 1.5 mgx2 dì; se necessario passare a 3 mgx2 o 4.5 mgx2 o
6 mgx2, con intervalli di 2 settimane.
Memantina (Ebixa, Namenda)
dose iniziale 5mg x1 dì; dose mantenimento: 10 mgX2 dì
Demenza: il problema delle misure di outcome
indicatori biologici (es EEG, progressione dell’atrofia ippocampale)
deficit cognitivo (es. ADAS-Cog, MMSE)
declino funzionale (es. CIBIC, ADL)
sintomi psichiatrici
qualità di vita (autovalutazione del paziente)
istituzionalizzazione
stress del caregiver
costi assistenziali
Due pareri recenti
American College of Physicians and American Academy of Family
Physicians (2008). Current Pharmacologic Treatment of Dementia: A
Clinical Practice Guideline …. Ann Intern Med. 2008;148:370-378;
Ann Inter Med 148, 379-397.
Conclusioni: la terapia della demenza con inibitori delle colinesterasi
e con memantina può produrre risultati statisticamente significativi a
livello cognitivo e funzionale ma di rilievo clinico marginale.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) (2005).
The Clinical and Cost-Effectiveness of Donepezil, Rivastigmine,
Galantamine, and Memantine for Alzheimer’s Disease
NICE è un’organizzazione indipendente, finanziata dal governo,
fondata nel 1999 che dà indicaioni al British National Health Service
NICE e farmaci antidemenza (1)
2001: NICE raccomanda al NHS di rendere rimborsabili donepezil, rivastigmine e
galantamine per i pazienti con demenza di Alzheimer di grado lieve o moderato.
2004: AD2000 collaborative group (2004). Long-term donepezil treatment in 565
patients with Alzheimer's disease: randomised double-blind trial. Lancet 2004;
363: 2105–15.
Finanziato dal NHS, follow up di 3 anni, AD lieve o moderata (MMSE 10-26).
“…Non abbiamo visto differenze significative tra donepezil e placebo in relazione
a rischio di istituzionalizzazione, progressione della disabilità, sintomi psicologici
e comportamentali, psicopatologia dei caregiver, costi per le cure, tempo che il
caregiver dedica all’assistenza diretta o alla supervisione del paziente, eventi
clinici intercorrenti, mortalità, dosi differenti (donepezil 5mg e 10 mg).
Interpretatione dei risultati. Donepezil non è “cost effective” e i benefici sono al di
sotto della soglia minima di rilevanza clinica. La demenza di Alzheimer ha
bisogno di terapie più “effective” degli inibitori delle colinesterasi.”
NICE e farmaci antidemenza (2)
2005: Draft of revised guidelines (28 rct più 6 meta-analisi)
Donepezil, rivastigmina e galantamina non sono raccomandati nella
terapia della demenza di Alzheimer lieve o moderata.
Memantina non è raccomandata nel trattamento della demenza di
Alzheimer “moderately severe to severe”.
2006: Final Appraisal Determination
Donepezil, galantamina e rivastigmina sono raccomandati come opzioni
nella gestione di pazienti con “mild to moderately severe AD” (MMSE 1020);
restrizioni: centri specialistici, follow up a 1, 3, 6 mesi; interrompere il
trattamento quando MMSE <10
Memantina non è raccomandata.
Pelosi A, McNulty S, Jackson G (2006). Role of cholinesterase inhibitors in
dementia care needs rethinking. BMJ 333, 491–493.
Il rilievo dato dal NHS alle “memory clinics” centrate sulla
prescrizione di farmaci che rallentano il declino cognitivo
sta sottraendo risorse ai servizi che offrono cure integrate a
lungo-termine.
Il ruolo di queste cliniche deve essere rivisto assieme alla
rimborsabilità dei farmaci anticolinesterasici.