Normativa della sperimentazione clinica
in Italia
Luciano M. Fuccella, MD, PhD, FFPM
Faculty of Pharmaceutical Medicine, London
Università di Milano Bicocca
Società di Scienze Farmacologiche Applicate, Milano
MaRS
Università degli Studi di Milano, Anno 2013-14
SOCIETA'
DI SCIENZE
FARMACOLOGICHE
APPLICATE
SOCIETY
FOR APPLIED
PHARMACOLOGICAL
SCIENCES
LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE
CLINICA
Decreto Legislativo 24 giugno 2003
n.211
che ha recepito la
Direttiva 2001/20/CE
del 4 aprile 2001
LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE
CLINICA
DIRECTIVE 2001/20/EC OF THE EUROPEAN
PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL
of 4 April 2001
on the approximation of the laws, regulations and
administrative provisions of the Member States
relating to the implementation of good clinical
practice in the conduct of clinical trials on
medicinal products for human use.
Off. Journal of the European Communities, 1 may 2001
LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE
CLINICA
Art. 1: Ambito di applicazione
Il decreto si applica solo alla sperimentazione
“interventistica” (quindi non agli studi
epidemiologici ed osservazionali)*
*Per questi vedi Circolare 2 settembre 2002, n.6 e la
Determinazione 20 marzo 2008:“Linee Guida per
la classificazione e conduzione degli studi osservazionali
sui farmaci”
LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE
CLINICA
La Direttiva 2001/20 prevede che prima
dell’inizio di una sperimentazione clinica:
 sul protocollo sia stato espresso un
parere dal Comitato Etico;
 sia stata presentata domanda di
autorizzazione all’Autorità Competente.
LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE
CLINICA
Decreto 8 febbraio 2013
“Criteri per la composizione
e il funzionamento dei comitati etici”
GU n.96, del 24 aprile 2013
ha sostituito il decreto 12 maggio 2006
Decreto 8 febbraio 2013
Art. 1 Definizione e funzioni dei comitati etici
Art. 2 Criteri per la composizione dei comitati etici*
Art. 3 Indipendenza
Art. 4 Organizzazione
Art. 5 Funzionamento
Art. 6 Aspetti economici
Art. 7 Comunicazione
Art. 8 Clausole di invarianza finanziaria
Art. 9 Abrogazioni
*Al punto 9 si specifica che il DG o un suo delegato con potere di
firma debbono garantire la definizione del contratto entro 3
giorni dal parere del CE
Legge 8 novembre 2012, n. 189
GU n.201/L del 10 novembre 2012
Art.12 Procedure concernenti i medicinali
10. Entro il 30 giugno 2013 ciascuna delle regioni e delle
province autonome di Trento e Bolzano provvede a
riorganizzare i comitati etici istituiti nel proprio territorio,
attenendosi ai seguenti criteri:
a) a ciascun comitato etico è attribuita una competenza
territoriale di una o più province, in modo che sia
rispettato il parametro di un comitato per ogni milione di
abitanti, fatta salva la possibilità di prevedere un ulteriore
comitato etico, con competenza estesa a uno o più istituti
di ricovero e cura a carattere scientifico;
b) la scelta dei comitati da confermare tiene conto del numero
dei pareri unici per sperimentazione clinica di medicinali emessi
nel corso dell’ultimo triennio.
Lombardia
10 Comitati Etici “referenti”:
Bergamo, Brescia, Lecco, Cremona, Monza Brianza
(S.Gerardo), Varese (Macchi), Pavia. Milano Area A
(Sacco), Milano Area B (IRCCS Policlinico), Milano Area C
(Niguarda)
1 Comitato Etico per gli IRCCS distinto in 12 sezioni, con sede
presso l’Istituto Nazionale per lo studio e la cura dei tumori
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211
Art. 2, comma 1, lettera t)
Autorità competente:
- ISS per farmaci di nuova istituzione e studi di fase I;
- Ministero della Salute per medicinali di cui ai commi 5 e 6
dell’art. 9;
- il Direttore Generale o il responsabile legale delle strutture
sanitarie pubbliche o ad esse equiparate, ove si svolge la
sperimentazione clinica in tutti gli altri casi di studi di fase
II, III e IV.
Legge 8 novembre 2012, n. 189
Art. 12, 9
L’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) diviene
l’Autorità Competente per tutte le sperimentazioni
cliniche dei medicinali
Determina 7 gennaio 2013
Modalità di gestione delle sperimentazioni cliniche
dei medicinali a seguito del trasferimento della
funzione dell’Autorità Competente all’Agenzia
italiana del farmaco (Determina n. 1/2013)
GU n. 10 del 12 gennaio 2013
Determina 7 gennaio 2013


Conferma il trasferimento all’AIFA delle competenze in
precedenza attribuite ad ISS e DG degli ospedali;
In allegato riporta la Lista di Controllo dei Documenti con le
informazioni da inviare all’AIFA (solo per via telematica via
OsSC), all’ISS per studi di fase I e al comitato etico che
rilascia il parere unico, in conformità con il Decreto n.51 del
21 dicembre 2007.
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211
Artt. 3, 4 e 5: Tutela dei soggetti della
sperimentazione
Art. 3, 1f: Il promotore della sperimentazione deve
provvedere alla copertura assicurativa per
eventuale risarcimento dei danni causati ai
soggetti dall’attività di sperimentazione, “a
copertura della responsabilità civile dello
sperimentatore e dei promotori della
sperimentazione”.
LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE
CLINICA
Ministero del Lavoro, della Salute e delle
Politiche Sociali
Decreto 14 luglio 2009
Requisiti minimi per le polizze assicurative a
tutela dei soggetti partecipanti alle
sperimentazioni cliniche dei medicinali
GU n. 213 del 14 settembre 2009
Decreto 14 luglio 2009
Art. 5, co.1
I risultati delle sperimentazioni condotte in
difformità ai requisiti minimi di cui al presente
decreto, non sono presi in considerazione ai
fini della valutazione della domanda di
autorizzazione all’immissione in commercio.
Decreto 14 luglio 2009
Art.1, co.1
Il promotore della sperimentazione clinica deve
presentare al comitato etico un certificato
assicurativo, redatto in lingua italiana e
sottoscritto dalla compagnia assicuratrice, in
applicazione del vigente contratto assicurativo,
come da modello standard allegato…..con la
descrizione degli elementi essenziali….
Decreto 14 luglio 2009
In particolare debbono essere indicati:







il titolo del protocollo assicurato,
il numero dei centri partecipanti allo studio,
numero presumibile dei soggetti partecipanti in Italia,
copertura postuma (in mesi),
tipologie dei soggetti assicurati,
limiti di risarcimento (massimale per protocollo e
massimale per persona),
assenza o non opponibilità di franchigia.
Decreto 14 luglio 2009
Durata della copertura assicurativa dalla data di conclusione
della sperimentazione:



non inferiore a 24 mesi (manifestazione del danno)
non inferiore a 36 mesi (per la presentazione della domanda
di risarcimento)
in caso di sperimentazioni potenzialmente idonee a causare
danni evidenziabili a maggiore distanza di tempo, il periodo
di copertura deve essere opportunamente esteso

nel caso di minori, copertura di almeno 20 anni ed un
tempo necessario per la verifica di un normale sviluppo
psico-fisico.
LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE
CLINICA
Prima di avviare qualunque procedura
autorizzativa il Promotore deve richiedere il
numero EudraCT identificativo dello studio*
--------------------------------------------------------------------
*European Commission. Enterprise DirectorateGeneral: Detailed Guidance on the European
Clinical Trials Database (EudraCT Database)
1.May 2004
LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE
CLINICA
Tutti gli studi clinici debbono essere inseriti nell’Osservatorio
della Sperimentazione Clinica (OsSC).
Il Promotore deve richiedere una password di accesso e, una
volta ottenutala, inserire nell’Osservatorio (direttamente o
tramite CRO appositamente delegata) tutti i dati per via
telematica, dopo avere richiesto il numero EudraCT, il quale
identificherà il protocollo dello studio e non potrà essere
assegnato a nessun altro protocollo.
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211
Art. 6: Comitato Etico: il Parere Unico
Studio monocentrico


Il CE deve comunicare il proprio parere motivato
entro 60 giorni dal ricevimento della domanda, al
Promotore, al Ministero della Salute ed all’Autorità
Competente.
Il CE può chiedere una sola volta informazioni
integrative. In questo caso il termine di 60 gg è
sospeso sino al ricevimento delle informazioni.
Art. 7. Parere Unico; Studio Policentrico
Promotore dello Studio
Inserimento dati nell’OsSC
7gg
CE
Centro Coordinatore
CE Centri Collaboratori*
Parere entro 30 gg
Parere entro 30 gg
Promotore
MinSal
Promotore
MinSal
CE altri centri
* Nei primi 30 gg possono inviare osservazioni al CE del Coordinatore
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211
Art. 9: Inizio di una sperimentazione clinica
In parallelo alla domanda ai Comitati Etici, il
Promotore deve presentare domanda di
autorizzazione all’Autorità Competente
identificata all’Art. 2*.
* Ora all’AIFA dopo la
Legge 8 novembre 2012, n. 189 e la
Determina 7 gennaio 2013
Determina 7 gennaio 2013
Art. 2, 1
Le richieste di autorizzazione relative a tutte le
sperimentazioni cliniche dei medicinali, degli emendamenti
sostanziali apportati alle sperimentazioni, della dichiarazione
di avvio e conclusione per ogni centro clinico, della
dichiarazione di conclusione generale dello studio e dei
risultati, in accordo alle modalità definite del decreto del
Ministero della salute 21 dicembre 2007, n. 51, sono
trasmesse, con la documentazione ivi prevista, all’AIFA
tramite l’OsSC.
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211
Art. 9: Inizio di una sperimentazione
clinica



L’esame, da parte dell’AC deve concludersi entro 60
giorni
Se l’AC comunica obiezioni motivate, il promotore ha
una sola volta la possibilità di modificare il contenuto
della domanda ed il termine di 60 gg viene sospeso sino
a ricevimento delle modifiche richieste.
Eccezioni alla scadenza dei 60 gg.
Determina 7 gennaio 2013
Art. 2, 5
Il responsabile legale del centro sperimentale rimane
responsabile della stipula del contratto con il promotore
o persona da lui delegata , come previsto dall’art. 6,
comma 6, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211.
Come specificato nel già menzionato Decreto 8 febbraio 2013, la
definizione del contratto deve avere luogo tassativamente entro 3
giorni dall’espressione del parere del comitato etico.
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211



Art. 9: Inizio di una sperimentazione clinica
L’autorizzazione scritta è richiesta solo per alcuni tipi
di farmaci.
Negli altri casi, se nei 60 giorni previsti non sono
state sollevate obiezioni dalla AC ed il CE ha
approvato il protocollo, lo studio può iniziare.
LA NORMATIVA DELLA
SPERIMENTAZIONE CLINICA
Decreto 21 dicembre 2007, n.51
Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione
all’Autorità competente, per la comunicazione di
emendamenti sostanziali e la dichiarazione di
conclusione della sperimentazione clinica e per la
richiesta di parere al comitato etico.
GU n.53, Suppl.Ord. N. 51, 3 marzo 2008
Decreto 21 dicembre 2007
Consta di:
• 10 articoli
• Allegato 1: Guida dettagliata per la richiesta di
autorizzazione di una sperimentazione clinica su un
prodotto medicinale per uso umano, comunicazione di
emendamenti sostanziali e dichiarazione di conclusione
all’Autorità competente
• Allegato 2: Guida dettagliata sul contenuto della domanda
e dei documenti da inviare ad un comitato etico per la
richiesta di parere per una sperimentazione clinica su
prodotti medicinali ad uso umano
• 15 Appendici
Decreto 21 dicembre 2007 All.1
Medicinale Sperimentale: Investigational Medicinal Product (IMP)
“Una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo
saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in
una sperimentazione clinica compresi i prodotti che hanno già
ottenuto un’autorizzazione di commercializzazione ma che
sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o
confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o quando
sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere
ulteriori informazioni sulla forma autorizzata.”
E’ la stessa definizione presente nel DLgs 24 giugno 2003,
n.211
Decreto 21 dicembre 2007 All.1
Tuttavia, nel DLgs 6 novembre 2007, n.200, alla definizione
di medicinale sperimentale, era stato aggiunto quanto segue:
“2) i medicinali non oggetto dello studio sperimentale, ma
comunque utilizzati nell’ambito di una sperimentazione,
quando essi non sono autorizzati al commercio in Italia o
sono autorizzati ma utilizzati in maniera difforme
all’autorizzazione;”
Nel decreto CTA questi medicinali vengono ora definiti NIMP
(Non Investigational Medicinal Products) e distinti in due
categorie.
Decreto 21 dicembre 2007 All.1
• NIMPs: Non Investigational Medicinal Products (Tab. 1
del decreto, pag.13):
a) ReTNIMPs: Regardless to Trial NIMPs
b) PeIMP: Products equivalent to the IMP
Decreto 21 dicembre 2007 All.1
ReTNIMPs: farmaci con AIC in Italia che sarebbero comunque
somministrati ai pazienti (terapia di base, rescue
medication, ecc.)  SSN
PeIMP:  Promotore
a) farmaci con AIC in Italia usati in conformità;
b) farmaco con AIC in Italia, ma usato al di fuori delle
condizioni autorizzative previste;
c) farmaco senza AIC in Italia ma con AIC in un paese
EEA + USA, CDN, J, AUS, NZ, CH;
d) challenge agents anche senza AIC purché di uso
consolidato nella pratica clinica.
Decreto 21 dicembre 2007 All.1

L’IMPD completo va trasmesso all’AC

IMPD semplificato

IMPD per prodotti in commercio
Solo RCP se IMP ha un’AIC in uno stato membro della UE.
RCP è sufficiente per studi con regimi di dosaggio non
contemplati nel RCP qualora il Promotore dimostri che le
informazioni contenute nel RCP giustifichino la sicurezza del
nuovo regime proposto
LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE
CLINICA
EMENDAMENTI
Sperimentazione monocentrica:
 CE: risposta entro 35 giorni dal ricevimento della proposta di
emendamento
Sperimentazione policentrica:
 CE del Coordinatore: risposta entro 20 gg
 CE dei Centri collaboratori: accettazione o rifiuto entro i successivi
15 gg
DLgs. 24 giugno 2003 n.211, art.10
Decreto 21 dicembre 2007 All.1
4.2 Comunicazione o notifica degli emendamenti
- Emendamenti non sostanziali:  notifica a CE
- Emendamenti sostanziali:  AC e CE del
Coordinatore che emette parere e ne dà
comunicazione agli altri CE
Nell’Appendice 4 viene dato un elenco degli elementi
caratterizzanti che possono indurre ad apportare un
emendamento sostanziale al protocollo
Decreto 21 dicembre 2007 All.2
Procedure per ottenere il parere del CE
•
•
•
•
•
DLgs 24 giugno 2003, n.211
Richiesta presentata dal Promotore via OsSC
Sia ad AC che a CE: 5 copie cartacee e CD Rom
Se domanda non corretta, segnalazione entro 7 gg
La Segreteria del CE che ha rilasciato il Parere Unico
comunica la decisione attraverso l’Osservatorio.
• Entro 30 gg dalla decisione il modulo stampato e firmato
(Appendice 6) va inviato all’AIFA.
PARERE DEL COMITATO ETICO
a) parere favorevole
b) parere non favorevole
In caso di parere non favorevole il Promotore non potrà
presentare la domanda di Parere Unico ad altro CE.
Anche in caso di modifica del contenuto della domanda essa
andrà presentata allo stesso CE cui era stata presentata
originariamente.
(Decreto 12 maggio 2006)
(((((
Decreto 21 dicembre 2007 All.2
• Metodologia di arruolamento (viene consentita
l’informazione diretta al pubblico, se approvata dai CE);
• Informazione dei soggetti e procedure per il consenso
informato;
 modalità di codificazione, archiviazione e protezione dei
dati relativi all’identità del soggetto e ai suoi materiali
biologici (o ogni altro registrato);
 persone che avranno accesso alle liste codificate, dove e
per quanto tempo tali liste saranno conservate, chi sarà
responsabile di tale conservazione, in accordo al DLgs
30 giugno 2003, n. 196;
Decreto 21 dicembre 2007 All.2
Informazione dei soggetti (segue):
 deve inoltre essere specificato il diritto del soggetto
di poter richiedere la situazione aggiornata dei dati
registrati che lo riguardano ed eventuali correzioni
di errori, nonché di sapere chi sarà il responsabile
della conservazione dei dati e chi ne avrà accesso.
• Qualifiche dello Sperimentatore Principale
Deve presentare al CE, se esistenti, i verbali delle ispezioni e
la lettera riassuntiva dell’AIFA o di altri ispettorati). Anche il
Promotore può chiedere gli stessi documenti relativi alle
ispezioni dell’ultimo triennio.
• Assicurazione
Decreto 21 dicembre 2007 All.2
• Accordi finanziari
 indennità per “mancato guadagno” ammessa solo per
volontari sani;
 rimborso spese sostenute da pazienti per recarsi ai
centri di sperimentazione solo in caso di centri
altamente specializzati, esistenti solo in alcune
regioni, e per patologie particolari o rare che
richiedano lunghi tragitti.
Rimborso da parte dell’Amministrazione della
struttura, previa approvazione del CE.
Decreto 21 dicembre 2007
APERTURA DEL SINGOLO CENTRO


Data di avvenuto espletamento delle procedure
organizzative che consentono l’avvio del reclutamento
successivamente all’ottenimento delle necessarie
autorizzazioni.
Comunicazione dell’apertura di ogni centro entro 30 gg via
Osservatorio (Appendice 10)
Decreto 21 dicembre 2007
CONCLUSIONE DELLA SPERIMENTAZIONE NEL
SINGOLO CENTRO
Per conclusione della sperimentazione si intende:


la data dell’ultima visita dell’ultimo soggetto arruolato, a
meno di diversa definizione esplicitata nel protocollo;
la data in cui il centro viene chiuso (ad es., per mancato
arruolamento).
Decreto 21 dicembre 2007
CONCLUSIONE COMPLETA DELLO STUDIO
In aggiunta alle due evenienze precedenti:

la data della decisione del Promotore di non
procedere con lo studio in Italia benché abbia
ricevuto le richieste autorizzazioni.
Decreto 21 dicembre 2007
CONCLUSIONE COMPLETA DELLO STUDIO


Entro 90 gg: trasmissione su Osservatorio (Appendice 12)
ad AIFA;
Entro 15 gg in caso di conclusione anticipata o interruzione
ad AIFA e CE
Comunicazione
Appendice
Tempi (gg)
Telematica Cartacea
Apertura singolo
centro
No.10
30
SI
NO
Conclusione
singolo centro
No. 11
30
SI
NO
Conclusione
completa
No. 12
90
15*
SI
NO
*
AIFA e CE e in caso di interruzione o conclusione anticipata
DECRETO-LEGGE 13 settembre 2012, n.158
Art. 12, comma 7
A decorrere dal 1° marzo 2013, la documentazione
riguardante studi clinici sui medicinali disciplinati dal decreto
legislativo 24 giugno 2003, n. 211, è gestita esclusivamente
con modalità telematiche, attraverso i modelli standard
dell’Osservatorio nazionale sulla sperimentazione clinica
dell’AIFA.
Decreto 17 dicembre 2004
Decreto No-Profit
“Prescrizioni e condizioni di carattere generale,
relative all’esecuzione delle sperimentazioni
cliniche dei medicinali, con particolare
riferimento a quelle ai fini del miglioramento
della pratica clinica, quale parte integrante
dell’assistenza sanitaria”
GU n. 43 del 22 febbraio 2005
Decreto 17 dicembre 2004







Promotore: ente pubblico o fondazione o ente morale o
dipendente di questi
Promotore non proprietario del brevetto del farmaco o titolare
dell’AIC
Proprietà dei dati al Promotore
Sperimentazione non finalizzata allo sviluppo industriale
Sperimentazione finalizzata al miglioramento della pratica
clinica
Costituzione di appositi fondi dedicati a questo tipo di ricerche
L’eventuale utilizzo di fondi, attrezzature, farmaci, materiali o
servizi messi a disposizione da aziende farmaceutiche o
comunque da terzi deve essere sottoposta al parere del CE e
deve essere autorizzata dall’AC
Decreto Lgs. 6 novembre 2007, n. 200
• Sperimentazioni a fini industriali o
commerciali. I risultati ottenuti da IRCCS
possono essere utilizzati nello sviluppo
industriale del farmaco o a fini regolatori o a
fini commerciali.
• Sperimentazioni non a fini industriali. Si fa
riferimento al decreto 17 dicembre 2004.
Decreto Lgs. 6 novembre 2007, n. 200
Art.4: Osservanza della buona pratica clinica
1. Tutte le fasi della sperimentazione clinica devono essere
progettate, condotte….ecc. secondo i principi di buona
pratica clinica di cui all’art. 3.
2.
Per le sperimentazioni a fini industriali si fa riferimento al
DLgs. 24 giugno 2003, n. 211, al presente decreto ed
all’allegato 1 al decreto 15 luglio 1997.
3.
Per le sperimentazioni a fini non industriali si fa riferimento
alle linee dettagliate di BPC del presente decreto, tenendo
conto di quanto specificato nell’allegato 1 al decreto 15
luglio 1997.
Decreto Lgs. 6 novembre 2007, n. 200
Art.5: Comitato Etico
• Conservazione dei documenti essenziali per almeno 7
anni dopo il completamento della sperimentazione.
• DM 15 luglio 1997:
Conservazione per almeno 2 anni dopo l'ultima
approvazione di una domanda di AIC e fino a quando vi
siano domande di AIC in corso o per almeno 2 anni dopo
l'interruzione dello sviluppo clinico del prodotto.
Decreto Lgs. 6 novembre 2007, n. 200

Art.15: Farmacie ospedaliere autorizzate alla
produzione
Sono autorizzate alla produzione di medicinali sperimentali
le farmacie operanti in strutture ospedaliere pubbliche o ad
esse equiparate, in IRCCS privati, anche in assenza di
quanto previsto dall’art. 13, comma 2, del D.Lgs. 24 giugno
2003, n. 211, con esclusione di medicinali per terapia
genica, cellulare o contenente organismi geneticamente
modificati e con esclusione di radiofarmaci.
- Farmacista qualificato
- Uso solo per sperimentazioni a fini non industriali
- Medicinali solo ad uso sperimentazione, anche
multicentrica
Decreto Lgs. 6 novembre 2007, n. 200
Art.15: Farmacie ospedaliere autorizzate alla
produzione (continua)
- Preparazione secondo norme di buona
preparazione in farmacia
- Dichiarazione all’AIFA da parte del responsabile
legale delle istituzioni ove operano le farmacie,
attestante il possesso dei requisiti, almeno 60 gg
prima dell’avvio della produzione.
Decreto Lgs. 6 novembre 2007, n. 200
Art.16. Laboratori pubblici per la preparazione di
radiofarmaci per medicina nucleare autorizzati
alla produzione
- radiofarmaci utilizzati solo per sperimentazioni non a fini
industriali;
- ceduti senza fini di lucro:
- utilizzazione solo in soggetti partecipanti alla
sperimentazione, anche multicentrica.
Decreto Lgs. 6 novembre 2007, n. 200
Art.18: Conservazione dei documenti essenziali
1.
Promotore e Sperimentatore: almeno 7 anni (!)
2.
I dati originali debbono essere conservati nella
cartella clinica: qualora queste non siano
previste dalla struttura (ad es.: cartelle per
pazienti ambulatoriali), esse dovranno essere
predisposte.
Decreto Lgs. 6 novembre 2007, n. 200
Art.34: Modifiche all’art. 3 del DLgs n. 211
(Tutela dei soggetti della sperimentazione clinica)
La frase:
“ il centro di sperimentazione indichi ai soggetti in
sperimentazione o ai loro rappresentanti legali una persona
di riferimento…..dalla quale sia possibile avere ulteriori
informazioni.”
È sostituita con:
“ il centro di sperimentazione indichi ai soggetti in
sperimentazione o ai loro rappresentanti legali un medico di
riferimento…..dal quale sia possibile avere ulteriori
informazioni.”
Decreto Lgs. 6 novembre 2007, n. 200
Art.41: Sanzioni
1.
2.
3.
4.
Dati non conformi alla realtà: sospensione per 6 mesi-2
anni.
Violazione art. 6, comma 6 (accordo economico diretto tra
Promotore e Sperimentatore): sanzione pecuniaria pari a 3
x l’importo previsto.
Promotore e CRO operanti in carenza dei requisiti previsti:
sanzione amministrativa e sospensione dall’esercizio delle
attività riscontrate difformi per 6-18 mesi.
Chiunque esegua sperimentazioni cliniche dei medicinali in
difformità ai principi di buona pratica clinica di cui all’art. 3,
è soggetto alla sanzione amministrativa pecuniaria da Euro
15.000 a 90.000.
LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE
CLINICA
DM 10 maggio 2001 (GU 18 giugno 2001, n.139)


Introduce anche in Italia la possibilità per il
Medico di Medicina Generale ed il Pediatra di
Libera Scelta di partecipare a sperimentazioni
cliniche di fase III e, con alcune limitazioni, di fase
IV;
La normativa per l’autorizzazione è la stessa già in
vigore.
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211
Art. 16: Notifica di Eventi Avversi

Lo Sperimentatore deve immediatamente notificare al
promotore qualsiasi EA serio, ad eccezione di quelli
identificati nel protocollo o nella Investigator Brochure
come non soggetti all’obbligo della notifica
immediata.

Tutti gli EA debbono essere registrati dal promotore
ed il Ministero può richiedere la consegna di tale
elenco.
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211
Art. 17: Notifica delle Reazioni Avverse Serie
E’ richiesta solo la comunicazione delle
Reazioni Avverse Serie Inattese:
SUSAR: Suspected Unexpected Serious
Adverse Reaction
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211
Art. 17: Notifica delle Reazioni Avverse Serie
Reazione Avversa Seria Inattesa:
Una reazione avversa “di natura o gravità non
prevedibili in base alle informazioni relative al
prodotto”.
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211
Art. 17: Notifica delle Reazioni Avverse Serie


Le ADR Serie Inattese con esito letale o che
mettono il paziente in pericolo di vita vanno
notificate al MinSal ed ai CE dei centri partecipanti
entro 7 gg da quando il promotore ne è venuto a
conoscenza.
Successive informazioni vanno inviate entro 8 gg
dalla prima segnalazione.
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211
Art. 17: Notifica delle Reazioni Avverse Serie

Tutte le altre ADR serie inattese vanno notificate
entro 15 giorni da quando il promotore ne è
venuto a conoscenza.
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211
Art. 17: Notifica delle Reazioni Avverse Serie
Una volta l’anno il promotore deve fornire a
Ministero e CE un elenco di tutte le sospette ADR
serie osservate, ed “una relazione sulla sicurezza
delle persone sottoposte alla sperimentazione
clinica”.
IL DECRETO CRO
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211
Art. 20: Disposizioni a carattere generale

Il promotore della sperimentazione o un suo legale
rappresentante debbono essere stabiliti nella
Comunità.

Il Ministero, con proprio decreto, stabilirà i requisiti
minimi di cui devono essere in possesso
“organizzazioni private alle quali il promotore della
sperimentazione può affidare una parte o tutte le
proprie competenze in tema di sperimentazione
clinica, ferme restando le responsabilità del
promotore……”
Decreto Lgs. 6 novembre 2007, n. 200
Art.6: Promotore
1.
Con decreto del MinSal, entro 180 gg dall’entrata in vigore del
presente decreto (entro 06/2008) sono stabiliti i requisiti
minimi di cui devono essere in possesso i promotori delle
sperimentazioni a fini industriali.
2.
Autocertificazione
3.
Possibilità di delega delle funzioni del promotore a società,
istituzione, organizzazione in possesso dei requisiti che saranno
definiti con il decreto previsto per le CRO.
Il promotore potrà anche delegare parte delle sue funzioni ad
una persona fisica “purché in possesso dei requisiti minimi
previsti, per le funzioni equivalenti, dal suddetto medesimo
decreto ministeriale”.
LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE
CLINICA: il decreto CRO
Decreto 31 marzo 2008:
Definizione dei requisiti minimi per le organizzazioni di
ricerca a contratto (CRO) nell’ambito delle sperimentazioni
cliniche dei farmaci.
GU n. 279; 28 novembre 2008
Determinazione 23 dicembre 2008
Autocertificazione dei requisiti minimi delle organizzazioni
di ricerca a contratto (CRO) nell’ambito delle sperimentazioni cliniche dei medicinali ai sensi dell’art. 7, commi 5 e
6, e dell’art. 8 del decreto ministeriale 31 marzo 2008.
GU n.3; 5 gennaio 2009
Decreto 31 marzo 2008
Il monitor Vittorio Carboni, constatato che il decreto gli
impediva di svolgere ulteriormente la propria attività di
monitor freelance ha inoltrato ricorso straordinario al
Presidente della Repubblica “per l’annullamento, previa
sospensione dell’efficacia del Decreto ministeriale 31
marzo 2008”.
Il Consiglio di Stato, nella Adunanza di Sezione del 27
luglio 2010 esprimeva il parere “che il ricorso debba
essere accolto, nei termini di cui in motivazione,
unitamente alla sospensiva”.
LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE
CLINICA: il decreto CRO
Decreto 15 novembre 2011:
Definizione dei requisiti minimi per le
organizzazioni di ricerca a contratto (CRO)
nell’ambito delle sperimentazioni cliniche dei
farmaci.
GU n. 11; 14 gennaio 2012
Decreto 15 novembre 2011
Art.3 Requisiti minimi generali
a) requisiti di carattere organizzativo e strutturale (Direttore
Medico o Scientifico, atto costitutivo, elenco attività
eseguibili, organigramma, sede operativa adeguata, ecc.)
b) requisiti di qualità (SOP, QA, documentazione, attività
conformi a GCP, ecc.)
c) requisiti per l’aggiornamento del personale che svolge
attività di carattere tecnico-scientifico (almeno 30 ore/12
mesi di aggiornamento nelle tematiche attinenti le funzioni
attribuite)
Decreto 15 novembre 2011
Art.4, Requisiti per l’attività di monitoraggio, 2
Chiunque, alla data di entrata in vigore del presente
decreto, abbia svolto le funzioni di monitor delle
sperimentazioni di cui al paragrafo 5,18 dell’allegato 1 al
decreto ministeriale 15 luglio 1997, ed è in grado di
documentare tale attività, è esentato dal possesso dei
requisiti di cui al comma 1, lettere a), b), c) e d) e può
continuare a svolgere le proprie funzioni.
Decreto 15 novembre 2011
Art. 4 Requisiti per l’attività di monitoraggio, 1
a) possesso di laurea in discipline sanitarie/scientifiche
b) almeno 40 ore di formazione teorica nei 12 mesi precedenti
l’inizio delle attività di monitoraggio
c) almeno 20 gg di attività di monitoraggio in affiancamento a
monitor esperti nei 12 mesi precedenti l’inizio dell’attività
autonoma; il 50% del tempo in visite ai centri, prima, durante
e dopo la conclusione dello studio.
Per il personale con documentata esperienza di coordinamento
delle attività dei monitor, tramite specifica attività in sede
svolta per almeno 6 mesi nei 12 mesi precedenti l’inizio
dell’attività autonoma di monitoraggio, il minimo dei giorni
dell’attività di monitoraggio in affiancamento richiesto è di 5
giorni, di cui almeno 3 durante le visite presso i centri;
Decreto 15 novembre 2011
d) almeno 4 mesi di attività nei 12 mesi precedenti l’inizio
dell’attività autonoma di monitor nei settori del controllo
e/o della vigilanza sui medicinali e/o della
sperimentazione clinica;
in alternativa, ulteriori 40 gg di attività di cui alla lettera
c), nei 12 mesi precedenti l’inizio dell’attività autonoma
oppure conseguimento di master universitario post laurea
o scuola di perfezionamento o equivalente corso post
laurea universitario in sperimentazioni cliniche o in
scienze regolatorie o in discipline equivalenti, nei 36 mesi
precedenti l’inizio dell’attività autonoma di monitoraggio
Decreto 15 novembre 2011
Art. 4 Requisiti per l’attività di monitoraggio, 3
La CRO deve avvalersi di Monitor che, oltre ai requisiti di
cui ai commi 1 e 2, seguano specifici aggiornamenti
annuali di durata non inferiore a 30 ore su uno o più dei
seguenti argomenti: a) metodologia e normativa della
sperimentazione clinica, b) GCP, c) GMP con specifico
riferimento al farmaco in sperimentazione, d) sistemi di
qualità, e) farmacovigilanza, f) argomenti clinicoscientifici attinenti alle sperimentazioni cliniche, g) altri
argomenti connessi con i compiti da espletare
Decreto 15 novembre 2011
Monitor esperto (art. 2, Definizioni, lettera l)
“la persona in possesso dei requisiti di cui al successivo
art. 4, comma 1 o 2 unitamente ai requisiti previsti al
comma 5 del medesimo art. 4”
Art. 4, comma 5
“Il Monitor esperto, come definito all’art. 2, lettera l) del
presente decreto, è colui in grado di svolgere attività
autonoma di monitoraggio e che annualmente esegue
almeno 15 giorni in visite di monitoraggio”
Decreto 15 novembre 2011
Art. 4, comma 6
“…..per il solo Monitor, nei casi di interruzione giustificata
superiori a 12 mesi, prima della ripresa dell’attività autonoma
di monitoraggio, è necessario eseguire almeno 2 visite di
monitoraggio in affiancamento a personale con la stessa
qualifica e per le stesse attività.”
Linee guida analoghe sono previste per l’attività di Auditor e
di gestione dei dati e le analisi statistiche
Decreto 15 novembre 2011
Art. 8. Rappresentanza legale e responsabilità dei
promotori
1. Le CRO con sede al di fuori dell’Italia che intendono
svolgere attività nel territorio italiano devono avere legale
rappresentanza in uno degli Stati membri dell’Unione Europea
e devono possedere requisiti almeno equivalenti a quelli di cui
al presente decreto.
2. Il presente decreto non esonera i promotori delle sperimentazioni che affidano alle CRO una parte o tutte le proprie competenze in tema di sperimentazione clinica, dalle responsabilità ad essi attribuite dalle norme vigenti in materia di
sperimentazione.
LA PRIVACY
Garante per la Protezione dei Dati Personali
Linee guida per i trattamenti di dati personali nell’ambito
delle sperimentazioni cliniche di medicinali
Deliberazione no.52 del 24 luglio 2008
GU no. 190 del 14 agosto 2008
Linee guida per i trattamenti di dati personali
nell’ambito delle sperimentazioni cliniche di medicinali

I dati delle sperimentazioni cliniche non sono anonimi perché è possibile
risalire alla identità dei soggetti

Gli addetti al monitoraggio, nello svolgimento della loro attività (source
data verification) vengono a conoscenza della identità dei soggetti cui i
dati appartengono e debbono quindi attenersi ad una condotta
rispettosa del segreto professionale

E’ pertanto compito del Promotore o della CRO delegata assicurarsi che
il personale addetto al monitoraggio sia adeguatamente istruito sugli
obblighi del rispetto della privacy e del segreto professionale
.
Linee guida per i trattamenti di dati personali
nell’ambito delle sperimentazioni cliniche di medicinali
Art. 622 CP: “Rivelazione del segreto professionale”
“Chiunque, avendo notizia, per ragione del proprio stato od
ufficio, o della propria professione o arte, di un segreto, lo
rivela senza giusta causa, ovvero lo impiega a proprio o
altrui profitto, è punito, se dal fatto può derivare
nocumento, con la reclusione fino ad un anno o con la multa
da Euro 30 a Euro 516.
………
Il delitto è punibile a querela della persona offesa.”
GLI STUDI OSSERVAZIONALI
Studi osservazionali
Agenzia Italiana del Farmaco
DETERMINAZIONE 20 marzo 2008
Linee guida per la classificazione e conduzione degli
studi osservazionali sui farmaci
GU n. 76, del 31 marzo 2008
Studi osservazionali






protocollo notificato ai Comitati Etici
segnalazione Reazioni Avverse (come post-marketing)
aspetti economici (come studi interventistici)
copertura assicurativa non necessaria oltre quella già prevista
per la normale pratica clinica
obbligo di pubblicazione dei risultati
Registro degli Studi Osservazionali presso AIFA
Studi osservazionali
Procedure diagnostiche aggiuntive
“Ai pazienti non si applica nessuna procedura supplementare
di diagnosi o monitoraggio e per l’analisi dei dati raccolti
sono utilizzati metodi epidemiologici.”
Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211
Studi osservazionali
“Sono da considerare procedure di pratica clinica corrente anche:
1) le visite di follow up purché sostanzialmente corrispondenti
alla pratica clinica corrente o a quanto prescritto da linee
guida nazionali e/o internazionali;
2) la somministrazione di questionari, interviste, diari, indagini di
economia sanitaria e farmacoeconomia, valutazioni soggettive
da parte del soggetto sul proprio stato di salute, scale di
valutazione ed esami ematochimici (“Pharmacovigilance,
Volume 9a-capitolo 7, parte 1, pag. 87) il cui uso sia
giustificato dal razionale dello studio. Non sono considerati
studi osservazionali quelli in cui gli esami siano finalizzati a
studi di farmacogenetica e/o farmacogenomica.”
Cosa sta bollendo in pentola…….
COMMISSIONE EUROPEA
Bruxelles, 17.7.2012
COM(2012) 369 final
2012/0192 (COD)
Proposta di
REGOLAMENTO DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL
CONSIGLIO
concernente la sperimentazione clinica di medicinali per uso
umano, e che abroga la
direttiva 2001/20/CE
Procedura di autorizzazione





fascicolo di autorizzazione armonizzato;
“portale unico” per presentare domanda di autorizzazione
alla conduzione di una sperimentazione clinica, collegato a
una banca dati UE;
procedura di valutazione flessibile e rapida in assenza di
burocrazia centrale, controllata in larga misura dagli Stati
membri;
meccanismo chiaro per designare uno “Stato membro
relatore”;
forum di coordinamento e consultivo, presieduto dalla
Commissione, per affrontare problemi emergenti nella
procedura di autorizzazione
Punti critici (e criticati!)




introduzione del concetto di “rischio aggiuntivo” e di “rischio
più che rilevante”
sperimentazione clinica “a basso livello di intervento”
nessun riferimento a comitato etico ed autorità competente:
“più di un organismo può essere coinvolto
nell’autorizzazione delle sperimentazioni cliniche”
la domanda di sperimentazione deve essere “valutata
congiuntamente da un numero ragionevole di persone
indipendenti che posseggano collettivamente le qualifiche e
l’esperienza necessarie in tutti i settori di interesse,
includendo i punti di vista dei non addetti ai lavori”
Punti critici (e criticati!) (2)


marchiani errori di traduzione nel testo italiano:
- adverse reaction = effetto collaterale negativo
- serious = grave
- SUSAR = gravi effetti collaterali negativi inattesi (!)
molta confusione sulla partecipazione di soggetti
incapaci:
- “Lo sperimentatore tiene conto del desiderio esplicito
di un soggetto incapace in grado di formarsi una
opinione propria e di valutare tali informazioni……”
ecc.
Regolamento del Parlamento Europeo
Dai paesi della UE sono stati richiesti 731 emendamenti,
poi accorpati in 290.
Se non vi saranno ulteriori elaborazioni, il regolamento
dovrebbe entrare in vigore nel 2016.
Cosa sta bollendo in
pentola…….
Testo approvato dal Consiglio dei Ministri (26 luglio 2013)
DDL recante disposizioni in materia di sperimentazione
clinica dei medicinali, di riordino delle professioni
sanitarie, di tutela della salute umana e formazione
medico specialistica e di benessere animale.
Capo I
Sperimentazione clinica dei medicinali e aggiornamento
livelli essenziali di assistenza per prestazioni di controllo
del dolore nel parto
Testo approvato dal Consiglio dei Ministri (26 luglio 2013)
Art.1, 1
Il Governo è delegato ad adottare, entro dodici mesi dalla
data di entrata in vigore della presente legge, uno o più
decreti legislativi per il riassetto e la riforma delle
disposizioni vigenti in materia di sperimentazione clinica dei
medicinali per uso umano
Art. 2
………………………………….
b) individuazione dei requisiti dei centri autorizzati alla
conduzione delle sperimentazioni cliniche interventistiche
dalla fase I alla fase IV