ANEMIE
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Anemia
• Valore di Hb <14 g/dL nell’uomo e <13 g/dL nella
donna
• Ampia variabilità fisiologica in rapporto all’età,
altitudine, etnia, etc
• Non è una diagnosi, ma solo l’inizio di un iter
diagnostico che deve portare alla caratterizzazione
dell’anemia
• Astenia, facile affaticabilità, tachicardia, dispnea da
sforzo, difficoltà di cencentrazione, pallore. La
tolleranza dipende dalla velocità con cui l’anemia si
determina, dalla durata, dall’età del soggetto, dalle
condizioni generali, dalla causa stessa della
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anemia,….
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PROGENITORI
PRECURSORI
ERITROIDI
BFU-E
CFU-E
ERITROBLASTI
1,100
<100
EPO-R
c-Kit
Epo- DIPENDENTE
•Commissionamento
•Proliferazione
•Maturazione
•Apoptosi
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SINTESI EPO
EMOPOIESI
IPOSSIA
EPO
Fe
DEPOSITI MARZIALI
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EMOCATERESI
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emocromo
Emoglobina
Numero dei gobuli rossi
Ematocrito
MCV=volume corpuscolare medio
RDW= red cell distribution width o distribuzione dei volumi delle
emazie
Formula leucocitaria
Forma dei globuli rossi, schistociti
Morfologia leucociti e piastrine
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INDICATORI DI ERITROPOIESI - I
• CONTA RETICOLOCITI Valutano la funzionalità
dell’ERITRONE, cioè dell’unità funzionale costituita da eritrociti circolanti
e loro precursori
• Colorazione sopravitale blu di metilene (1-1.5%)
Indice reticolocitario = %reticolociti x Hct paziente x ½ *
Hct normale(45)
* Fattore correzione per il
rilascio prematuro
• Analisi citofluorimetrica (60x109/L; L, H, M fractions)
• FERROCINETICA (turnover plasmatico del
59Fe;
curve di
sopravvivenza)
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INDICATORI DI ERITROPOIESI - II
• ERITROPOIETINA SIERICA
• RECETTORI SOLUBILI PER LA TRANSFERRINA (TfR)
Golgi
FERRITINA
EME
•TfR presente su tutte le cellule
•>80% si trova sugli eritroblasti
•Equilibrio tra forma di membrana
e quella solubile
•Correlato con i livelli di Fe
Hb
ERITROBLASTO
GLOBINE
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CLASSIFICAZIONE FUNZIONALE DELLE ANEMIE
ANEMIA
reticolociti
IPORIGENERATIVA
VCM
•Normocitica
•Microcitica
•Macrocitica
IPERRIGENERATIVA
IPOPROLIFERAZIONE
ALTERATA MATURAZIONE *
•Alterata sintesi Hb
•Alterata sintesi DNA
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* Eritropoiesi inefficace
Post emorragica
Da sequestro splenico
emolitica
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ANEMIE-PATOGENESI
ANEMIE DA ALTERATA PRODUZIONE
•PER INFILTRAZIONE MIDOLLARE
•ANEMIA APLASTICA E APLASIA
•DA ALTERATA PROLIFERAZIONE E MATURAZIONE
•Anemia malattie croniche, disordini endocrini
•Sindromi mielodisplastiche
•DA ALTERATA SINTESI DEL DNA
•Da carenza di folati, vit B12
•Difetti congeniti
•DA ALTERATA SINTESI DELL’HB
•Anemia sideropenica
•Talassemie
•Emoglobinopatie (HbS, Hb instabili, metemoglobinemia)
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ANEMIE DA ALTERATA DISTRUZIONE
•DA DIFETTO INTRAGLOBULARE
•Difetto di membrana
•Sferocitosi ereditaria
•Ellissocitosi ereditaria
•Da carenza enzimatica (G6PDH, PK)
•DA DIFETTO EXTRAGLOBULARE
•Da autoanticorpi
•Stress meccanico (microangiopatie, protesi valvolari,
emoglobinuria da marcia)
•Chimici/fisici (piombo, aresenico, rame, ustioni, veleni)
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INQUADRAMENTO FUNZIONALE
Anemia
DELLE
ANEMIE
sTfR
Reticolociti
EPO
Ipoproliferativa


, *
Eritropoiesi
inefficace



Emolisi



*  in caso di produzione inappropriata
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Altri test utili per l’inquadramento di una anemia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Esame morfologico dello striscio
Test di Coombs D & I
Dosaggio vitamina B12, acido folico
Autoanticorpi anti-FI
Dosaggio sideremia, ferritina, transferrina
Elettroforesi/HPLC della Hb
Dosaggi enzimatici eritrocitari (G6PDH, PK)
Test delle resistenze osmotiche globulari
Test del siero acidificato (di Ham) & FACS CD59/55
Valutazione striscio midollare e BOM
Test genetici
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ANEMIE IPORIGENERATIVE
MICROCITICA
NORMOCITICA
sideropenica
In malattie croniche Carenza di vit. B12
talassemie
Insufficienza renale Carenza di folati
Anemia aplastica
MACROCITICA
mielodisplasie
Invasione midollare
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Anemia sideropenica
Ridotto introito
malassorbimento
Stillicidio cronico:
•Menorragie o fibromi uterini
•Ulcera gastrica
•Neoplasie gastro-enteriche
•Diverticolosi
•emorroidi
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Ferro (sideremia)
Transferrina
Ferritina
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Talassemie
Hb fisiologiche
EMOGLOBINE ADULTE:
– A
2 β2 96-98%
– A2
2,2
2-3.5%
– F
2 2 <1%
EMOGLOBINE EMBRIONALI:
– Gower 1 2 2
– Portland 2 2
– Gower 2 2 2
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Talassemia
2 geni di globina  per ogni cromosoma 16:meccanismo è la DELEZIONE
-/
--/, -/-
--/-
--/--
silente
tratto talassemico: lieve anemia, riduzione MCV
anemia moderata, riduzione MCV, splenomegalia
idrope fetale
b Talassemia
1 gene di globina b per ogni cromosoma 11:meccanismo è la MUTAZIONE
1 solo allele mutato : talassemia minor (anemia lieve, riduzione MCV, aumento
numero dei globuli rossi, aumento RDW)
Entrambi gli alleli mutati: talassemia major o intermedia (anemia grave con necessità
di trasfusioni, riduzione MCV, aumento numero dei globuli rossi, aumento RDW ,
aumento HbF, lesioni ossee, ittero, epatosplenomegalia)
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Anemie normocitiche
Secondaria a neoplasie o stati infiammatori cronici
Meccanismi: produzione di citochine che deprimono
l’eritropoiesi, favoriscono l’accumulo di ferro nei
depositi (ferritina); riduzione della vita dei globuli rossi.
Alterazioni:
ferritina
Sideremia e transferrina
Insufficienza renale: ridotta secrezione EPO
Aplasia midollare/invasione midollare
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Anemie macrocitiche
Deficit di acido folico
Deficit di vitamina B12
Carenza alimentare
Deficit di assorbimento
Defict nella sintesi del DNA
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ANEMIE IPERRIGENERATIVE
Post emorragica
Da sequestro splenico
Emolitica
Da cause globulari
Da cause extraglobulari
CONGENITE (difetti di
membrana, emoglobinopatie,
enzimopatie)
MECCANICA (protesi
valvolari, microangiopatie)
ACQUISITE (Emoglobinuria
parossistica notturna)
INFETTIVA (es. malaria)
IMMUNE
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INDICATORI DI
•
•
•
•
•
EMOLISI
LDH
Bilirubina Indiretta
Aptoglobina
Reticolociti
Emosiderinuria
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ANEMIE EMOLITICHE DA DIFETTO CONGENITO DI
MEMBRANA
SFEROCITOSI EREDITARIA
 Disordine congenito
 Incidenza: 1:1000/ 1:2500
 Sferociti nello striscio periferico
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ETIOLOGIA
Difetto congenito qualitativo o quantitativo di una
proteina della membrana del GR
 ANCHIRINA (chr 8)
  – SPECTRINA (chr 1)
 b - SPECTRINA (chr 14)
 PROTEINA DI BANDA 3
(chr 17)
 PROTEINA 4.2 (chr 15)
Sono state descritte a carico di tali geni:
 Mutazioni puntiformi
 Difetti di “mRNA processing”
 Delezioni geniche
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PATOGENESI
L’ aumentata fragilità di membrana provoca una
riduzione dell’area di superficie e la formazione di
eritrociti di forma sferica scarsamente deformabili che
vengono distrutti a livello splenico.
Le condizioni del microcircolo splenico (pH basso; bassi
livelli di Glu e ATP; alti livelli di radicali liberi)
favoriscono il danno di membrana.
 2/3 dei casi
ereditarietà AD (soprattutto per difetti a
carico dell’anchirina, seguita per frequenza dalla banda 3 e dalla
b-spectrina).
 1/3 dei casi
ereditarietà AR (difetti sia a carico dell’
 - spectrina che della proteina 4.2).
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DIAGNOSI
 Anamnesi familiare ed E.O.
 Striscio di sangue periferico.
 MCHC aumentato nel 50% dei pazienti a
causa della disidratazione cellulare.
 Indici di emolisi: aumento LDH;
birilubina totale e indiretta; riduzione
aptoglobina; reticolocitosi.
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TEST DI HAM: misura in vitro la lisi
di globuli rossi sospesi in soluzioni di
osmolarità decrescente. Gli sferociti
emolizzano più dei GR normali se sospesi
in una soluzione ipotonica di NaCl.
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CLINICA
Il grado di emolisi è variabile, da pazienti asintomatici a pazienti
trasfusione-dipendenti.
 FORMA CLASSICA: la maggior parte dei pazienti è asintomatica.
Anemia con reticolocitosi, ittero, calcolosi biliare (50%),
splenomegalia.
 FORMA SEVERA: emolisi scarsamente compensata ed anemia
severa, ritardi di crescita, ritardo della maturazione sessuale,
emopoiesi extramidollare (pseudotumori), ulcere cutanee.
 COMPLICAZIONI: coliche biliari, colecistiti e colangiti; crisi
emolitiche, aplastiche (coinfezione da Parvovirus B19) e
megaloblastiche (deficit di folati, soprattutto in gravidanza e
negli anziani); emocromatosi secondaria a supporto trasfusionale.
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CLINICA
Il grado di emolisi è variabile, da pazienti asintomatici a pazienti
trasfusione-dipendenti.
 FORMA CLASSICA: la maggior parte dei pazienti è asintomatica.
Anemia con reticolocitosi, ittero, calcolosi biliare (50%),
splenomegalia.
 FORMA SEVERA: emolisi scarsamente compensata ed anemia
severa, ritardi di crescita, ritardo della maturazione sessuale,
emopoiesi extramidollare (pseudotumori), facies talassemica,
ulcere cutanee.
 COMPLICAZIONI: coliche biliari, colecistiti e colangiti; crisi
emolitiche, aplastiche (coinfezione da Parvovirus B19) e
megaloblastiche (deficit di folati, soprattutto in gravidanza e
negli anziani); emocromatosi secondaria a supporto trasfusionale.
Terapia: Splenectomia
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DEFICIT DI G6PDH
Mutazioni a carico del gene dell’enzima glucosio 6-fosfato
deidrogenasi, sul cromosoma X
donne portatrici, maschi affetti
Le mutazioni riducono in misura variabile l’attività del gene
3 forme:
1. Emolisi cronica
2. Emolisi acuta
intermittente
(mediterraneo)
3. Nessuna riduzione della
vita del globulo rosso
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EMOGLOBINOPATIE
ANEMIA FALCIFORME
mutazione puntiforme del gene della
b globina:HbS
Nella forme deossigenata
polimerizza e precipita, rendendo
rigida la membrana dell’eritrocita
Clinica: sintomi da occlusione del
microcircolo: crisi dolorose, infarti,
emolisi cronica
Dg: striscio di sangue periferico,
elettroforesi dell’Hb
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AUTOIMMUNI
Da isoanticorpi: post-trasfusionale
emolitica del neonato
Da autoanticorpi:
•caldi (si formano e reagiscono a 37°C)
•freddi (crioagglutinine, reagiscono a
T<37°C)
•bifasici (ab si attivano con l’esposizione al freddo, ma attivano il
complemento a 37°C)
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EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA
Patologia clonale della cellula staminale ematopoietica che rende i
globuli rossi più sensibili alla lisi mediata da complemento
Deficit di proteine transmembrana (PIG)
Frequentemente associata ad anemia aplastica
Dg: espressione di CD55/59 aberrante , valutata all’immunofenotipo
Emolisi cronica intravascolare, particolarmente frequente durante la
notte, probabilmente per variazioni del pH
Aumentato rischio trombotico
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