GIST
• Accantonata la vecchia definizione di “tumori intestinali di
•
•
natura mesenchimale”, queste neoplasie sono, secondo la
terminologia anglosassone, denominate GIST
(GastroIntestinal Stromal Tumors), ovvero tumori che
originano dal tessuto stromale della parete intestinale
Tale denominazione si deve a Mazur e Clark (1983) che
con questo termine vollero comprendere un gruppo
eterogeneo di tumori non epiteliali a cellule epitelioidi o
fusate, originati prevalentemente dalla tunica muscolare
del tratto gastroenterico. La loro differenziazione,
generalmente indirizzata verso la linea mioide o neurale,
può rimanere indifferenziata o esprimersi con cellularità
mista
Sono tumori di rara incidenza; basti considerare che i
tumori stromali dei tessuti molli si attestano intorno allo
0,7% di tutti i tumori maligni dell’adulto e che i GIST
rappresentano il 5,4% dei tumori dell’apparato digerente
Tumori mesenchimali gastrointestinali
Benigni
lipoma
leiomioma
leiomioblastoma
fibroma
angioma
neurinoma
schwannoma benigno
Maligni
liposarcoma
leiomiosarcoma
rabdomiosarcoma
fibrosarcoma
angiosarcoma
schwannoma maligno
sarcoma indifferenziato
Classificazione dei tumori stromali
di Golden e Stout (1941)
• Cellule fusate > leiomiomi o leiomiomi
cellulari
• Cellule rotonde > leiomiomi epitelioidi o
leiomioblastomi o leiomiomi bizzarri
• Maligni > leiomiosarcomi o leiomiosarcomi
epitelioidi
Tumori Stromali
•
•
•
•
•
•
•
•
•
GIST smooth muscle type, benigno
GIST smooth muscle type, borderline
GIST smooth muscle type, maligno
GIST smooth muscle type, variante epitelioide,
benigno
GIST smooth muscle type, variante epitelioide,
borderline
GIST smooth muscle type, variante epitelioide,
maligno
GIST neural type, maligno
GIST combined smooth muscle-neural type, maligno
o potenzialmente maligno
GIST uncommitted type, maligno o potenzialmente
maligno
GIST
Atipie
Benigno
Maligno a basso grading
Maligno ad alto grading
Indice mitotico
nessuna atipia
< 2 (x10 HPF)
nessuna atipia
6-10 (x10 HPF)
presenza di atipie
2-5 (x10 HPF)
nessuna atipia
>10 (x10 HPF)
presenza di atipie
6-10 (x10 HPF)
McGrath (1987)
Argomentazioni a sfavore dell’origine muscolare
dei GIST
• Non c’è associazione con alcun tipo di
strato muscolare del tratto gastroenterico
• Non c’è somiglianza istologica con i classici
tumori del muscolo liscio
• L’immunoistochimica non risulta positiva
per marker muscolari
• L’analisi ultrastrutturale non evidenzia
strutture tipiche di differenziazione
muscolare liscia
Cellule diffuse tra le strutture del sistema
nervoso autonomo (plesso di Auerbach) e i
fasci nervosi e muscolari della parete viscerale
CELLULE INTERSTIZIALI DI CAJAL
PROTOONCOGENE c - kit
CODIFICAZIONE RECETTORE CD 117
FATTORE DI CRESCITA (Stem Cell Factor-SCF)
CELLULA STAMINALE
PROTOONCOGENE c-kit
FENOTIPO ICCs: CD 34 / VIMENTINA +
• L’attivazione del recettore CD117
comporta la fisiologica maturazione
cellulare; la sua mutazione favorisce
l’insorgenza di disordini della motilità
intestinale e l’evoluzione verso forme
neoplastiche
• Nei GIST sono stati identificati
marcatori cellulari tipici delle ICC come
il CD117 e sono sempre presenti (95%)
mutazioni dell’esone 11 del gene c-kit
Tumori Stromali Gastrointestinali
• Tumori con buon grado di
differenziazione
• Tumori stromali gastrointestinali
(GIST)
• Sarcomi stromali gastrointestinali
(GISS)
• Tumori indifferenziati
Suster (1995)
GIPACT
• I GIST originerebbero da una cellula
staminale capace di differenziarsi in un
fenotipo ICC
• L’espressione del gene c-kit
– consentirebbe lo sviluppo delle ICC
– favorirebbe l’attività di pace-maker gastrointestinale
delle ICC
– determinerebbe la proliferazione e la migrazione delle
cellule germinali primitive e dei melanoblasti
Kindblom (1998)
GIMT
Tumori mesenchimali gastrointestinali
• Tumori mioidi puri
• Tumori a differenziazione schwanniana o
neurale
• Tumori ad origine dalle Cellule Interstiziali
di Cajal
Sircar (1999)
Tumori stromali gastrointestinali
classificazione istopatologica su criteri immunoistochimici e
ultrastrutturali
• Con differenziazione verso cellule muscolari lisce
–
–
–
–
Positivi per actina del muscolo liscio, actina muscolo specifica,
specifica, CD34, vimentina,
vimentina, desmina
Vescicole pinocitotiche,
pinocitotiche, placche dense suplasmalemmali,
suplasmalemmali, microfilamenti citoplasmatici,
actina, granuli di glicogeno
Benigni, borderline, maligni (a cellule epitelioidi o a cellule fusate)
fusate)
Frequenza 43%
• Con differenziazione verso cellule nervose
–
–
–
–
Positivi per enolase neurone specifica , CD34, vimentina,
vimentina, sinaptofisina,
sinaptofisina, proteina SS-100
Granuli neurosecretori,
neurosecretori, processi citoplasmatici simili ad assoni,
assoni, microtubuli simili a
neurotubuli
Maligni
Frequenza 38%
–
–
–
Caratteristiche immunoistochimiche ed ultrastrutturali di entrambi i precedenti gruppi
Maligni
Frequenza 8%
–
–
–
–
Positivi per CD34
Non presentano elementi che consentano la tipizzazione
Maligni
Frequenza 11%
• Con differenziazione mista sia in senso muscolare sia in senso nervoso
• Senza differenziazione
Rosai (1996)
GIST Anatomia Patologica
• Due citotipi fondamentali:
– cellule epitelioidi
– cellule fusate
• Generalmente uno dei due citotipi prevale anche se
•
•
possono essere presenti nello stesso tumore in eguali
proporzioni
Il citotipo epitelioide si trova nei tumori composti da
cellule rotonde che possono variare da un quadro
monomorfo di piccole cellule ad un quadro di grosse
cellule pleomorfe con citoplasma eosinofilo
Le cellule fusate hanno un corto citoplasma scarsamente
colorato, con nucleo disposto centralmente. Queste
cellule si organizzano in corti fascicoli. Lo stroma di
questo fenotipo è costituito da collagene fibrillare
vascolarizzato
4X
20X
20X
10X
Immunoistochimica
Actina
muscolo Desmina
specifica
+
+
-
CD117
Proteina
S-100
-
Leiomioma o
leiomiosarcoma
-
Neurofibroma o
schwannoma e
forme maligne
+
+
-
-
CD34
-
-
+
GIST
-
Tumori
indifferenziati
10X
20X
mucina
4
3
D
C
+
CD117+
10X
fibre skenoidi
10X
20X
20X
10X
CD34 +
10X
20X
• Esistono tumori stromali con scarsa o
assente espressione del c-KIT (2 – 10%)
ma in cui gli altri criteri (presentazione
clinica, sede anatomica, morfologia,
marcatori immunofenotipici come il
Platelet Derived Growth Factor Receptor
Alpha) depongono per la diagnosi di GIST
• La perdita dell’espressione di c-KIT può
osservarsi anche nei GIST in stadio
avanzato divenuti resistenti all’imatinib
GIST Biologia molecolare
• Presenza di aberrazioni
cromosomiche
• Perdite alleliche
• q14
• 1p
• 15q
Gli studi di genetica molecolare
hanno dimostrato che questi tumori
non costituiscono un’entità singola
ma un gruppo di neoplasie
strettamente correlate
È stata proposta una classificazione
molecolare dei GIST che consente di
identificare i pazienti in cui la terapia
con imatinib è probabilmente
inefficace o in cui sono possibili
mutazioni germinali di c-KIT
• Overespressione di alcuni geni
Nella maggioranza dei GIST sono operanti mutazioni geniche
che determinano un’attività anormale e incontrollata della
tirosinchinasi il cui principale risultato è una esagerata
moltiplicazione cellulare
La scoperta di mutazioni
attivanti del gene c-KIT nella
maggioranza dei GIST ha
non solo svelato il principale
meccanismo oncogenetico,
ma ha anche individuato il
bersaglio ideale per
realizzare una terapia mirata
Il massimo di risposta parziale (80%)
alla terapia con imatinib si ottiene nei
pazienti il cui GIST presenta una
mutazione dell’esone 11; una risposta
parziale del 40% è correlata a
mutazioni dell’esone 9. Totale assenza
di risposta si ha nei pazienti nei quali
sia KIT che PDGRFA sia presente in
forma nativa
Valutazione del potenziale biologico
dei GIST
• Dimensioni del tumore
• Indice mitotico (espresso per 50 campi ad elevato
•
ingrandimento)
Di minore valore prognostico sono:
–
–
–
–
–
l’elevata cellularità,
la necrosi,
le modificazioni cistiche,
l’atipia nucleare
il pattern di crescita infiltrativo
• Nessun GIST è benigno se è presente come massa
clinica, pertanto vi sono soltanto:
Ø “tumori a bassissimo rischio di malignità”
Ø “tumori ad elevato rischio di malignità”
Gastrointestinal Stromal Tumor Workshop (2001)
Valutazione del potenziale biologico
dei GIST
• I tumori con dimensioni inferiori a 2 cm sono
•
considerati a rischio molto basso e difficilmente
danno metastasi
I tumori che misurano più di 5 cm con 50 mitosi
x 50 campi ad elevato ingrandimento sono
considerati ad alto rischio. Anche i tumori con più
di 2 mitosi per 50 campi ad elevato ingrandimento
ma a localizzazione nel grosso intestino sono da
considerare ad alto rischio
Gastrointestinal Stromal Tumor Workshop (2001)
GIST Incidenza
Rappresentano meno dell’1% delle neoplasie
maligne ed i più comuni tumori mesenchimali
del tratto gastroenterico
• Stomaco (60-70%)
• Tenue (20-30%)
• Colon-retto, Duodeno, Esofago (10%)
• Il riscontro casuale avviene con una
frequenza che oscilla tra il 22% ed il
41% dei casi: “incidentaloma”
GIST del tubo digerente
Diagnostica
• Reperto occasionale
22 - 41%
• Studio radiologico del tubo digerente 60 - 70%
• Esame endoscopico (+ ecoendoscopia) 80 - 85%
• TC spirale e/o RMN
75 - 90%
• TC/PET (monitoraggio clinico)
100%
GIST del tubo digerente
Sintomatologia
•
•
•
•
•
•
•
Dolore addominale
Sanguinamento
Dimagrimento
Astenia e anemia
Massa palpabile
Occlusione
Perforazione
47%
43%
40%
32%
18%
15%
2%
La comparsa dei sintomi è spesso tardiva e circa il 30% dei pazienti è asintomatico
GIST
Esofago
Stomaco
Duodeno
Digiuno – ileo
Colon - retto
Marrano
/
47%
/
44%
9%
D’Amato
/
74%
17%
9%
/
Zucchetti
12,2%
58,2%
/
20,4%
9,2%
6%
47%
/
35%
12%
Latteri
/
70%
3,3%
26,6%
/
Ziparo
/
47,3%
/
35,4%
12%
(letteratura)
Serio
(letteratura)
GIST
Esofago
Stomaco
Duodeno
Digiuno – ileo
Colon - retto
Tran
1%
51%
/
36%
12%
Horton
5%
60%
/
30%
5%
Aparicio
/
42%
9%
37%
12%
Vander Noot
37%
21%
24%
/
18%
Xie
1%
70%
/
28%
1%
Miettinen
2%
65%
/
28%
5%
GIST Trattamento
• Neoplasie radioresistenti e non chemiosensibili, che
•
metastatizzano comunemente al fegato, all’omento, al
sistema scheletrico quindi l’asportazione chirurgica è il
trattamento d’elezione nel 68-90% dei casi in grado di
aumentare la sopravvivenza a lungo termine
Tecniche chirurgiche:
•
•
•
•
Radioterapia esterna ad alte dosi (50-60 Gy)
Brachiterapia con Iridio
Chemioterapia con Doxorubicina
Polichemioterapia con Adriamicina e Ifosfamide
Scarsa sensibilità
– Resezione a losanga della parete per i tumori piccoli
– Asportazione parziale o totale dell’organo per le neoplasie più
voluminose, con linfoadenectomia di I livello
• Imatinib mesilato (STI571)
alla dose di 400-600 mg al dì per os
– riconosce e blocca il sito di attivazione della c-kit tirosinchinasi anomala
arrestando la proliferazione cellulare (GIST CD117+)
– è indicato nei GIST inoperabili e/o metastatici perché fa regredire il
tumore o ne blocca l’evoluzione per tempi prolungati; come trattamento
adiuvante dopo chirurgia nei pazienti ad alto rischio di recidiva
– Generalmente è ben tollerato
– effetti collaterali minori: diarrea, edema periorbitario, astenia
– risposta positiva 80%, progressione della malattia 12%
– nome commerciale: Glivec cps 100 mg - Novartis Farma SpA (2001)
GIST Storia naturale
• Caratteristica dei GIST è la lentezza evolutiva e la
•
•
•
•
•
tendenza a rimanere una neoplasia maligna confinata
all’interno della cavità addominale
La quasi totalità delle forme ad alto grado ricade o
metastatizza. La metà delle forme a basso grado tende a
recidivare e, in misura minore, a metastatizzare
Metastasi extraddominali non sono comuni nemmeno
nelle forme molto avanzate
Le sedi più comuni di metastasi sono il fegato (per
disseminazione ematogena) ed il peritoneo (per impianto
diretto)
Localizzazioni linfonodali sono piuttosto rare e quelle
extra-addominali si osservano solo nei casi avanzati
Dopo resezione completa controllare i pazienti ogni 3 - 6
mesi per i primi 5 anni e poi annualmente
GIST Prognosi
Non sembra esserci una relazione diretta
tra sede di insorgenza ed evoluzione della
malattia
• Se il tumore è localizzato, senza metastasi e non vi sono
•
•
•
altri indizi di malignità l’intervento chirurgico è spesso
risolutivo
Negli altri casi operabili, in assenza di metastasi, ma con
caratteristiche del tumore che fanno sospettare la
malignità, l’intervento è spesso seguito da recidiva del
tumore (50% entro 5 anni), con o senza metastasi. Sono
state segnalate recidive anche dopo 10 anni dal primo
intervento
Nella maggioranza dei casi un secondo intervento radicale
è impossibile (o per la presenza di metastasi a distanza o
per l’estensione del tumore in strutture anatomiche
contigue), in tal caso la prognosi è infausta e il decesso
avviene in 1-2 anni
Prognosi infausta nei soggetti con GIST metastatico o con
diffusione peritoneale da rottura della neoplasia primitiva o
inoperabile già al momento della diagnosi
GIST Sopravvivenza
• Sopravvivenza a cinque anni del 35-47% nei casi trattati
•
•
•
con terapie complementari
La sopravvivenza specifica per i GIST ad elevato rischio
di malignità, riportata in Letteratura, è del 69% ad un
anno, del 38-44% a tre anni e del 29-35% a cinque anni
La sopravvivenza media è di 60 mesi nei pazienti con
malattia primitiva, di 19 mesi in presenza di metastasi e
di 12 mesi dopo recidiva locale
Dopo 12 settimane di trattamento con l’Imatinib
mesilato è stata riportata (2002) regressione della massa
tumorale e delle lesioni ripetitive o stabilizzazione della
malattia nell’81,6% dei casi
GIST Casistica
1980 – 2004
Chir Gen – ME
15%
46%
23%
4%
12%
Esofago
Stomaco
Duodeno
Digiuno-ileo
Retto
GIST Casistica
• 26 pazienti
• 1 esofago (3,84%)
• 12 stomaco (46,15%)
• 4 duodeno (15,38%)
• 6 digiuno-ileo (23,10)
• 3 retto (11,53%)
1980 – 2004
Chir Gen – ME
• 16 maschi (61,5%) e 10 femmine (38,5%)
• Età compresa tra 41 e 82 anni (età media: 55,4 anni)
• La diagnosi è stata posta dopo esame endoscopico o
radiologico in seguito ad un episodio doloroso
(61,5%) o emorragico (53,8%) o ad una
anemizzazione di dubbia origine (42%); astenia
(42%), massa palpabile (23%), occlusione (11,5%),
perforazione (3,8%)
GIST dell’Esofago
13%
25%
62%
GIST dell’Esofago
1,9%
2,6%
0,5%
Neoformazione unica
intramurale
Neoformazione unica
intraluminale
Neoformazioni multiple
95,0%
Neoformazioni multiple
confluenti (leiomiomatosi)
GIST dell’Esofago
Sintomatologia
•Disfagia intermittente ed
ingravescente
•Algie retrosternali ed
epigastriche
•Pirosi
•Calo ponderale
•Sanguinamento
•Calcificazione
47%
45%
40%
24%
18%
1,8 – 4%
Sindrome di Alport: associazione di GIST
dell’esofago con nefropatia, cataratta e sordità
neurogenica (malattia autosomica dominante)
GIST dell’Esofago
Diagnosi
•
•
•
Immagine a mezzaluna
Immagine a binario
Dilatazione a monte
•
•
•
•
Protrusione della neoplasia
Restringimento del lume
Integrità della mucosa
Mobilità della neoplasia
• Mappatura nella parete
GIST dell’Esofago
Terapia
Resezione endoscopica (se peduncolato)
Toracotomica
Enucleazione
Toracoscopica
Resezione esofagea
GIST dello Stomaco
5%
10%
15%
70%
GIST dello Stomaco
Anatomia patologica
Neoformazione unica
•
•
•
•
Sottomucosa
72%
Intraparietale
23%
Sottosierosa
4,3%
Intra ed Extraluminale 0,7%
(a clessidra)
GIST dello Stomaco
Sintomatologia
•Tensione epigastrica
•Nausea ed inappetenza
•Pirosi
•Dolore epigastrico
•Vomito
•Emorragia
•Calcificazione
51%
46%
38%
27%
21%
20%
7%
A lenta crescita, può andare incontro alla trasformazione
sarcomatosa (12%). Sindrome di Carney: associazione di
GIST gastrico con paraganglioma extrasurrenale e
amartocondroma polmonare
GIST dello Stomaco
Diagnosi
• Difetto di riempimento
• Riduzione peristalsi
• Protrusione della
•
•
neoplasia
Integrità della mucosa
Mobilità della neoplasia
• Mappature della parete
•TC
•PET
GIST dello Stomaco
Terapia
• Resezione endoscopica (se peduncolato)
• Resezione a cuneo
totale
• Gastrectomia
subtotale
GIST del Duodeno
2,2%
45,6%
14,2%
38%
GIST del Duodeno
Anatomia patologica
Neoformazione unica
Sotto-mucosa
Intramurale
Sotto-sierosa
57%
28%
15%
GIST del Duodeno
Sintomatologia
•Epigastralgie
•Nausea e vomito
•Melena
•Ematemesi
•Emoperitoneo
•Ittero
•Disturbi della canalizzazione
30%
10%
56,6%
15%
2%
2%
1%
Può andare incontro alla trasformazione sarcomatosa (15%). Può associarsi
alla Poliposi familiare, alla sindrome di Gardner (polipi adenomatosi del
colon-retto, osteomi, tumori desmoidi e cisti epidermoidi), alla sindrome di
Lynch (neoplasie familiari colorettali), alla sindrome di Turcot (poliposi
adenomatosa del colon-retto e medulloblastomi o glioblastomi) e a MEN
GIST del Duodeno
Diagnosi
• Difetto di riempimento
• Dilatazione a monte
• Protrusione della
•
•
neoplasia
Integrità della mucosa
Mobilità della neoplasia
• Mappatura della parete
GIST del Duodeno
Terapia
• Escissione con sutura sec.
Mikulitz
• Resezione duodeno gastrica
• Resezione duodenale
• Duodenocefalopancreasectomia
GIST del Digiuno - Ileo
37,2%
62,3%
0,5%
GIST del Digiuno - Ileo
Anatomia patologica
Neoformazione unica
Sotto-mucosa
Sotto-sierosa
Extra luminale
23%
12%
65%
GIST del Digiuno - Ileo
Sintomatologia
•Sanguinamento occulto
•Dolore
•Emorragia digestiva
•Massa palpabile
•Occlusione intestinale da:
–Invaginazione
–Ostruzione
–Torsione o perforazione
26%
21%
5-10%
2%
18%
13%
4,7%
Rara associazione con localizzazione
all’ileo terminale del morbo di Crohn
GIST del Digiuno - Ileo
Diagnosi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Difetto di riempimento
Integrità mucosa
Dilatazione a monte
Transito intestinale
Clisma del tenue
Enteroscopia a spinta
Endoscopia virtuale
Scintigrafia con emazie marcate
TC spirale
PET
GIST del Digiuno - Ileo
Terapia
GIST del Colon - Retto
5%
17%
14%
13%
12%
39%
GIST del Colon - Retto
Anatomia patologica
Neoformazione unica
Intra colica
Extra colica
A clessidra
78%
16%
6%
GIST del Retto
Sintomatologia
•
•
•
•
•
Dolore perianale
Sanguinamento
Tenesmo rettale
Alterazioni dell’alvo
Massa palpabile
45%
22%
10%
3%
100%
GIST del Colon - Retto
Diagnosi
Esplorazione rettale
• Clisma opaco
• Endoscopia
• Ecoendoscopia
• TC
• RM
• Urografia
GIST del Colon - Retto
Terapia
• Escissione endoscopica
• Escissione transanale
• Resezione segmentaria
• Amputazione sec. Miles
Tumori stromali addominali
• Tumori stromali che, pur non originando dalle
•
•
strutture neuromuscolari della matassa
intestinale, si sviluppano nel cavo addominale:
essi possono trarre origine dall’omento o dai mesi
(67%) e dal retroperitoneo (2%)
Sono ad origine mesodermica (70%),
neuroectodermica (20%) o teratomi (10%); in
genere hanno elevato atteggiamento borderline o
di franca malignità
Rara espressione clinica è la “leiomiomatosi
addominale disseminata” che si riscontra in
donne in età fertile spesso associata ad un
tumore ovarico secernente o ad una gravidanza
Tumori stromali addominali
Sintomatologia
• Il loro sviluppo, a volte notevole, non si
accompagna ad una sintomatologia
eclatante fino a quando le dimensioni non
determinano fenomeni di dislocazione o
compressione
• Altri sintomi:
– dolore addominale diffuso e mal localizzabile
– dispepsia e alterazioni dell’alvo
– febbre e astenia
– dispnea per masse di notevoli dimensioni
Tumori stromali addominali
Diagnostica
• Esame standard
• Studio radiologico con
•
mezzo di contrasto
Ecografia
• TC
• RM
• PET
Tumori stromali addominali
Terapia
GIST del tubo
digerente
Accurata
stadiazione
pre- intra- e
post-operatoria
Attenta
valutazione
isto-patologica
Stretto follow-up
GIST del tubo digerente
Criteri prognostici
• Sede della neoplasia
• Dimensione del tumore
• Struttura della
•
•
•
•
neoplasia
Atipie citologiche
Indice mitotico
DNA ploidia
Radicalità chirurgica
GIST Conclusioni
• Un tumore, anche di notevoli dimensioni o
•
•
•
apparentemente inoperabile, può appartenere a
questa famiglia di neoplasie
Al tavolo operatorio è indispensabile superare uno
spontaneo impulso alla rinuncia e percorrere tutte
le possibili vie di aggressione per realizzare
l’escissione completa della massa neoplastica,
anche se questo può comportare demolizioni
multiviscerali
La chirurgia rappresenta oggi il principale
atteggiamento terapeutico in grado di portare a
guarigione i pazienti
L’imatimib ha di recente modificato la storia
naturale dei GIST