BEVACIZUMAB per l'indicazione: trattamento in prima linea di pazienti
con carcinoma renale avanzato e/o metastatico in combinazione con
interferone alfa-2a. (09-09-2008)
Specialità: Avastin(Roche spa)
Forma farmaceutica:
• 1 flaconcino , soluzione per infusione 400mg in 16ml - Prezzo: euro 2.021
• 1 flaconcino , soluzione per infusione 100mg in 4ml - Prezzo: euro 504
ATC: L01XC07
Categoria terapeutica: Citostatici: anticorpi monoclonali
Fascia di rimborsabilità: H OSP-1
Indicazioni ministeriali:
Avastin (bevacizumab) in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il
trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto.
Avastin in combinazione con paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con
carcinoma mammario metastatico.
Avastin, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento in prima linea di
pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in
ricaduta, con istologia a predominanza non squamocellulare.
Avastin in combinazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento in prima linea di
pazienti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico.
Decisioni PTORV
Data riunione: 09-09-2008
Decisione: Allargamento indicazioni
Commenti:
La Commissione Tecnica in considerazione degli effetti collaterali gravi, della necessità di
somministrazione ev del farmaco e dell’IFN al contrario delle terapie orali attualmente inserite in PTORV
per il trattamento del carcinoma renale metastatico (sunitinib in I linea e sorafenib in II linea), dei costi
più elevati del nuovo trattamento (a bevacizumab associato IFN) rispetto a sunitinib (l’alternativa
terapeutica disponibile in I linea), ritiene il rapporto rischio/beneficio del farmaco sfavorevole e decide
quindi di non approvare l’allargamento di indicazione di bevacizumab in combinazione con interferone
alfa-2a per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico.
Caratteristiche del prodotto
Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, registrato con procedura
centralizzata a livello europeo. E' inibitore dell’angioneogenesi e agisce legando il fattore di crescita
vascolare endoteliale (VEGF), impedendo così l’interazione di questo ai recettori VEGF- 1 e VEGF-2
presenti sulle cellule endoteliali. L’espressione del recettore VERG è molto bassa nei tessuti normali,
mentre risulta importante in molti tumori inclusi quelli del colon-retto, mammella, polmone, rene.
L’azione di bevacizumab di neutralizzazione del VEGF si traduce in una relativamente specifica inibizione
dell’angiogenesi a livello tumorale e quindi della crescita e sviluppo tumorali[1]
Il razionale di impiegare le nuove molecole con target biologico inibitori dell'angiogenesi nel trattamento
del carcinoma cellulare renale metastatico (RCC) è rappresentato dal fatto che in fase avanzata esso è
altamente vascolarizzato ed è associato alla espressione del VEGF.
Inquadramento della patologia
Il carcinoma renale metastatico è un adenocarcinoma che origina nella corteccia renale; rappresentano
circa il 2% di tutti i tumori solidi e circa il 90-95% dei tumori renali [1]. Esistono 4 principali sottotipi
istologici, in rapporto al crescente grado di aggressività: oncocitico, cromofobico, cromofilico e a cellule
chiare. Comunemente il carcinoma renale è formato dalla copresenza di questi differenti sottotipi.
L'incidenza del carcinoma renale in Europa nei maschi è circa il doppio rispetto alle femmine (11.4 e 5.04
su 100.000 rispettivamente) e anche la mortalità è circa il doppio nei maschi (5.4 e 2.4 su 100.000
rispettivamente).
L'attuale standard di trattamento è rappresentato dalla nefrectomia sia nel caso di malattia localizzata
che metastatica, seguito, nel caso della malattia metastatica, da terapia sistemica. In generale i pazienti
con carcinoma metastatico presentano una cattiva prognosi anche quando la malattia primaria e
metastatica è stata resecata. A 5 anni la sopravvivenza nei pazienti con malattia metastatica è di 5-15%.
Alcuni pazienti con malattia metastatica vengono sottoposti a nefrectomia per ridurre i sintomi generali
tipici della malattia (ad es. astenia e calo ponderale, ipertensione, febbre, iperreninemia) e anche quelli a
livello locale come il dolore lombare e l'ematuria.
Le terapie ormonali convenzionali e la chemioterapia hanno soltanto un piccolo o nessun effetto con una
percentuale di risposta solo del 4-6%.
Linee guida di trattamento esistenti
Le recentissime linee guida del National Comprehensive Cancer Network (2008) raccomandano il
bevacizumab+IFN come uno dei trattamenti in prima linea del mRCC con istologia predominante a cellule
chiare (grado di raccomandazione 2A); non viene raccomandato, invece, nel caso di istologia diversa. Il
farmaco viene anche proposto come alternativa in monoterapia in II linea ma con grado di evidenza 2B
[2]. Tra le altre alternative proposte dalle linee guida il temsirolimus (non ancora commercializzato in
Italia) viene proposto come prima linea nel mRCC sia a cellule chiare che di istotipi diversi con grado di
raccomandazione 1; per altre categorie di rischio il grado di raccomandazione è minore (2A). Sulla base
dei miglioramenti statisticamente significativi sulla sopravvivenza libera da progressione apportati negli
studi clinici e dei dati di tollerabilità, sunitinib viene raccomandato dal National Comprehensive Cancer
Network come terapia di prima linea nei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico sia a cellule
chiare (grado di raccomandazione 1) che in altri tipi istologici (grado di raccomandazione 2A). Sorafenib
viene raccomandato come trattamento di prima linea in pazienti selezionati con carcinoma di stadio
avanzato
sia
a
cellule
renali
sia
differenti
istotipi
(grado
di raccomandazione
2A).
Secondo quanto riportato nelle recenti linee guida (2007) della European Society of Urology i farmaci
inibitori delle tiroxina chinasi dovrebbero essere considerati come trattamento di prima o seconda linea
nei pazienti con mRCC (grado di raccomandazione A) [3]. In particolare, sorafenib viene considerato
come trattamento di seconda linea (grado di raccomandazione A), sunitinib come trattamento di prima
linea nei pazienti con prognosi favorevole e intermedia (grado di raccomandazione A) e temsirolimus
dovrebbe essere considerato come prima linea nei pazienti con prognosi sfavorevole (grado di
raccomandazione A). La linea guida, invece, non riporta ancora il bevacizumab tra le alternative.
Una recentissima revisione della Cochrane Library sulle nuove terapie target per il carcinoma renale
avanzato (mRCC) riporta che negli studi su pazienti naive nei quali la terapia con IFN alfa è stata usata
come controllo sono emersi questi principali risultati: si è osservato un miglioramento della sopravvivenza
complessiva con temsirolimus in pazienti con carcinoma di qualsiasi istologia e prognosi sfavorevole; si è
osservato un miglioramento della percentuale di risposte maggiori, assenza di progressione della malattia
e della sintomatologia con sunitinib in pazienti con prognosi buona o intermedi a e CRC a cellule chiare;
in un setting simile di pazienti si è osservato un aumento di percentuale di risposta maggiore e
sopravvivenza libera da malattia anche per l'associazione di bevacizumab ad IFN-alfa rispetto al solo IFNalfa, anche se non si era osservato un aumento della sopravvivenza complessiva al momento dell'analisi
ad interim; nei pazienti con CRC a cellule chiare in cui era fallita la terapia con citochine il sorafenib
aveva migliorato la qualità della vita e la percentuale di pazienti senza progressione rispetto al placebo.
La revisione concludeva che pur essendo dimostrati dei benefici dei nuovi farmaci a target molecolare
rispetto alle precedenti terapie erano comunque necessari ulteriori studi per definirne il reale ruolo in
questo setting di pazienti [4].
Trattamenti alternativi
La terapia con citochine quali interferone alfa e interleuchina 2 presenta una efficacia modesta e
controbilanciata da effetti collaterali pesanti. Sebbene le citochine abbiano rappresentato per molti anni la
terapia standard di riferimento, i nuovi farmaci inibitori delle tirosin chinasi (sunitinib, sorafenib e
temsirolimus) vengono utilizzati oggi come terapia di prima o seconda linea [1].
Dati di efficacia
L'efficacia del Bevacizumab nel trattamento del mRCC è stata studiata in uno studio principale di fase III
che prevedeva l'associazione di bevacizumab all'interferone alfa 2 A vs la sola terapia con interferone e
in due studi di fase II uno di confronto della monoterapia vs placebo e l'altro che prevedeva l'associazione
di bevacizumab ad erlotinib vs il solo bevacizumab [5,6,7]. Lo studio principale [5] è stato effettuato su
pazienti naive con istologia prevalente (>50%) a cellule bianche, che erano stati sottoposti a
nefrectomia totale o parziale, con un performance status Karnofsky almeno del 70% e con funzionalità e
epatica, ematopoietica e renale normali. Lo studio prevedeva un'analisi dei risultati ad interim dopo 250
morti. Considerato inoltre che, erano divenute disponibili nuove terapie di II linea (sorafenib
e sunitinib) durante la conduzione dello studio, che avrebbero potuto potare dei confondimenti nell'analisi
dei dati di sopravvivenza complessiva, c'è stato un accordo con l'EMEA che sarebbero stati accettati per la
sottomissione i risultati relativi alla sopravvivenza libera da progressione. A questo punto vi è stato
quindi un emendamento che ha eliminato la cecità dello studio. Si è osservata una sopravvivenza
mediana libera da malattia superiore nel gruppo bevacizumab (p<0.001). I dati dettagliati sono
presentati in tabella.
Lo studio di fase II che ha valutato l'efficacia del farmaco in monoterapia [6] ha invece arruolato pazienti
naive e pazienti che avevano già ricevuto uno o più precedenti trattamenti: chemioterapia o interleukina
2 o radioterapia o sottoposti nefrectomia. Quasi tutti i pazienti arruolati erano stati precedentemente
trattati con interleukina 2. Lo studio è stato interrotto dopo l'analisi ad interim perché erano stati
raggiunti i criteri definiti per l'interruzione precoce. E' stato osservato un prolungamento del TTP
significativo nel gruppo bevacizumab ad alto dosaggio rispetto al placebo. Al momento dell'ultima analisi
non si sono osservate differenze significative tra i gruppi relativamente alla sopravvivenza complessiva.
Lo studio di fase II che ha confrontato l'efficacia di bevacizumab+erlotinib vs il solo bevacizumab non ha
mostrato, invece, differenze significative nella PFS [7].
Referenza
B. Escudier
Lancet 2007
[5]
Pazienti e trattamento
649 pazienti
con carcinoma
renale
metastatico
mai
precedentemente trattato.
Trattamento: interferone alfa-2a
(9MIU subcutaneo tre volte a
settimana)
e
bevacizumab
(10mg/kg
ogni
2
settimane)[N=327];
interferone
alfa-2a e placebo [N=322].
116 pazienti (uomini e donne con
età media di 53 anni) con cancro
renale a cellule chiare metastatico
sia precedentemente trattati che
J.C. Yang
non.
NEJM
2003
Trattamento:
Bevacizumab
[6]
3mg/kg ogni 2 settimane [N=37];
Bevacizumab 10mg/kg ogni 2
settimane
[N=39];
placebo
[N=40]
104 pazienti con carcinoma renale
metastatico non precedentemente
trattati.
R.M.
Bukowski
Trattamento:
Bevacizumab
J Clin Oncol 10mg/kg ogni
2 settimane +
2007 [7]
Erlotinib
150mg
al
giorno;
Bevacizumab
10mg/kg ogni
2
settimane + placebo.
Disegno
Fase Misure di esito
multicentrico,
randomizzato,
doppio cieco, gruppi
paralleli
randomizzato,
doppio cieco, gruppi
paralleli
III
II
randomizzato,
doppio cieco, gruppi II
paralleli
End-point
primario:
sopravvivenza
complessiva
(OS).
End-point secondari: PFS
(sopravvivenza
senza
progressione),
tasso
di
risposta
complessiva,
sicurezza.
End-point primario: tempo di
progressione della malattia e
ORR
(tasso
di
risposta
complessivo).
End-point secondario: OS
(sopravvivenza complessiva).
End-point
primario:
PFS
(sopravvivenza libera
da
progressione) e ORR (tasso
di
risposta
complessivo,
completo + parziale).
End-point secondario: durata
della risposta oggettiva, OS
(sopravvivenza
complessiva) e
tempo
di
progressione dei sintomi.
Risultati principali
Il PFS mediano è stato di 5.4 mesi per i pazienti
tratti con pl+IFN1 e 10.2 mesi per i pazienti
trattati con Bev+INF1 (p< 0.0001). Al momento
della rottura della cecità si erano osservate 230
progressioni nel gruppo Bev+IFN e 275 nel gruppo
IFN. Le morti erano state 114 vs 137
rispettivamente.
La percentuale di eventi avversi seri complessiva
è stata 29% nel gruppo bevacizumab+IFN e 16%
nel gruppo IFN. I più comuni eventi avversi
almeno di grado 3 verificatisi nel gruppo Bev sono
stati stanchezza (12%) e astenia (8%). 3 morti
verificatesi nel gruppo Bev
erano ritenute
potenzialmente correlate al farmaco (2 per
sanguinamento e 1 per perforazione).
Il tempo di progressione della malattia mediano
nel gruppo Bev 10mg/kg ogni 2 settimane è stato
significativamente più lungo rispetto a quello del
gruppo trattato con placebo ( rispettivamente 4.8
vs 2.5 mesi, p<0.001), mentre per il gruppo
trattato con Bev 3mg/kg è stato di 3 mesi
(significatività borderline p=0.041). Una risposta
oggettiva alla terapia è stata osservata in 4
pazienti, sono state tutte risposte parziali e
osservate nel gruppo trattato con la dose più alta
di Bv.
L'associazione erlotinib + Bev non ha dato un
aumento
clinicamente
o
statisticamente
significativo del PFS e del ORR (PFS mediano 8.5
vs 9.9 mesi rispettivamente per Bev+pl e Bev+Erl
p=0.58; ORR del 13.2% e 14% rispettivamente
per Bev+pl e Bev+Erl p=0.999)
Jadad
score*
4
3
4
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere
riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei dropout. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio
uguale o inferiore a due.
Valutazione della qualità degli studi
Gli studi analizzati nel dossier dell'EMEA (il principale di fase III e i due di supporto di fase II) presentano
tutti un punteggio della scala Jadad superiore a 3 quindi possono ritenersi di buona qualità dal punto di
vista formale del disegno (randomizzazione, doppia cecità, descrizione dei drop-out e relative
motivazioni).
Dati di sicurezza
Complessivamente 517 pazienti sono stato trattati con almeno una dose di farmaco nei tre studi sopra
descritti. Nello studio principale che associava bevacizumab a IFN la percentuale di eventi avversi seri
complessiva è stata 29% nel gruppo bevacizumab+IFN e 16% nel gruppo IFN. I più comuni eventi
avversi almeno di grado 3 verificatisi con frequenza maggiore nel gruppo Bev sono stati stanchezza
(12%) e astenia (8%). Si è osservato il rischio di un aumento della proteinuria, ipertensione,
sanguinamento e perforazione gastrointestinale di grado III. Altri eventi avversi target che sono
aumentati nel gruppo trattato con l'associazione sono stati eventi arteriosi tromboembolici e insufficienza
cardiaca congestizia. Si è osservata la stessa % di morti in seguito ad eventi avversi nei due gruppi. Delle
8 morti verificatesi nel gruppo Bev 3 erano ritenute potenzialmente correlate al farmaco (due per
sanguinamento e una per perforazione gastrointestinale) [1, 5].
Indicazione studi in corso
Tra gli studi in corso presenti nei registri, è interessante segnalare gli studi di confronto dell'associazione
sunitinib+bevacizumab vs i trattamenti singoli o dell'associazione bevacizumab+temsirolimus nella fase
metastatica e studi che valutino l'efficacia di bevacizumab nelle fasi più precoci della malattia [8]. I
dettagli vengono presentati in tabella.
Registro /
Nazione
ClinicalTrials.gov
USA
ClinicalTrials.gov
USA
ClinicalTrials.gov
FRANCIA
ClinicalTrials.gov
ClinicalTrials.gov
USA
Pazienti e trattamento
Pazienti con carcinoma renale
metastatico confermato istologicamente o
citologicamente, eleggibile per la
nefrectomia [N=50]
Trattamento: bevacizumab 10 mg/kg
IV nel giorno 1 in ogni ciclo di 14 giorni
Pazienti con carcinoma renale
metastatico confermato istologicamente
refrattari a terapia con sunitinib [N=89]
I pz sono stati randomizzati per ricevere:
-bevacizumab 10 mg/kg IV nel giorno 1
in ogni ciclo di 14 giorni
-sunitinib os
-bevacizumab IV + sunitinib os
Pazienti con carcinoma renale
metastatico confermato istologicamente
mai precedentemente trattati [N=160]
I pz sono stati randomizzati a ricevere:
-bevacizumab: 10 mg/kg IV ogni 2
settimane+ temisirolimus: 25mg IV 1
volta a settimana
-sunitinib:9 cicli di 4 settimane di
trattamento ( 50 mg os/die) con 2
settimane di non trattamento
-bevacizumab: 10 mg/kg IV ogni 2
settimane + INF 2a: 9 MUI sc 3 volte la
settimana
Pazienti con carcinoma renale metastatico
confermato istologicamente o
citologicamente [N=800]
I pz sono stati randomizzati a ricevere:
-bevacizumab + temsirolimus
-bevacizumab + INF 2a
Pazienti con carcinoma renale metastatico
confermato istologicamente mai
precedentemente trattati [N=100]
I pz sono stati randomizzati a ricevere:
-bevacizumab IV + sunitinib os
-sunitinib os + placebo
Disegno
Fase Misure di esito primarie
Non-Randomizzato,aperto, non
controllato, singolo gruppo di
trattamento
II
RCT, aperto, gruppi paralleli
II
Efficacia di Bevacizumab come
neoadiuvante tramite valutazione del
tempo alla progressione. Tollerabilità.
TTP (tempo alla progressione)
Note
In
reclutamento
In
reclutamento
RCT, aperto, gruppi paralleli
II
% di pazienti che rimangono liberi
dalla progressione della malattia
Non più in
reclutamento
RCT, aperto, gruppi paralleli
III
PFS (% di pazienti sopravissuti
indipendentemente dalla progressione
della malattia)
In
reclutamento
PFS (% di pazienti sopravissuti
indipendentemente dalla progressione
della malattia) Tollerabilità
Terminato
RCT, doppio cieco, controllato
con placebo, gruppi paralleli
II
Altri report HTA
Lo Scottish Medicines Consortium ha pubblicato una nota in cui specifica che la sottomissione da parte
della ditta per la valutazione dell'uso di bevacizumab associato a IFN nel MRCC non è ancora pervenuta e,
pertanto, non ne può essere raccomandato l'uso in Scozia [9].
Il Peninsula Technology Assessment Group (PenTAG) dell'Università di Plymouth commissionato dal NHS
R&D HTA Programme per conto del NICE ha effettuato una revisione sistematica e una valutazione
economica del Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib e Temsirolimus per il trattamento del carcinoma
cellulare renale [10].
Oltre ad effettuare una revisione sistematica dei dati di efficacia il report si è focalizzato sulla revisione
delle valutazione economiche presenti in letteratura e predisposte dalla ditta farmaceutica al momento
della sottomissione del dossier. La PenTAG ha sviluppato un modello analitico tipo Markov per valutare il
rapporto costo efficacia dei farmaci oggetto di valutazione, con un time-horizon di 10 anni. Pur essendo
presenti diverse analogie nella metodologia e nelle ipotesi di base utilizzate dal PenTAG e dalle ditte, i
costi-efficacia stimati con la valutazione di PenTAG sono risultati superiori a quelli presentati dalle ditte.
La stima effettuata da PenTAG del costo per QALY di bevacizumab associato a IFN vs IFN è risultata
£171.301. Poiché il Servizio Sanitario è disposto a pagare £30.000 per QALY guadagnato, non si può
considerare costo-efficace. Il costo per QALY guadagnato con sunitinib vs IFN è risultato £71.462 e
pertanto anch'esso non è risultato costo-efficace. Bevacizumab+IFN non è costo-efficace né vs sunitinib
né vs IFN per nessun valore soglia per QALY ritenuto ragionevole. Sunitinib può essere considerato costo
efficace vs Bevacizumab + IFN e vs IFN soltanto se il valore soglia viene fissato a £75.000 per QALY.
Nelle analisi di sensitività si è osservato che il modello è sensibile soprattutto alle variazione delle hazard
ratios relative alla sopravvivenza complessiva, al prezzo dei farmaci al valore dell'utilità correlata allo
stato di salute.
Analisi economiche
Non sono disponibili studi di farmacoeconomia pubblicati per l'indicazione oggetto di valutazione.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
costo
Principio
attivo
BEVACIZUMAB
Dosaggio
10mg/kg
ogni
2
settimane (1fl da 400mg
e 3 fl da 100mg)
Costo all'ospedale
per ciclo di
terapia
€ 2.141,83 (CICLO
DI 2 SETTIMANE)
Costo al
pubblico per
anno di terapia
€ 26.773
Note
il costo all'anno è stato valutato secondo la seguente modalità
di rimborso fornita dalla ditta:
primi 3 cicli di terapia: risk sharing al 50%
cicli dal 4° al 14° a carico dell'SSN
i cicli successivi a carico della ditta produttrice Al costo della
terapia con Bevacizumab va aggiunto quello della terapia con
IFN 2a poiché i due farmaci vengono somministrati in
associazione
prezzi forniti da ditta produttrice, agosto 2008
costo delle alternative
Principio
attivo
SUNITINIB
SORAFENIB
Dosaggio
Cicli ripetuti costituiti da 50mg/die os per 4 settimane seguite da 2 settimane di
sospensione (schema4/2)
800 mg/die
Costo all'ospedale
€37.752
per 52 settimane di trattamento
(considerando la gratuità di una
confezione per ogni nuovo paziente
con MRCC^)
€36.624,40
per 52 settimane di trattamento
(considerando lo sconto del 50%
praticato per i primi 3 mesi di
terapia)
3 MUI x 3 + 9MUI x 3 + 18MUI x 3
IFN alfa 2a
Aldesleuchina
(il trattamento deve essere effettuato da un minimo di 3 mesi fino ad un massimo di
12 mesi)
18 x 106 UI/m2 in infusione continua per 24 ore per 5 giorni, seguite da 2-6 giorni
senza farmaco da altri 5 giorni di aldesleuchina e.v. in infusione continua e da 3
settimane senza farmaco. Questo costituisce un ciclo di induzione. Dopo il periodo di
riposo di 3 settimane dal primo ciclo, è necessario effettuare un secondo ciclo di
induzione.
Possono essere effettuati fino a 4 cicli di mantenimento (18 x 106 UI/m2 in infusione
continua per 5 giorni) ad intervalli di 4 settimane a pazienti che rispondono o che
hanno una stabilizzazione della malattia
prezzi forniti da ditta produttrice
€2.869-13.623
(12-52 settimane)
€11.225
(considerando 2 cicli di induzione +
4 cicli di mantenimento)
Note
solo per
trattamento di
II^ linea
Bibliografia
1. EMEA Scientific Discussion Avastin. variazione tipo II: EMEA/H/C/000582/II/0015
2. http://www.nccn.org (accesso il 27/08/2008)
3. http://www.uroweb.org/fileadmin/user_upload/Guidelines/08_Renal_Cell_Carcinoma_2007.pdf
(accesso il 26.08.08)
4. Coppin C et al, Cochrane Database Syst Rev 2008 16;(2):CD006017
5. Escudier B et al, Lancet 2007; 370: 2103-11
6. Yang J.C. et al, New Eng J Med 2003; 349 (5) 427-34
7. Bukowski R.M. et al, J Clin Oncol 2007; 25: 4536-4541
8. http://www.clinicaltrials.gov (accesso 27/08/2008)
9. http://www.scottishmedicines.ogr.uk/ (accesso 27/08/2008)
10. Peninsula Medical School Report 2/05/2008 http://www.pms.ac.uk/pentag/
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, registrato con procedura
centralizzata a livello europeo. E' inibitore dell’angioneogenesi e agisce legando il fattore di crescita
vascolare endoteliale (VEGF), impedendo così l’interazione di questo ai recettori VEGF- 1 e VEGF-2
presenti sulle cellule endoteliali. Il razionale di impiegare le nuove molecole con target biologico inibitori
dell'angiogenesi nel trattamento del carcinoma cellulare renale metastatico (RCC) è rappresentato dal
fatto che in fase avanzata esso è altamente vascolarizzato ed è associato alla espressione del VEGF.
Inquadramento della patologia
Il carcinoma renale metastatico è un adenocarcinoma che origina nella corteccia renale; rappresentano
circa il 2% di tutti i tumori solidi e circa il 90-95% dei tumori renali. L'incidenza del carcinoma renale in
Europa e la mortalità correlata nei maschi è circa il doppio rispetto alle femmine. L'attuale standard di
trattamento è rappresentato dalla nefrectomia sia nel caso di malattia localizzata che metastatica,
seguito, nel caso della malattia metastatica, da terapia sistemica. In generale i pazienti con carcinoma
metastatico presentano una cattiva prognosi anche quando la malattia primaria e metastatica è stata
resecata. A 5 anni la sopravvivenza nei pazienti con malattia metastatica è di 5-15%. Le terapie ormonali
convenzionali e la chemioterapia hanno soltanto un piccolo o nessun effetto con una percentuale di
risposta solo del 4-6%.
Linee guida di trattamento esistenti
Le recentissime linee guida del National Comprehensive Cancer Network (2008) raccomandano il
bevacizumab+IFN come uno dei trattamenti in prima linea del mRCC con istologia predominante a cellule
chiare (grado di raccomandazione 2A); non viene raccomandato, invece, nel caso di istologia diversa. Il
farmaco viene anche proposto come alternativa in monoterapia in II linea ma con grado di evidenza 2B .
Sunitinib viene raccomandato dal National Comprehensive Cancer Network come terapia di prima linea
nei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico sia a cellule chiare (grado di raccomandazione 1)
che in altri tipi istologici (grado di raccomandazione 2A). Sorafenib viene raccomandato come
trattamento di prima linea in pazienti selezionati con carcinoma di stadio avanzato sia a cellule renali sia
differenti istotipi (grado di raccomandazione 2A).
Trattamenti alternativi
La terapia con citochine quali interferone alfa e interleuchina 2 presenta una efficacia modesta e
controbilanciata da effetti collaterali pesanti. Sebbene le citochine abbiano rappresentato per molti anni la
terapia standard di riferimento, i nuovi farmaci inibitori delle tirosin chinasi (sunitinib, sorafenib e
temsirolimus) vengono utilizzati oggi come terapia di prima o seconda linea.
Dati di efficacia
L'efficacia del Bevacizumab nel trattamento del mRCC è stata studiata in uno studio principale di fase III
che prevedeva l'associazione di bevacizumab all'interferone alfa 2 A vs la sola terapia con interferone e
in due studi di fase II uno di confronto della monoterapia vs placebo e l'altro che prevedeva l'associazione
di bevacizumab ad erlotinib vs il solo bevacizumab. L'unico studio relativo però all'indicazione oggetto di
valutazione trattamento di prima linea del mRCC in associazione a IFN è quello pivotal che è stato
effettuato su pazienti naive con istologia prevalente (>50%) a cellule bianche, che erano stati sottoposti
a nefrectomia totale o parziale, con un performance status Karnofsky almeno del 70% e con funzionalità
e epatica, ematopoietica e renale normali. Lo studio ha mostrato una sopravvivenza mediana libera da
malattia superiore nel gruppo bevacizumab+IFN vs solo IFN (p<0.001). Bisogna sottolineare che,
durante la conduzione dello studio, erano divenute disponibili nuove terapie di II linea (sorafenib
e sunitinib) , che avrebbero potuto potare dei confondimenti nell'analisi dei dati di sopravvivenza
complessiva e pertanto c'è stato un accordo con l'EMEA che sarebbero stati accettati per la sottomissione
i risultati relativi alla sopravvivenza libera da progressione e non la sopravvivenza complessiva. A quel
punto vi è stato quindi un emendamento che ha eliminato la cecità dello studio.
Dati di sicurezza
Nello studio principale che associava bevacizumab a IFN la percentuale di eventi avversi seri complessiva
è stata 29% nel gruppo bevacizumab+IFN e 16% nel gruppo IFN. I più comuni eventi avversi almeno di
grado 3 verificatisi con frequenza maggiore nel gruppo Bev sono stati stanchezza (12%) e astenia
(8%).Si è osservato il rischio di un aumento della proteinuria, ipertensione, sanguinamento e
perforazione gastrointestinale di grado III. Altri eventi avversi target che sono aumentati nel gruppo
trattato con l'associazione sono stati eventi arteriosi tromboembolici e insufficienza cardiaca congestizia.
Altri report HTA
L'unico report di HTA disponibile è pubblicato dal Peninsula Technology Assessment Group (PenTAG)
dell'Università di Plymouth, commissionato dal NHS R&D HTA Programme per conto del NICE. Il
gruppo ha effettuato una revisione sistematica e una valutazione economica del Bevacizumab, Sorafenib,
Sunitinib
e
Temsirolimus
per
il
trattamento
del
carcinoma
cellulare
renale.
La stima effettuata da PenTAG del costo per QALY di bevacizumab associato a IFN vs IFN è risultata
£171.301. Il costo per QALY guadagnato con sunitinib vs IFN è risultato £71.462 e pertanto nessuno dei
due trattamenti è considerato costo-efficace per il Servizio Sanitario Inglese.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo del trattamento per un anno è di circa 30.000 € cui va sommato il costo dell'interferone. Per il
farmaco l'AIFA ha contrattato la seguente modalità di rimborso: cicli di 2 settimane: primi 3 cicli di
terapia: risk sharing al 50% (solo per il primo anno), cicli dal 4° al 14° a carico dell'SSN, i cicli successivi
a carico della ditta produttrice fino ad 1 anno di terapia (solo per il dosaggio più elevato).
Il costo complessivo annuale (bevacizumab+IFN) è di circa 40.000 € ed è superiore al trattamento con
sunitinib (che ammonta a circa 38.000 €).