Lezione Corso di Oncologia
Università Vita e Salute
30 novembre 2009
Nuovi farmaci antitumorali
Giorgio Parmiani
Unità di Immunobioterapia del Melanoma e Tumori
Solidi, Istituto Scientifico Universitario Fondazione
San Raffaele, MIlano
Il cancro è una malattia
genetica
…..ma il lavoro lo fanno
le proteine
cellula tumorale
DNA
mRNA
mRNA
46
Cromosomi
Proteine
TERAPIE TARGET
Immune System
Activation (T, NK,
Antireceptor
Antibodies
NKT cells, Mabs)
Tumor Cell
Kinase
Inhibitors
Nucleus
Angiogenesis
Inhibitors
Hormone Agonists/
Antagonists
New targets in cancer
including normal, stromal cells
Endothelial Cell
Cancer Cell
Growth
Factors
Nutrients
VEGFR
PDGFR-b
PI3K
mTOR
Akt
Protein Synthesis
Cell Growth
& Proliferation
mTOR
Tumor
Bioenergetics
Angiogenic
Factors
Vascular Cell
Growth
Vascular Pericyte
mTOR Coordinates Cancer Cell Growth
Blood Vessel
Nutrient Availability
Glucose
Transporter
Production
Increasedof
Transporters
Nutrient
Uptake
mTOR
Secretion of Angiogenic
Growth Factors
Mutations in
Cancer
Amino Acid
Transporter
M
G1
G2
Cancer Cell Growth
S
Cancer Cell
6
TERAPIE TARGET
• BLOCCARE IL SINGOLO
TARGET?
• BLOCCARE IL CIRCUITO
La cascata di segnali intracellulari
LPA,
thrombin
ET, etc.
TGFa
(1)
EGF
(1)
Epiregulin
(1,4)
Input
layer
1
3
1
2
1
b-cellulin
(1)
2
1
2
HB-EGF
(1,4)
4
2
Amphiregulin
(1)
NRG1
(3,4)
a
b
1
3
4
NRG2
(4)
a b
2
4
NRG3
(4)
4
3
NRG4
(4)
4
Cytokines
3
Ligands
3
Receptor
dimers
Src
Cbl
Signalprocessing
layer
PLCg
Shp2
Grb2
GAP
Ras-GTP
PKC
Sp1
Output
Apoptosis
layer
PI3K
Shc
Ras-GDP
Sos
RAF
MEK
MAPK
Akt
Bad S6K
Myc
Migration
Jun
Fos
Elk
Growth
Nck
Vav
Grb7
Crk
Jak
Adaptors
and enzymes
Rac
PAK
JNKK
JNK
Egr1
Abl
Stat
Adhesion
Cascades
Transcription
factors
Differentiation
Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–37
Circuiti complessi hanno più interruttori
che richiedono una strategia multitarget
• Vie multiple di trasmissione del segnale
rendono difficile il blocco della crescita
cellulare o l’eliminazione delle cellule
neoplastiche.
I Recettori per EGF
• Iperattivi nei tumori per eccesso di stimoli
recettoriali o per mutazione
• Una volta fosforilati innescano:
– La cascata metabolica Ras-Raf-MAPK
(Mitogen Activated Protein Kinase pathway),
– La cascata metabolica, PI3K (Phosphatidyl
Inositol 3 Kinase)-Akt (Protein Kinase B),
– La via metabolica PLC-g e PKC porta
all’attivazione di Proteina kinasi-C (PKC),
STRATEGIE ANTI-RECETTORE EGF
EGF
EGFR
Tumor cell
membrane
R
R
MAb
 The concept
 targeted therapy for a broad
range of common solid
tumors
 Clinical trials
K
K
Small mol
 proof of concept
 well tolerated therapy
Tumor response
Invasion
Angiogenesis
Metastasis
 tumor responses in
several tumor types
The promise
 improved outcomes in the
Inibition of apoptosis treatment of common solid
tumors
Proliferation
1. ANTICORPI MONOCLONALI
• Anti-antigeni di superficie
– Rituximab; Linfociti T, NK
• Anti recettore EGF
– Cetuximab (anti-HER1)
– Trastuzumab (anti-HER2)
– Pertuzumab (anti-dimerizzazione)
• Anti fattori angiogenici
– Bevacizumab (anti-VEGF)
RITUXIMAB
•Immunoglobulina, con alta affinità per CD20
•CD20 è un antigene di superficie, coinvolto nella
regolazione della crescita delle cellule B
•L’Ag CD20 è ristretto ai precursori delle cellule B e
alle B cellule mature, ma viene perso quando le cellule
B si differenziano in plasmacellule Ab secernenti.
•CD20 è espresso in oltre il 95% delle cellule maligne
dei LNH di tipo B.
RITUXIMAB
• Rituximab (R) è attivo nei LNH a basso grado,
follicolari, e in quelli ad alto grado, sia come
agente singolo, sia in associazione alla
chemioterapia.
• In monoterapia induce risposte fino al 50% nei
LNH indolenti recidivati e fino al 30% nei LNH
aggressivi recidivati.
• Le percentuali di risposta sono più alte (> 70%)
se il farmaco viene usato in pazienti non
pretrattati.
CETUXIMAB
• Blocca i siti di legame extra-cellulare di EGFR
(HER1)
• Primi studi: 1983-84. Primi dati clinici: 1996-98
• Attività additiva/sinergica con la Radioterapia
• Attività additiva/sinergica con la Chemioterapia
(Platino, Doxorubicina, Gemcitabina, CPT-11)
• Registrato per i tumori del colon retto e del
capo-collo
Cetuximab + RT nei tumori
testa/collo: aumenta controllo
locale, PFS e OS
Bonner JA et al NEJM 2006;354:567-578
Cetuximab + cisplatino nei tumori
testa/collo recidivati o metastatici
Per la prima
volta in 25 anni,
dalla comparsa
dell’uso del
cisplatino, si
ottiene un
aumento della
sopravvivenza,
Vermorken JB, ASCO 2007:abs.6013
1147
Pazienti
Resistenti
a
Irinotecan
Cetuximab nel
carcinoma del
colon
Cetuximab nel ca. colon retto
CETUXIMAB nei carcinomi
del colon retto e testa/collo
• Molto attivo anche in paziente chemioresistenti
• Sinergico con la chemioterapia e la
radioterapia
• Non aumenta le complicanze chirurgiche
• Ben tollerato: diarrea e rash cutaneo
acneiforme come tossicità principali
TRASTUZUMAB
nel carcinoma mammario
(Herceptin)
•Anticorpo monoclonale
“umanizzato”
•Diretto contro HER2/neu
•Approvato dalla FDA nel 1998
Tr as t u zu m ab : 1 t ar g et
4 m ec h an is m s o f ac t io n
A c t ivat io n o f A DCC
Pr even t io n o f f o r m at io n o f p 9 5 H ER2
In h ib it io n o f c ell p r o lif er at io n
In h ib it io n o f an g io g en es is
8
Carcinoma della mammella:
Trastuzumab +Paclitaxel vs Paclitaxel
Trastuzumab +
Paclitaxel
Paclitaxel
P-value
6.9
3.0
<0.001
OR (%)
38.0
16.0
<0.001
Median duration
10.5
4.5
<0.001
Median TTF (mos)
5.8
2.9
Median OS (mos)
22.1
18.4
(HER+++)
Median TTP (mos.)
<0.05
Slamon NEJM 2001
Carcinoma della mammella:
Trastuzumab + Docetaxel vs Docetaxel
TRASTUZ.+
DOCETAX.
DOCETAXEL
ALONE
P
ORR
61
34
0.0002
CR
7
2
PR
54
32
SD
27
44
DR* med.
11.7
5.7
0.009
11.7
31.2
6.1
0.0001
22.7
0.0325
mos.
TTPmed. mos.
OS med. mos.
*Duration of response
Marty M et al, JCO 2005
Tassi di risposte obbiettive nel
carcinoma della mammella
70
60
50
Herceptin
%
40
Taxanes
30
Antracyclines
20
10
PreAntracyclines
0
1970
1980
1990
Mean values fron pooled studies
2000
HERA: Trastuzumab in HER2+
Early Breast Cancer (cont’d)
Disease-Free Survival (Censored)
100
Patients Alive (%)
100
80
Patients (%)
Overall Survival (Censored)
60
1 year trastuzumab
40
Observation
20
3-year DFS: 80.6% vs 74.0%
80
60
1 year trastuzumab
40
Observation
20 3-year OS: 92.4% vs 89.2%
HR: 0.63 (95% CI: 0.53-0.75; P<0.0001)
0
0
1703
1698
6
12
18
24
30
36
Months From Randomization
1127
930
140
114
HR: 0.63 (95% CI: 0.45-0.87; P<0.0051)
0
0
1703
1698
6
12
18
24
30
36
Months From Randomization
1190
1042
I. Smith. ASCO, 2006.
146
126
Trastuzumab nella terapia adiuvante del
carcinoma mammario HER2+ (HERA trial)
• DFS a 3 anni (1a T vs O)
– ITT: Hazard Ratio 0.64, P<0.0001
• OS a 3 anni (1a T vs O)
– ITT: HR 0.66, P=0.015
• Principale tossicità: cardiotossicità
• Risultati simili in altri 4 studi, particolarmente
NSABP B31 (AC Tax ±Trastuzumab)
Smith I. ASCO, 2006.
Trastuzumab: conclusioni
Trastuzumab rappresenta attualmente la
terapia standard, sia in fase avanzata che
adiuvante,per il trattamento della pazienti
con carcinoma della mammella con
iperespressione di HER2+ determinata con
Immunoistochimica (3+) o con positività di
fluorescence in situ hybridization (FISH).
Terapia anti-vascolare
Vascular Endotelial Growth Factor:
elemento chiave dell’angiogenesi
Hypoxia PDGF
EGF
IGF-1
IL-8
bFGF
VEGF release
Binding and activation
of VEGF receptor
COX-2
Nitric oxide
Oncogenes
P–
P–
–P
–P
Survival Proliferation Migration
ANGIOGENESIS
VEGF = vascular endothelial growth factor; IGF = insulin-like growth factor
PDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor
Permeability
BEVACIZUMAB
Anticorpo monoclonale con elevata
affinità per VEGF-A.
– Inibizione diretta di VEGF-A
– Previene l’interazione di VEGF-A con i
recettori VEGFR1 e VEGFR2 sulla
superficie delle cellule endoteliali,
inibendo così la neo-angiogenesi.
Bevacizumab + Irinotecan* come terapia di
prima linea nel carcinoma del colon retto
Median OS
15.6 vs 20.3 months
Median PFS
6.2 vs 10.6 months
1.0
1.0
HR=0.54 p<0.0001
HR=0.66 p<0.001
IFL + Avastin (n=402)
0.8
IFL + placebo (n=411)
Survival estimate
PFS estimate
0.8
IFL + Avastin (n=402)
0.6
0.4
0.2
IFL + placebo (n=411)
0.6
0.4
0.2
6.2
10.6
15.6
0
20.3
0
0
10
20
Months
30
0
10
20
Months
30
40
Aumento significativo
del tempo a progressione e della sopravvivenza
*Inibitore di topoisomeasi
Hurwitz, et al. NEJM 2004
Bevacizumab nei pazienti in progressione
dopo chemioterapia di prima linea con
Bevacizumab
Patients with previously untreated,
unresectable metastatic CRC (n=1,953)
1st-line Avastin + CTx
1st progression
(n=1,445)
No treatment
(n=253)
No Avastin
post PD
(n=531)
Avastin
post PD
(n=642)
932 deaths (reported as of the January 21, 2007 data cutoff)
Median follow-up time 19.6 months
Grothey, et al. ASCO 2007
Bevacizumab nei pazienti in progressione dopo
chemioterapia di prima linea con Bevacizumab
Post-progression therapy
1.0
Avastin post PD
No Avastin post PD
No treatment
Survival estimate
0.8
(n=642)
(n=531)
(n=253)
0.6
0.4
Post-progression
0.2 Avastin
HR=0.48 (0.41–0.57)
p<0.001
12.6
0
0
5
10
19.9
15
20
31.8
25
30
35
Months
NB: studio retrospettivo osservazionale
Grothey, et al. ASCO 2007
Avastin + paclitaxel (n=368)
Paclitaxel (n=354)
100
99% increase
in median PFS
15
Median PFS (months)
Progression-free survival estimate
Bevacizumab + chemio nella terapia di prima
linea del carcinoma mammario (Fase III)
HR=0.48; p<0.0001
80
60
13,3
10
5
0
6,7
Paclitaxel
40
Avastin +
paclitaxel
20
6.7
0
0
13.3
10
20
30
40
Time (months)
Raddoppio del tempo di progressione
EMEA Avastin Report, 2007
Bevacizumab + chemio nella terapia di prima
linea del carcinoma mammario (Phase III trial)
Complete response
Overall response rate (%)
40
Partial response
36.2
30
20
19.8%
p<0.0001
16.4
10
0
Paclitaxel
(n=268)
Avastin + paclitaxel
(n=246)
Raddoppio del tasso di risposta
EMEA Avastin Report, 2007
Bevacizumab nel carcinoma del polmone
(PFS)
1.0
CP + Bevacizumab
Probability
0.8
CP
HR=0.66 (0.57–0.77)
p<0.001
0.6
0.4
0.2
4.5
0
0
6.2
6
12
18
Time (months)
24
30
Sandler, et al. NEJM 2006
“En España pendiente de autorización de precio y condiciones de reembolso”
Tossicità di Bevacizumab
in associazione alla chemioterapia
• Less frequently reported events:
–
–
–
–
–
congestive heart failure (CHF)/cardiomyopathy
arterial thromboembolism (ATE)
venous thromboembolism (VTE)
wound-healing complications
gastrointestinal perforations
• Commonly reported events:
– hypertension
– proteinuria
– bleeding/haemorrhage
• Typical chemotherapy-associated side effects:
– Neuropathy,neutropenia,fatigue
Bevacizumab + IFN nel
carcinoma del rene metastatico
IFNα
IFNα +
BEVACIZUMAB
N=289
N= 306
Overall
Response Rate
13%
31%
Median Duration of
Response
11 mos
13 mos
Median Duration of
Stable Disease
7 mos
10 mos
Escudier B. ASCO 2007 abs.3
Bevacizumab + IFN nel
carcinoma del rene metastatico
• significativo aumento, delle Risposte obbiettive
e della PFS
– Solo in pazienti a rischio basso o intermedio, non in
quelli ad alto rischio
– Con un trend all’aumento della sopravvivenza
• ben tollerato: non tossicità diverse da quelle
attese con IFN e bevacizumab da soli
• manca il braccio con bevacizumab da solo
Escudier B ASCO 2007 abs.3
Bukowski RJ, ASCO 2007 Plenary S.
EGFR signaling in tumor
development
EGF
EGFR
R
 The concept
R
 targeted therapy for a broad
range of common solid
tumors
T cell Mb.
 Clinical trials
K
K
Small mol.
 proof of concept
 well tolerated therapy
Tumor response
invasion
angiogenesis
metastasis
 tumor responses in
several tumor types
The promise
 improved outcomes in the
Inibition of apoptosis treatment of common solid
tumors
proliferation
2. INIBITORI DELLA
TRASMISSIONE DEL SEGNALE
(SMALL MOLECULES)
•
•
•
•
•
Gefitinib (IRESSA)
Erlotinib (TARCEVA)
Imatinib (GLIVEC)
Sunitinib (SUTENT)
Sorafenib (NEXAVAR)
STUDI IDEAL 1 e IDEAL 2
(Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung cancer)
FASE II RANDOMIZZATI
Ideal 1*
Ideal 2**
(Oct/2000 - Jan/2001)
250 mg/die 500 mg/die
(Nov/2000 - Apr/2001)
250 mg/die 500 mg/die
210
216
44
100
N° Pazienti
% di paz. > 1 linea CT
Tasso di Risposta (%)
18.4
19
12
9
Controllo di malattia
(risposte + stabilità) (%)
54.4
51.4
42
36
Sopravv. mediana (mesi)
7.6
8
7
6
Progr. Free Surv. (mesi)
2.7
2.8
-
-
Miglioramento sintomi (%)
40.3
37
43
35
* JCO 2003: 21: 2237-2246 ** JAMA 2003; 290:2149-2158
A randomized placebo-controlled trial of erlotinib
in patients with advanced NSCLC
731 stage IIIB-IV
NSCLC
Nov/01 – Feb/03
Stratified by:
Centre
PS, 0/1 vs 2/3
Response to prior Rx
(CR/PR:SD:PD)
Prior regimens,
(1 vs 2)
Prior platinum,
/Yes vs no)
R
A
N
D
O
M
ERLOTINIB *
150 mg daily
Placebo
“150 mg” daily
* 2:1Randomization
1° endpoint: Survival
2° endpoints: PFS, RR, Tox., Q.o.L.
A randomized placebo-controlled trial of Erlotinib
in patients with advanced NSCLC
A randomized placebo-controlled trial of erlotinib
in patients with advanced NSCLC
IMATINIB (Glivec) nella leucemia
mieloide cronica (LMC)
• Prima identificazione nel1990
• Sintesi nel 1992:
– Inibizione selettiva di alcune Tirosina-Kinasi
(BCR-ABL, KIT, PDGFR)
• Dimostrazione di attività in vivo nel 1996
– (topi BCR-ABL transgenici)
• Primo paziente con LMC trattato: 1998
• Approvazione FDA nella LMC nel 2001
IMATINIB NELLA LMC
•
•
•
•
532 PAZ RESISTENTI AD
INTERFERONE
RISPOSTE OBIETTIVE: >90%
REMISSIONI COMPLETE: 28%
(citogenetica)
PROGRESSIONI: 3%
VIVI AD 1 ANNO: 73%
Risultati notevoli
B. Druker, ASCO 2001 Ed. Book: 419
IMATINIB nei Tumori Stromali
GastroIntestinali (GIST)
• 2001: apoptosi in linee cellulari di GIST
• 2001: pubblicazione su NEJM del primo
pz. con GIST, trattato con Glivec
• 2001: NIH GIST Workshop
• Febbraio 2002: approvazione FDA di
Glivec per trattamento dei GIST
Imatinib triplica la sopravvivenza dei
pazienti con GIST
Indicazioni Attuali e Potenziali per
Glivec
• BCR-ABL positive leukemias
• KIT expressing tumors:
– Gastro-intestinal stromal tumors (GIST)
– Small cell lung cancer
– Systemic mastocytosis, neuroblastoma
• PDGF-R expressing tumors:
– Soft Tissue Sarcomas, Gliomas
– Ovarian, breast, GI tract, Prostate cancer
– Chronic Myelomoncytic Leukemia
Resistenza a Glivec
• Si sviluppa nella maggior parte dei
pazienti entro 18 to 26 mesi
• Deriva da mutazioni aggiuntive nelle
diverse KIT or PDGFR A kinasi
• Richiede nuovi farmaci con target
specifico, per riportare la malattia sotto
controllo
Sunitinib (Sutent):
approccio multitarget
• Inibisce l’attività di molte vie metaboliche
regolate dalle Tirosina Kinasi di diversi
fattori di crescita presenti
– su cellule tumorali: FLT-3, KIT, and CSF-1R
– su cellule endoteliali and periciti: VEGF and
PDGF
• Con il risultato di bloccare i recettori
Tirosina Kinasi su entrambe, ottenendo
la regressione del tumore
Sunitinib nei
GIST resistenti
a Imatinib
Sunitinib:
approccio multitarget
• Attività dimostrata in:
– GIST
– Carcinoma del rene
– Carcinoma della mammella
– Tumori Neuroendocrini
• Rappresenta un vero approccio multitarget
nella terapia dei tumori
Sunitinib nel carcinoma del rene
Independent Central
Review
Investigator Assessment
Sunitinib
(n=374)
IFN-a
(n=373)
Response (RECIST)
Sunitinib
(n=365)
IFN-a
(n=346)
%
Objective response*
46
12
39%
Complete
response
1
1
0
0
45
11
39
8
Stable disease
41
55
40%
48%
PD or Not evaluable
13
33
21
44
Partial response
*Sunitinib vs IFN-a: P<0.000001.
8%
Motzer R. ASCO 2007
Sunitinib. Progression-free survival
Progression Free Survival Probability
(Independent Central Review)
1.0
Sunitinib
Median: 11 months
(95% CI: 10–12)
0.9
0.8
IFN-a
Median: 5 months
(95% CI: 4–6)
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Hazard Ratio = 0.415
(95% CI: 0.320–0.539)
P <0.000001
0.1
0
0
1
No. at Risk Sunitinib:
No. at Risk IFN-a:
2
3
235
152
4
5
6
7
8
9
Time (Months)
90
42
10
32
18
11
12
13
2
0
14
Sunitinib. Overall Survival (Trend to …)
Overall Survival Probability
1.0
0.9
Sunitinib
0.8
IFN-a
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Hazard Ratio = 0.65
(95% CI: 0.449–0.942)
P = 0.0219*
0.1
0
0
No. at Risk Sunitinib:
No. at Risk IFN-a:
Sunitinib (n=375)
Median not reached
IFN-a (N=375)
Median not reached
1
341
296
2
3
4
190
162
5
6
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Time (Months)
84
66
15
10
1
0
*The observed p-value did not meet the pre-specified level of significance for this interim analysis
Sorafenib (BAY 43-9006)
O
CF3
Cl
O
O
N
H
N
H
NH
N
CH3
•inhibits Raf-1, una
serina/treonina kinasi, membro –
della via metabolica
RAF/MEK/ERK
•Attivo anche contro β-Raf e altri
recettori tirosina kinasi (VEGFR-2,
PDGFR, FLT3, c-KIT)
• Randomized Phase III Trial of Sorafenib
in patients with IFN/IL-2 refractory,
advanced RCC
Escudier B, et al. NEJM 2007
Best RR
(RECIST)
Objective
Response by
independent
review
Sorafenib (n=335)*
PR
7 ( 2%)
SD
261 (78%)
PD
29 ( 9%)
Missing
38 (11%)
Placebo
(n=337)*
0 ( 0%)
80%
186 (55%)
102 (30%)
49 (15%)
100
100
Placebo
80
80
60
40
20
0
50
-20
-40
-60
-80
-100
Sorafenib
Patient number
100
150
200
250
60
40
20
0
50
-20
100
150
200
Patient number
-40
-60
-80
*Independently assessed-100measurements available for 574
patients
250
60
Change in tumor measurement (%)
100
Change in tumor measurement (%)
80 100
Change in tumor measurement (%)
Change in tumor measurement (%)
Maximum Percent Reduction in Tumor Measurement
Maximum percent reduction in Tumor Measurement*
80
40
60
20
40
0
20
0
Pat
-40 -20
-20
-60 -40
-80 -60
-100 -80
-100
ASCO 2007
Inibitori Tirosina Chinasi:
tossicità
• Di solito modesta e ben gestibile
• Prevalentemente a carico delle
strutture epiteliali di rivestimento (rash
cutaneo) o intestinali (diarrea)
• Possibili ma poco frequenti, astenia,
problemi cardiocircolatori
(ipertensione/ipotensione) o
metabolici
Benefici delle terapie target
• Elevati tassi di risposta in
combinazione con chemio
• Aumento significativo della
sopravvivenza libera da
progressione
• Aumento della sopravvivenza
(alcuni).
Atkins MB et al, Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13, 667s-670s,
Sosman JA et al,Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13:764s-769s
Limiti delle terapie target
–Risposte complete rare o assenti
–Necessaria una somministrazione a
lungo termine: rapida progressione
con l’interruzione del trattamento
–Tutti i pazienti alla fine sviluppano
resistenza (entro 6-12 mesi)
Atkins MB et al, Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13, 667s-670s,
Sosman JA et al,Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13:764s-769s
Limiti delle terapie target
–Costi estremamente elevati:
–Necessità di più precisa
identificazione dei pazienti responsivi
“Target the target
Target the network
in the right host”
Terapie immunologiche a
bersaglio noto (Antigeni specifici)
• Attive (vaccinazioni)
• Passive o adottive (Anticorpi, linfociti,
cellule dendritiche)
Vaccination of breast cancer patients
with Her2/neu E75 peptide
(Peoples et al. Clin Cancer Res 2008)
• LN+ vs. LN- pre-treated, high-risk HLAA2,-A3 patients received E75+GM-CSF.
• Recurrence rate: 5.6% in vaccinated group
(N=101) vs. 14% in controls (N=85)
(P=0.04) at 24 mos follow-up.
• Association with the T cell response (mean
frequency of specific T cells increased
from 0.39 % at baseline to 1.8 % post-vax).
Phase III study of gp100 peptide
vaccine in melanoma
• A phase III multi-institutional randomized
study of immunization with the gp100
(210M) peptide followed by high-dose of
IL-2 compared with high dose IL-2 alone in
patients with metastatic melanoma.
• Schwartzentruber DJ, Lawson D, Richards J,
Conry RM, Miller D, Triesman J, Gailani F,
Riley LB, Vena D, Hwu P
• ASCO 2009
Phase III study of gp100 peptide
vaccine
• 21 centers; total of 185 patients
• Stage IV or locally advanced stage III,
HLA-A*0201
• Therapy. IL-2: 720’000IU/kg/dose+/Gp100 (210M) peptide+Montanide
• Results. High toxicity (IL-2); RR 22.1% vs.
9.7% (P=0.0223); PFS: 2.9 vs. 1.6 mos
(P=0.010); Median OS: 17.6 vs. 12.9 mos
(P=0.096)
IMMUNOTERAPIA ADOTTIVA
Terapia linfoablativa e TIL
(Rosenberg SA, 2005)
Adoptive immunotherapy of advanced
melanoma: Toxicity and clinical response
• 50 patients with IL-2-unresponsive melanoma
Generation of TILs
81%
Response rate (CR+PR)
51–72%
(chemo-TBI
myelodepletion)
Mean response duration
11.5 months
Sites of response
Lung, liver, LN, skin,
subcute, brain
Response to a second
treatment
47% (8/17)
Dudley et al. J Clin Oncol 2005/2008.
Problems:
Toxicity
Overall survival
REQUISITI PER IL SUCCESSO
DELL’INFUSIONE DEI CTLs
• Alte dosi di linfociti T espansi ex-vivo:
6.3x1010 CD3+ (1.1-16.0)
• Chemio- o radio-terapia (TBI)
immunosoppressiva
• Persistenza e proliferazione dei linfociti
in-vivo essenziali per l’attività
antitumorale
• IL-2 in-vivo dopo re-infusione dei linfociti
T
I nuovi approcci di
immunoterapia adottiva
sono promettenti ma
ancora troppo associati
a importanti effetti
collaterali
FINE
Uguale aumento della sopravvivenza nei
pazienti con risposta e con malattia stabile
Capecitabina  Lapatinib nel carcinoma
della mammella metastatico: attività
HER2+ MBC refractory to anthracycline, taxane, and/or trastuzumab
– Longer time to progression
• 36.9 vs 19.7 wks (P=0.00016)
– Longer progression-free survival
• 36.9 vs 17.9 wks (P=0.000045)
– Fewer progressions or deaths
• 38% vs 48%
– Response (independent review)
• Overall: 22.5% vs 14.3%
(P=0.113)
Lapatinib +
Capecitabine
100
Progression-Free Survival (%)
• Addition of lapatinib to
capecitabine in women with
treatment-refractory MBC
associated with
80
60
40
20
0
10
20
30
40
Time (Wks)
ITT population
C. Geyer. Oral presentation at 42nd Annual Meeting of ASCO, Atlanta, GA, June 2-6, 2006.
50
Volume 343:750758
September 14,
2000
Number
11
REGRESSION OF METASTATIC RENAL-CELL CARCINOMA
AFTER NONMYELOABLATIVE ALLOGENEIC PERIPHERAL-BLOOD
STEM-CELL TRANSPLANTATION
Richard Childs, M.D., Allen Chernoff, M.D., Nathalie Contentin, M.D., Erkut Bahceci, M.D.,
David Schrump, M.D., Susan Leitman, M.D., Elizabeth J. Read, M.D., John Tisdale, M.D., Cynthia Dunbar, M.D.,
W. Marston Linehan, M.D., Neal S. Young, M.D., and A. John Barrett, M.D.
Recettori diversi
I Recettori per EGF
EGF
EGFR
Tumor cell
membrane
R
R
K
K
Tumor response
invasion
metastasis
Inibition of apoptosis
angiogenesis
proliferation