Congresso SOI 2009
I farmaci anti-VEGF nella ROP:
revisione della letteratura
E. Piozzi - M. Mazza
S.C.Oculistica Pediatrica
A.O. Niguarda Milano
Gruppo di studio per la ROP
introduzione
La ROP è una malattia bifasica
 1°
fase (22 e 30 sett.PMA): obliterazione
vascolare ossigeno dipendente ( riduzione VEGF)
 2° fase (31-45 sett.PMA): vasoproliferazione
secondaria all’ischemia (aumento VEGF)
VEGF gioca ruolo centrale con le sue
oscillazioni in entrambe le fasi
patogenesi della ROP:
angiogenesi

alla nascita la retina del prematuro va incontro ad
iperossia (anche se ventilato con aria)
 diminuiscono i livelli di VEGF
 per un certo periodo la formazione di vasi si arresta
alla zona di passaggio tra la retina vascolare e
quella avascolare (fase 1 tra 22°e 30°sett PMA)
patogenesi della ROP:
angiogenesi

con la crescita dell'occhio la retina avascolare
continua ad aumentare di dimensioni: retina
ipossica che fa aumentare i livelli di VEGF
patogenesi della ROP:
angiogenesi

da qui stimolo all'angiogenesi che si manifesta
nell'interfaccia tra la retina avascolare e quella
vascolarizzata: neovascolarizzazione patologica
(fase 2 tra 31-44 sett PMA)
patogenesi della ROP:
angiogenesi

sopra le 45 sett. (PMA) il ruolo del VEGF
diventa meno importante
Fattori influenti sulla
neovascolarizzazione patologica




omega 3
acidi grassi polinsaturi
eritropoietina
insulin like growth factor legante alla proteina (IGFBP3)
 VEGF
(tutte queste sostanze sono fornite dalla madre in utero)
Terapia con anti-VEGF

La terapia della ROP è basata sulla
diminuzione dei livelli di VEGF che
possiamo avere con:
1) completa ablazione della retina
avascolare che produce VEGF
2) inattivando VEGF con la terapia medica
Bevacizumab/Avastin
Farmaco che inibisce l’attività del VEGF(A)
 Anticorpo Monoclonale completo (non è un
frammento come invece ranibizumab/lucentis)
 Alto peso molecolare (149 kd)

Bevacizumab/Avastin
caratteristiche

Minor capacità di penetrazione nello
spessore retinico (minor possibilità di
interferire nel normale sviluppo retinico)
 Scarsissima possibilità di uscire dall’occhio
rimanendo intrappolato nel gel vitreale del
prematuro
Bevacizumab/Avastin
caratteristiche
Uso abituale per patologie neovascolari dell’adulto
 Facile disponibilità
 Relativa economicità

Bevacizumab/Avastin
caratteristiche

Gli effetti collaterali sistemici e locali si
sono manifestati in pz. terminali con
somministrazioni intravenose in alte dosi
Bevacizumab/Avastin
caratteristiche
La somministrazione dell’avastin avviene per
iniezione intravitreale a bassa dose (0.6-0.7mg)
 A questi dosaggi non sono conosciuti effetti
collaterali

Cosa dice la letteratura…

La ricerca in letteratura è stata effettuata
utilizzando come parole chiave:
 Retinopathy of prematurity- angiogenesis
inhibitors - anti VEGF-bevacizumab - avastin
Am J Ophthalmol
Oct 2009

Ritrovati 53 articoli 2007 - 2009
 Esclusi 44 per studi su animali, revisioni o commenti
 Rimangono 9 articoli:
6 case report + 2 revisioni retrospettive + 1 studio
prospettico
Non ci sono studi controllo randomizzati
case report
studi retrospettivi e prospettici
Ogni studio usa differenti concentrazioni e modalità di utilizzo

Kusaka 1°laser + 2°avastin + 3°vitrectomia

Hittner solo avastin no laser

Quiroz mercado: solo avastin
Retina 2008 vol 28 n° 6
Mintz-Hittner








studio retrospettivo
ROP stadio 3 da moderata a severa (3b-3c)
zona I o II posteriore
22 occhi di 11 bambini PN da 514 gr a 1015gr
età gestazionale da 23 a 28 sett
1 iniezione 0.625mg (9-15 sett. età) in sedazione
nessun trattamento laser per lasciare integra la
barriera emato-retinica
follow up da 13 a 85 sett.
Mintz-Hittner
risultati

Tutti hanno avuto una risposta positiva
(no DR, no ectopia maculare nè miopia elevata)
con ripresa della normale vascolarizzazione
 Nessuna complicanza locale o sistemica
Kusaka

Studio retrospettivo
 23 occhi di 14 pz
 15 I. V. di Bevacizumab (0,5 mg)
 3 occhi stadio 3plus + 18 occhi stadio 4A+ 2
occhi stadio 4B
 Tutti laser-trattati
Kusaka
risultati

Dei 15 occhi con bevacizumab:
3 occhi riappianamento spontaneo
9 occhi hanno subito una LSV
3 occhi vitrectomia + lensectomia
 Dei 12 occhi sottoposti a vitrectomia la
retina si riattaccò in 11 occhi (1 chirurgia) in
1 occhio con + chirurgie
Kusaka
risultati
In 8 occhi sottoposti a vitrectomia come
trattamento iniziale Bevacizumab è stato
iniettato alla fine della vitrectomia
 7 occhi retina accollata con una chirurgia
 1 occhio retina adesa con più chirurgie
Kusaka
Risultati

Riduzione della congestione vascolare in
tutti gli occhi (FAG)
 Bevacizumab post-vitrectomia non
riproliferazione o emorragie
 Sbiancamento e Contrazione delle
membrane neovascolari
Quiroz-Mercado

Studio prospettico
 3 gruppi di pazienti
 1) stadio 4 A e B non rispondenti al
trattamento convenzionale
 2) ROP soglia non trattabile (scarsa
visualizzazione)
 3) ROP soglia o presoglia ad alto rischio
Quiroz-Mercado

13 pz 18 occhi
 EG 27 - 32 sett
 Peso tra 900 e 1600gr PN
 Età del trattamento tra 1 e 4 mesi
 Follow up di 6 mesi
 Nessun trattamento precedente
 Dosaggio 1.25 mg bevacizumab
Quiroz-Mercado
risultati

Gruppo 1
 2 pz hanno richiesto vitrectomia
 2 pz sono regrediti
 Gruppo 2 e 3 regressione (12 Sett.)
Nessuna complicanza sistemica o oculare
Current Opinion in Pediatrics 2009, 21: 182-187
Department of Ophthamology anc Visual Science,
University of Texas Health Science Center, Houston University
of Texas-Huston Medical School and Suite 920, Texas USA
Trattamento con Avastin
pre
post
Laser terapia
Effetti

Rallentamento temporaneo della
vasculogenesi
 Blocco definitivo dell’angiogenesi
patologica
 Continuazione dell’angiogenesi fisiologica
meno utile stadi 4 e 5
Avastin impedisce l’angiogenesi
 Non agisce contro i fenomeni fibrotici
vitreo-retinici

patogenesi della ROP:
stadio 4 e 5

La fibrosi intravitreale con la formazione di
membrane e le conseguenti trazioni vitreoretiniche sono a questo punto determinanti
per la prognosi della ROP
Conclusioni:
indicazioni

ROP stadio 3 Plus (da moderato a grave)
 rigidità pupillare per tunica vasculosa lentis
 scarsa visualizzazione per emorragie in CA o
vitreali
 AP -ROP
complicazioni possibili
locali

infezioni
conseguenti
all'iniezione
 traumi alla lente per
iniezione effettuata
troppo anteriormente
sistemiche

nessuna
segnalazione anche
con iniezione
effettuata dopo il
laser con rottura
della barriera emato
retinica
da chiarire.….




Dosaggio e frequenza iniezioni
Timing di iniezione
Uso in associazione al laser o da solo
Effetti a lungo termine
conclusioni

La mancanza di studi di alta qualità impedisce di
trarre certezze sull’efficacia del bevacizumab
nella ROP
 Piccoli numeri di pazienti trattati non permette
analisi statistiche significative
 Necessità di studi randomizzati
 L’iniezione i.v. rappresenta la possibilità di
trattare quelle forme non rispondenti al
trattamento convenzionale specialmente
AP-ROP e ROP zona 1
La nostra esperienza
Caso clinico

24+2 settimane
 680 gr
 Laser terapia alla 31ª sett. in OO
 Avastin alla 32ª sett. in OO
Prelaser OS
Prelaser OS
Post laser OS
Post avastin OS
• Marcata
riduzione
• del plus
Pre
OS
post
Post avastin OS
• Marcata
riduzione della
tunica vasculosa
Grazie per l’attenzione