TUMORI RENALI
Dott.ssa V. Gregorc
Università Vita-Salute San Raffaele
16 novembre 2009
1
EPIDEMIOLOGIA
• 3% di tutti i tumori
• Incidenza: 15-22 casi /100’000 per anno
• M:F = 2:1
• In aumento dal 1975 di 2-4% all’anno
• Maggiore frequenza: 50-70 anni, razza nera
• 2% forme multiple sincrone o metacrone
• ITALIA: 4’000 casi/anno
2
CLASSIFICAZIONE
ADENOCARCINOMI (95%)
ALTRI TUMORI (5%)
• Ca a cellule chiare
70%
• Nefroblastoma (Tumore di Wilms)
• Ca papillare (cromofilo)
12%
• Sarcoma
• Ca cromofobo
8%
• Linfoma
• Ca dei dotti di Bellini
1%
• Tumori iuxtaglomerulari
• Oncocitoma
4%
• Emangiopericitoma
• Ca non classificabili
5%
• Angiomiolipoma
Variante sarcomatoide: associata a qualsiasi
tipo istologico ne peggiora la prognosi
3
FATTORI DI RISCHIO
• Familiarità positiva (x4)
• Forme ereditarie
• Fumo (x2)
• Ipertensione, obesità
• Nefropatia da abuso di analgesici (fenacetina)
• Malattia cistica acquisita (da emodialisi cronica)
• Fattori occupazionali  cadmio, asbesto, tricloroetilene
4
FORME EREDITARIE
• Sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL)
• Ca a cellule chiare ereditario
• Ca papillare ereditario (c-met)
• Ca renale da malattia cistica ereditaria
• Sclerosi tuberosa
• Sindrome di Birt-Hogg-Dubé (oncocitoma)
5
Malattia di Von Hippel-Lindau
• Frequenza 1:36’000
• Mutazione gene VHL (3p- 25-26)
• Multipli tumori in giovane età
• Ca renale a cellule chiare bilaterale
• Cisti renali multiple
6
Proteina VHL
Alterata nell’80% dei Ca renali a
cellule chiare sporadici
Ubiquitino-ligasi che promuove
la degradazione delle subunità
alfa degli hypoxia-inducible factors
(HIF) 1, 2, e 3
7
- -
Alterazione VHL
Aumento HIF 1,2,3
VEGF elevato nei
Ca renali
8
ALTRE ANOMALIE GENETICHE
• Delezione 3p- (gene VHL)
• Traslocazione t(3;8) (gene FHIT)
• Traslocazione t(3;11)
• Trisomia 7
• Traslocazione t(X;1) (geni TFE3 e PRCC)
• Mutazioni oncogeni (c-myc, c-met, c-erbB)
9
STORIA NATURALE
• Sviluppo dalla corticale renale (tubulo prossimale)
• Pseudocapsula fibrosa
• Talvolta riscontrato incidentalmente
• Malattia localmente avanzata (33% alla diagnosi)
• Diffusione a distanza (33% alla diagnosi)
10
Vie di diffusione
11
Metastasi a distanza
• Polmoni e mediastino
55%
• Linfonodi regionali
34%
• Fegato
33%
• Ossa
32%
• Surreni
19%
• Rene controlaterale
11%
• SNC
6%
Possono insorgere anche alcuni anni dopo l’asportazione del primitivo
12
QUADRO CLINICO
Varicocele improvviso
5%
Edema arti inferiori
5%
13
SINDROMI PARANEOPLASTICHE
14
- secrezione di renina
- fistole arterovenose
- ipercalcemia
IPERTENSIONE
ARTERIOSA
- policitemia
secrezione di un analogo
del paratormone (PTHrP)
secrezione di eritropoietina
IPERCALCEMIA
POLICITEMIA
15
Sindrome di Stauffer
Presente nel 15% dei tumori renali
• Epatosplenomegalia reversibile
• Alterazioni indici di funzionalità epatica
• Aree di necrosi epatica senza metastasi
• Febbre
• Astenia
• Calo ponderale
• Leucopenia
16
DIAGNOSI
Talvolta riscontro incidentale in eco/TC eseguiti per altri motivi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Anamnesi ed esame obiettivo
Ecografia
TC addome cmc o RMN
Rx urografia (in presenza di macroematuria)
Eco Doppler, cavografia, RMN (nel sospetto
di trombosi venosa neoplastica)
Rx/TC torace
Scintigrafia ossea
PET
Biopsia renale
17
TC ADDOME C.M.C.
• E’ la metodica di elezione
per evidenziare e
stadiare un carcinoma
renale
• Va eseguita sempre dopo
riscontro ecografico di una
massa solida o di una cisti
“complessa”.
18
RMN ADDOME
Impiego in casi selezionati
• Allergia al mezzo di contrasto
• Insufficienza renale
• Sospetto coinvolgimento organi
adiacenti o vena cava
• Migliore valutazione di piccole
masse solide
19
Differenziale
• cisti renale
• adenoma benigno
• angiomiolipoma
• nefroblastoma
• sarcoma renale
• linfoma
• metastasi da altro tumore
• infarto renale
• infezioni / ascessi
20
STADIAZIONE
• TNM (AJCC, 2002)
• Classificazione di Robson
• Grado istopatologico sec. Fuhrman
21
Tumore primitivo (T)
22
Linfonodi regionali (N)
23
Metastasi a distanza (M)
24
Classificazione di Robson
25
26
Grado istopatologico sec. Fuhrman
Criterio basato sulla morfologia del nucleo cellulare
G1
Basso grado  prognosi favorevole
G2
G3
Alto grado  prognosi sfavorevole
G4
27
FATTORI PROGNOSTICI
• Dimensioni del tumore
Cattiva prognosi per diametro > 10 cm
• Stadio patologico
Cattiva prognosi per T3 o N+
• Grading citologico
Cattiva prognosi per G3-G4 sec. Furhman
• Tipo istologico
• Performance status
28
Dimensioni e Stadio patologico
Sopravvivenza
29
Amin et al. Am J Surg Pathol 2002
30
Grado tumorale
Amin et al. Am J Surg Pathol 2002
31
Tipo istologico
Sopravvivenza
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
5 anni
10 anni
Cellule
chiare
Amin et al. Am J Surg Pathol 2002
Papillare
Cromofobo
Non
classif.
32
ISTOTIPO: a parità di stadio e grado tumorale ha
diversa valenza prognostica
ASPETTO SARCOMATOIDE: prognosticamente
sfavorevole, principalmente per l’istotipo papillare
NECROSI COAGULATIVA: prognosticamente
sfavorevole, per gli istotipi a cellule chiare e
cromofobo
33
TERAPIA
• Chirurgia
• Radioterapia
• Ormonoterapia
• Immunoterapia
• Chemioterapia
• Farmaci biologici
34
CHIRURGIA
• Malattia localizzata
• Interessamento di vena renale / vena cava
• Malattia con metastasi a distanza
35
Malattia localizzata
Nefrectomia radicale
GOLD STANDARD
Asportazione di:
• Rene
• Surrene
• Tessuto adiposo perirenale
• Fascia di Gerota
• Linfonodi regionali
36
Nefrectomia parziale
• Pz monorene
• Ca renale bilaterale
Sopravvivenza simile
alla chirurgia radicale
37
Interessamento vena renale/vena cava
• Nefrectomia radicale
• Asportazione trombo neoplastico
• Cavotomia
Se trombo in atrio destro:
• circolazione extracorporea
• arresto cardiaco ipotermico
38
Malattia con metastasi a distanza
Nefrectomia semplice
• Palliativa
• Citoriduttiva
Metastasectomia
• metastasi unica (polmone)
• >1 anno dalla nefrectomia
• 30% sopravvivenza a 5 anni
39
IFN-alfa 2b +/- nefrectomia
La sopravvivenza mediana aumenta del 61,5%
con la nefrectomia
No
Nephrectomy
7.8 mos
Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:1071-1076.
Nephrectomy
P Value
13.6 mos
.002
40
100
Sopravvivenza
90
80
70
60
Nefrectomia
No nefrectomia
50
40
30
20
10
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Mesi
Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:1071-1076.
41
RADIOTERAPIA
Adiuvante
• Neoplasia infiltrante la fascia di Gerota
o con linfonodi regionali positivi
• Migliora il controllo locale ma non la
sopravvivenza
Preoperatoria
• Non codificata, di dubbia utilità
Palliativa
• Trattamento sintomatico
• Metastasi ossee e cerebrali
42
ORMONOTERAPIA
Anni ‘50: potenziale ruolo degli estrogeni nella cancerogenesi renale
Medrossiprogesterone acetato
• Privo di attività antitumorale
• Solo beneficio sintomatico
• Modulatore di citochine
Tamoxifene
• Risposte occasionali
43
CHEMIOTERAPIA
• Gene MDR1 (Multi Drug Resistant)
• Glicoproteina di membrana gp-170  pompa di efflusso
Spiccata resistenza alla maggior parte dei chemioterapici disponibili
• Vinblastina  5% di risposta
• 5-FU; Floxuridina  10-20% di risposta
• Gemcitabina
44
IMMUNOTERAPIA
Prima terapia efficace nella malattia metastatica
RAZIONALE
La funzione immunitaria dell’ospite
• può controllare la crescita del tumore
• può essere stimolata
Tumori “immunogeni”
•Melanoma
•Carcinoma renale
45
Immunoterapia PASSIVA
Somministrazione di sostanze immunologicamente attive che
possano mediare direttamente o indirettamente effetti anti tumorali
Citochine: IFN e IL-2
Immunoterapia ATTIVA
Immunizzazione dell’ospite con antigeni che inducono
una reazione immunitaria contro la neoplasia
• Cellule LAK
• TILs
• Trapianto allogenico
46
Interferone-alfa 2a / b
• Mediatore di diverse funzioni immunitarie dell’organismo umano
• Risposte oggettive  15%
• Durata mediana della risposta  6-10 mesi
• Assenza di chiara relazione dose-risposta
• Superiore a Medrossiprogesterone acetato e Vinblastina
Fattori predittivi di risposta:
• massa tumorale limitata
• lesioni secondarie solo polmonari
• buone condizioni generali
47
Interleuchina-2 (IL-2)
• Schemi : alte dosi (HD), basse dosi (LD), endovena bolo/infusione
continua, sottocute
• Tossicità dose dipendente:
– Più frequente  marcata ipotensione
– Astenia, diarrea, febbre, rash
• Combinazioni: IL-2 HD + IFN alfa meglio di IL-2 da sola
48
Cellule LAK
IL-2 + Cellule LAK
•Prelievo di linfociti
• Attivazione in vitro con IL-2
per generare cellule LAK
•Reinfusione di cellule LAK
Risposta  14,8%
Risposta completa  6,3%
• Non migliore rispetto a IL-2 da sola
• Aumento tossicità polmonare
49
TILs
IL-2 +TIL
•Prelievo dal pezzo operatorio di
TIL (linfociti infiltranti il tumore)
•Attivazione dei TIL con IL-2
• Reinfusione dei TIL attivati
50
Trapianto di midollo osseo allogenico
Utilizzato in tumori solidi refrattari ad altri tipi di trattamento
Infusione endovenosa di cellule
staminali emopoietiche in un
paziente sottoposto a radio e/o
chemioterapia a dosi mieloablative
o solo immunosoppressive
ALLOGENICO:
• Da familiare HLA-identico
• Da familiare HLA-non identico
• Da donatore volontario
51
L’organo immunocompetente del donatore innesca
una risposta immunitaria verso i tessuti del ricevente
che vengono riconosciuti come non self
Graft Versus Host
Disease
Graft Versus Tumor
52
2000 (Childs): trapianto allogenico di cellule
staminali periferiche da donatore familiare HLAidentico dopo condizionamento non mieloablativo
(fludarabina-ciclofosfamide) in RCC
• Attecchimento linfoide precoce
• 44% risposte obiettive (20% complete, 80%
parziali), più frequenti a livello polmonare
• 66% dei pazienti GVHD acuta di grado II-IV
• TRM (transplant related mortality): 12%
53
FARMACI BIOLOGICI
• Anticorpi anti-VEGF
– Bevacizumab
• Inibitori di VEGFR
– Sunitinib
– Sorafenib
• Analoghi della Rapamicina
– Temsirolimus
– Everolimus
54
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
• Proteina multifunzionale
• Induce la crescita delle cellule endoteliali
• Promuove l’angiogenesi
• Aumenta la permeabilità vascolare
• Prodotta e secreta da diversi tumori
• Azione paracrina a supporto della crescita tumorale
• VEGF-A
– Primariamente coinvolto nell’angiogenesi
– Si lega a due recettori delle tirosino-chinasi
(VEGFR-2 sulle cellule endoteliali vascolari)
55
Normoxia and Normal pVHL Function
pVHL
Hypoxia or Abnormal pVHL Function
pVHL
hp
HIFa
HIFa
Ubiquitin
attachment
Proteasome
HIFa
degradation
Constitutively expressed HIFa
translocates into the nucleus
HIFa
HIFb
Induction of hypoxia-inducible
genes, eg, VEGF, PDGF
56
Espressione di VEGF nel Ca renale a cell. chiare
Autore
Takahashi 1994
Nicol 1997
Tomisawa 1999
Hemmerlein 2001
Lee 2001
Igarashi 2002
Na 2003
Rini B, et al. J Clin Oncl. 2005;23:1028-1043.
VEGF mRNA
96%
100%
100%
VEGF proteina
NR
93%
NR
100%
NR
63%
NR
81%
NR
NR
100%
57
BEVACIZUMAB (Avastin®)
• Anticorpo anti-VEGF ricombinante (IgG1)
– Regione legante VEGF murina (7%)
– Regione costante IgG1 umana (93%)
• Lega e neutralizza tutte le isoforme di VEGF
• Inibisce l’angiogenesi
58
Bevacizumab vs placebo
Placebo
q2W
(n = 40)
Patients with
treatment-refractory,
metastatic RCC
PD
Bevacizumab
3 mg/kg q2W
(n = 37)
(N=116)
• Endpoints
–
–
–
–
Bevacizumab
10 mg/kg q2W
(n = 39)
Time to progression
Response rate
Survival
Toxicity
Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.
59
Bevacizumab vs placebo
Placebo
Response rate
TTP (months)
OS (months)
0%
2.5
13.0
Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.
Low-Dose
High-Dose
Bevacizumab Bevacizumab
0%
3.0
15.1
10%
4.8
15.5
60
Bevacizumab vs placebo
Risultati
• Risposta parziale (PR) in 4 pazienti (10% con alte-dosi)
• Aumento del tempo alla progressione (TTP)
– Alte dosi: HR = 2.55; P < .001
– Basse dosi: HR = 1.26; P < .053
• Nessuna differenza significativa in sopravvivenza (OS)
61
Bevacizumab vs placebo
Treatment-Related Toxicity, Any Grade (Grade 3)
Placebo
Low-Dose
Bevacizumab
High-Dose
Bevacizumab
Hypertension
5%
3%
36%* (21%*)
Proteinuria
38%
41% (5%)
64%* (8%)
Epistaxis
3%
14%
21%*
Hematuria
0%
3%
13%
Hemoptysis
5%
3%
3%
Pulmonary embolism
3%
0%
0%
Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.
62
1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab
Studio randomizzato di fase III in doppio cieco
Patients with
previously
untreated,
metastatic RCC
Stratified by
MSKCC risk group,
nephrectomy status
(Planned N = 700)
IFN-alfa 9 MU 3 times weekly
IFN-alfa 9 MU 3 times weekly +
Bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks
Primary endpoint: PFS
Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:2584-2586.
63
1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab
Risultati
• Significativo aumento del PFS per IFN-alfa + Bevacizumab
• Trend di vantaggio anche in OS
RR
p
PFS
HR
p
0,63
<000,1
(months)
IFN-alfa
12,8%
5,4
<0,0001
IFN-alfa + Bevacizumab
Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:2584-2586.
31,4%
10,2
64
SUNITINIB (Sutent®)
Selective Multitarget Tirosine Kinase Inhibitor
• VEGF 1-2-3
• PDGFR alfa/beta
• c-KIT
• FLT-3
• CSF1-R
• RET
 Attività antitumorale
 Inibizione angiogenesi
65
Receptor Tyrosine Kinase
VEGFR2
VEGFR1
VEGFR3
PDGFRa/b
KIT
FLT3 ITD
FLT3
RET
Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337.
Cellular IC50
(μM)
0.07
0.002
0.017
0.002
0.022
0.05
0.25
0.1
66
Sunitinib in pz refrattari alle citochine
Studio multicentrico di fase II, a braccio di trattamento singolo
(Trial 014: N = 63; Trial 1006: N = 106)
Patients with
advanced disease
and failure of prior
cytokine therapy
Continue
Sunitinib
treatment unless
progression or
intolerability
Sunitinib
50 mg/day*
4 weeks on, 2 week off (4/2)
Dosing
schedule
Sunitinib
Sunitinib
*Dose reduction permitted (to 37.5 mg/day and then to 25 mg/day).
67
Sunitinib in pz refrattari alle citochine
Risultati
N (%)
Response
Trial 1
(N = 63)
Trial 2
(N = 105)*
Trials 1 and 2
Pooled (N = 168)
Overall response
25 (40)
46 (44)
71 (42)
0 (0)
1 (1)
1 (< 1)
• Partial response
25 (40)
45 (43)
70 (42)
SD ≥ 3 mos
17 (27)
23 (22)
40 (24)
PD, SD < 3 mos or not
evaluable
21 (33)
36 (34)
57 (34)
• Complete response
Motzer RJ, et al. JAMA. 2006;295:2516-2534.
68
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Studio randomizzato di fase III
Sunitinib 50 mg PO daily on 4-weekson, 2-weeks-off schedule
(n = 375)
Patients with
previously untreated,
measurable, clear-cell
metastatic RCC
Interferon alfa 9 MU administered
3 times weekly
(n = 375)
(N = 750)
Endpoints:
- PFS(primary)
- OS, RR, safety
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
69
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Response
Sunitinib
(n = 375)
IFN-a
(n = 375)
335
327
103 (31)
20 (6)
0
0
103
20
Stable disease, n (%)
160 (48)
160 (49)
Progressive disease/not evaluable, n (%)
72 (21)
147 (45)
Pts with measurable disease at baseline,
n*
Overall response, n (%)†
• Complete response
• Partial response
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
70
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Progression-Free Survival
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
71
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Overall Survival
Motzer RJ, et al; J Clin Oncol; Aug 1,2009; vol 27, N°22.
72
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Sunitinib (n = 375)
Event, %
IFN-a (n = 360)
All Grades
Grade 3/4
All Grades
Grade 3/4
Fatigue
51
7/0
51
11/1*
Diarrhea
53
5/0*
12
0/0
Nausea
44
3/0
33
1/0
Vomiting
24
4/0*
10
1/0
Stomatitis
25
1/0
2
1/0
Hypertension
24
8/0*
1
1/0
Hand-foot syndrome
20
5/0*
1
0/0
LVEF decline
10
2/0
3
1/0
Pyrexia
7
1/0
34
0/0
Chills
6
1/0
29
0/0
Myalgia
5
1/0
16
1/0
Flu-like symptoms
1
0/0
7
1/0
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
73
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Event, %
Sunitinib (n = 375)
IFN-a (n = 360)
All Grades Grade 3/4
All Grades Grade 3/4
Neutropenia
72
11/1*
46
7/0
Anemia
71
3/1
64
4/1
Thrombocytopenia
65
8/0*
21
0/0
Lymphopenia
60
12/0
63
22/0*
Hypophosphatemia
36
4/1
32
6/0
Hyperamylasemia
32
4/1*
28
2/1
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
74
SORAFENIB (Nexavar®)
• Identificato come inibitore della serina/treonina chinasi Raf-1
• Inibitore multitarget delle chinasi:
- B-Raf
- VEGF-R2
- PDGF-R
- FLT-3
- c-KIT
 Ampio spettro di attività antitumorale
75
Studio TARGET
Studio multicentrico randomizzato di fase III in doppio cieco
Patients with histologically/
cytologically confirmed,
unresectable
and/or metastatic disease
(N > 900)
Stratification by
MSKCC criteria
Country
Sorafenib
400 mg BID
Randomization (1:1)
Placebo
• Major Endpoints:
– Survival (alpha = .04)
– PFS (alpha = .01)
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
76
Studio TARGET
Best Response
(RECIST), n (%)
Sorafenib
(n = 335)*
Placebo
(n = 337)*
Partial response
7 (2%)
0 (0%)
261 (78%)
186 (55%)
Progressive disease
29 (9%)
102 (30%)
Missing
38 (11%)
49 (15%)
Stable disease
*Patients randomized at least 6 weeks before data cutoff of January 28, 2005.
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
77
Studio TARGET
Progression-Free Survival
Proportion of Patients
Progression Free
1.00
Sorafenib
Placebo
Censored observation
0.75
Median PFS
Sorafenib = 5.5 months
Placebo = 2.8 months
Hazard ratio (S/P) = 0.51
0.50
0.25
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Time From Randomization (mos)
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
78
Studio TARGET
Overall Survival (interim analysis)
Overall Survival
1.00
Sorafenib
Placebo
Censored observation
0.75
0.50
Median OS
Sorafenib = Not reached
Placebo = 14.7 months
Hazard ratio (S/P) = 0.72
P = 0.018† (NS)
0.25
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Time From Randomization (mos)
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
79
Studio TARGET
Sorafenib (n = 384)
Cardiovascular
Placebo (n = 384)
Any Grade
Grades 3/4
Any Grade
Grades 3/4
30 (8%)
4 (1%)
1 (< 1%)
–
70 (18%)
7 (2%)
54 (14%)
5 (1%)
Diarrhea
116 (30%)
5 (1%)
27 (7%)
3 (1%)
Nausea
54 (14%)
1 (< 1%)
41 (11%)
1 (< 1%)
Anorexia
33 (9%)
2 (1%)
21 (6%)
2 (1%)
Vomiting
31 (8%)
–
21 (6%)
1 (< 1%)
Mucositis
27 (7%)
2 (1%)
1 (< 1%)
–
Rash/desquamation
120 (31%)
3 (1%)
43 (11%)
1 (< 1%)
Hand-foot skin reaction
101 (26%)
20 (5%)
18 (5%)
–
33 (9%)
1 (< 1%)
9 (2%)
–
Hypertension
Constitutional symptoms
Fatigue
Gastrointestinal
Dermatologic
Neurologic
Sensory neuropathy
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
80
Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib
Studio randomizzato di discontinuazione
Sorafenib
400 mg BID
Patients with
advanced RCC
(N = 202)
Patients with tumor shrinkage <
25% after 12 wk induction with
sorafenib 400 mg BID (n = 65)
Randomization (1:1)
Placebo
•
•
Primary endpoint: proportion of patients progression-free at 12 wks postrandomization
Secondary endpoints: PFS postrandomization, overall PFS from Day 1, RR, safety
Ratain MJ, et al. 2005 ASCO. Abstract 4544.
81
Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib
Progression-Free Survival
Censored
Survival Distribution Function
1.00
Sorafenib (n = 32)
Placebo (n = 33)
0.75
Median PFS from
randomization:
Placebo = 6 weeks
Sorafenib = 24 weeks
P = .0087
0.50
0.25
0.00
- 84
12-week
run-in period
0
50
100
Ratain MJ, et al. 2005 ASCO. Abstract 4544.
150
200
250
300
350
400
450
Days From Randomization
82
SEQUENZE
Sequencial Sorafenib and Sunitinib for renal cell carcinoma
• Studio retrospettivo
• Valutazione cross-resistenza
• Valutazione migliore sequenza
DFS
(weeks)
OS
(weeks)
Sunitinib  Sorafenib
22+17
82
Sorafenib  Sunitinib
26+28
135
Escudier B, et al.; J Urol., Jul 2009; 182(1): 29-34.
HR
p
0,49
0,04
83
ADIUVANTE
Studio ECOG E2805
Multicentrico randomizzato, in doppio cieco
Sunitinib  placebo
Patients after nefrectomy
N= 1923
Sorafenib  placebo
placebo  placebo
84
TEMSIROLIMUS (Torisel®)
•
Inibitore specifico della chinasi mTOR
– Si lega in complesso a FKB12
bloccando il signaling di mTOR
•
Inibisce la traduzione di proteine che
regolano ciclo cellulare e angiogenesi
•
Blocca la risposta cellulare a fattori di
crescita e nutrienti
85
Studio di efficacia
•
Fase II, randomizzato, doppio cieco
•
Pazienti pretrattati o non candidabili a HD IL-2 (N = 111)
•
Bracci: Temsirolimus 25 mg, 75 mg, or 250 mg IV settimanale
•
L’entità della dose non influenza tossicità ed efficacia
– Risposta completa/parziale: 7.2% (stabile/nessuna risposta in 71.2%)
– Tempo medio alla progressione: 5.8 mesi
– Sopravvivenza media: 15.0 mesi
– Tossicità più comuni di grado 3/4: iperglicemia (17%), ipofosfatemia
(13%), anemia (9%), ipertrigliceridemia (6%)
Atkins MB, et al, J Clin Oncol. 2004; 22:909-918.
86
1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa
Studio randomizzato di fase III
Patients with:
• advanced RCC
• poor prognostic features
• No previous systemic therapy
• KPS ≥ 60
• Measurable disease
IFN escalating up to 18 MU SC
3 times weekly
(n = 207)
Temsirolimus 25 mg IV weekly
(n = 209)
(N = 626)
Temsirolimus 15 mg IV weekly +
IFN 6 MU 3 times weekly (n = 210)
Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.
87
1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa
Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.
88
1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa
Tossicità
Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.
89
Studi in corso
1° linea
Temsirolimus + Sunitinib
Temsirolimus + Bevacizumab
vs
IFN-alfa + Bevacizumab
FASE II
FASE III
2° linea
Temsirolimus + Sorafenib
(dopo 1°linea con Sunitinib)
90
EVEROLIMUS (Afinitor®)
•
Inibitore specifico della chinasi mTOR
•
Inibisce la traduzione di proteine che
regolano ciclo cellulare e angiogenesi
•
Blocca la risposta cellulare a fattori di
crescita e nutrienti
Marzo 2009 – Everolimus approvato in 2°linea nel carcinoma renale
metastatico dopo terapia con un inibitore del VEGF o delle tirosino-chinasi
91
Studio RECORD-1
Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal
cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:449-456.
92
Studio RECORD-1
Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal
cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:449-456.
93
NOVITA’
• Pazopanib: inbitore delle tirosino-chinasi  fase III vs placebo
• Axitinib: inibitore delle tirosino-chinasi  simile al Sunitinib, ma più
potente; fase II in pz pretrattati con citochine
• Perifosine: composto di alchil-fosfocolina che interagisce con i lipidi di
membrana e la tirosino-chinasi MAPK  fase II in pz refrattari
• AV-951: inibitore delle tirosino-chinasi (VEGFR 1-2-3)  potente e con
ottimo profilo di tossicità  studi di confronto / associazione
• Volociximab: anticorpo monoclonale chimerico contro l’integrina alfa5beta1  fase II in pz pretrattati
• AMG-386: lega e neutralizza Angiopoietina 1 e 2 per inibire la
neoangiogenesi  fase II in associazione a Sunitinib e Sorafenib
94
TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA
• Nefrectomia citoriduttiva / palliativa
• Metastasectomia
• RT palliativa
1° linea
2° linea
• Sunitinib
• Sunitinib (se non usato in 1°)
• Sorafenib
• Sorafenib
• Bevacizumab + IFN-alfa
• Everolimus
• Temsirolimus (pz alto rischio)
• STUDI CLINICI
95
Prospettive future
• Aumento del numero di farmaci e schemi terapeutici disponibili
• Utilizzo di terapie di combinazione
- VERTICALI  farmaci che agiscono sullo stesso pathway
- ORIZZONTALI  farmaci che agiscono su pathway paralleli
• Costruzione e chiarificazione degli algoritmi terapeutici
• Riduzione degli studi “marketing oriented”
• Attenta gestione delle tossicità
96
Grazie per l’attenzione!
97