L’imaging ecografico ha reso obsoleta
l’isteroscopia diagnostica in età postmenopausale?
Manuela Guerrini
U.O. Ginecologia e Fisiopatologia della Riproduzione Umana
Azienda ospedaliera S. Orsola – Malpighi - Bologna
Indicazioni cliniche per la valutazione delle
patologie endometriali
1.Pazienti in post-menopausa con
AUB
2.Pazienti in post-menopausa
asintomatiche (screening, riscontro
occasionale)
3.Pazienti in post-menopausa in
terapia con tamoxifene
PERDITA EMATICA ANOMALA
Definizione in postmenopausa
sanguinamento genitale che si
presenta dopo almeno 12 mesi di amenorrea
(WHO Technical Report Series,1996
Incidenza in postmenopausa
4-10%
(Disaia,2002; The Writing group for the Postmenopausal Estrogen/Progestin intervention Trial,1996)
•20-60% dei consulti specialistici ginecologici
•25% degli interventi chirurgici maggiori
(Awwad JT,1993; Spencer CP. 1997; Shwayder JM. 2000; Van Dongen H,2007)
AUB in POSTMENOPAUSA
CAUSE
PREVALENZA
Bronz L. Ultrasound Obstet Gynecol 1997
Atrofia
60-70%
Polipi, miomi, iperplasia,
adenomiosi
Carcinoma endometriale
20-40%
10%
Choo YC. Obstet.Gynecol.1985
Osmers R. Lancet 1990
Karlsson B. Am.J.Obstet.Gynecol.1995
PROCEDURE DIAGNOSTICHE
•Metodiche di sampling endometriale alla cieca
(D&C, VABRA, Pipelle,…)
•Ecografia transvaginale (TVS)
•Sonoisterografia (SHG)
•Isteroscopia +/- sampling endometriale office
Pazienti in post-menopausa con AUB
Approccio storico dei ginecologi verso il sanguinamento
uterino anomalo in post-menopausa
“ Carcinoma endometriale fino a prova contraria”
(Goldstein, 2009)
Il Ca. endometriale si presenta con sanguinamento genitale
nell’ 80-95% dei casi
(Smith-Bindman, 2004)
Per tale motivo tali pazienti devono essere sottoposte a
metodiche diagnostiche di approfondimento
Quale metodica offre il miglior rapporto costo/beneficio?
TVS
SHG
Isteroscopia office
Pazienti in post-menopausa con AUB
Standard of Care
TVS come screening iniziale
(Smith-Bindman,1998; Dubinsky,2004; ACOG 2000;
Society of Radiologists in US-sponsored Consensus Conference, 2001)
Second Step
SHG
(Timmerman 2009; Goldstein 2009;
Dubinsky 2004)
Iteroscopia +/- bx
(Smith-Bindman,1998; ACOG 2000;
Society of Radiologists in US-sponsored Consensus Conference, 2001)
Pazienti in post-menopausa con AUB
• A partire dalla fine degli anni ’80 sono stati pubblicati numerosi
studi che hanno valutato lo spessore endometriale come variabile
ecografica predittiva del carcinoma dell’endometrio.
• Sono stati proposti cut off variabili tra 3 e 10 mm
Quale cut off?
Esistono altre caratteristiche ecografiche utili?
Pazienti in post-menopausa con AUB: quale cut off?
Autore
Cut-off N° pz Tipo pz
Falsi negativi
(mm)
Nasri 1989
Goldstein 1990
Granberg 1991
Varner 1991
Karlsson 1995
≤5
≤5
≤5
≤4
≤4
93
30
205
80
1138
AUB
AUB
AUB
Asint/AUB
AUB-HRT/noHRT
0
0
0
1
0
Ferrazzi 1996
Guner 1996
Granberg 1997
Smith-Bindman 1998
(review)
≤4
≤4
≤4
≤5
930
289
1110
5892
2
0
0
4%
Briley 1998
Mateos 1999
Garuti 1999
Gull 2000
Epstein e Valentin 2001
Gull 2003
≤5
≤5
≤4
≤4
≤4
<4
182
168
419
163
97
394
AUB
Asint/AUB
AUB
HRT/noHRT
Asint/AUB
AUB
AUB
AUB
AUB
AUB
AUB
0 (3 iperplasie)
?
?
1
0
0 (follow up 10 aa)
Pazienti in post-menopausa con AUB
Quale cut off?
Quindi
Rischio di EC nella popolazione sopra a 50 anni < 1/1000
(SEER 2000)
1-14%
Rischio di EC in paziente con AUB
(Hawwa 1970; Gramberg 1991; Rose 1996;Goldstein 2009)
Rischio di EC in pazienti con AUB
Con spessore endometriale ≤4
0,1-1%
Con spessore endoemtriale ≥5
4,6-20%
(Smith_bindman 2004; Jurkovic 2005; Goldstein 2009)
Pazienti in post-menopausa con AUB
Quale cut off?
• Uno spessore endometriale ≤4 mm è fortemente predittivo di
atrofia endometriale
• Con rima endometriale ≤4 mm non è consigliabile eseguire
ISC e biopsia, in considerazione del basso rischio di EC e
dell’alto tasso di fallimento della biopsia (assenza di materiale o materiale
insufficiente per diagnosi)
Con un cut-off ≤4 mm
FN 0,25-0,50%
Con un cut off ≤5 mm
FN 4%
(Goldstein 2009)
(Smith-Bindman 1998)
• Usando un cut-off ≤4 mm si può ridurre la necessità di
diagnostica invasiva per il 31-70% dei casi
(Granberg 1991; Osmers 1990; Ferrazzi 1996)
Pazienti in post-menopausa con AUB:
Fattori di rischio per EC
•Età
•Obesità
•Nulliparità
•Diabete mellito
•Ipertensione arteriosa
•Esposizione estrogenica
•Tamoxifene
•Menarca precoce/menopausa tardiva
•S. di Linch (HNPCC)
N.B. HRT non è un fattore di rischio accertato
Pazienti in post-menopausa con AUB: Fattori
di rischio
930 pazienti
cut off di 4 mm
•sensibilità per EC 98%
•NPV per EC 99%
•LHR per EC
0.05
age
age
80
70
60
Post-test
50
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
40
80
70
60
bmi = 35
bmi = 27
bmi = 20
Prevalence
Pre-test
50
Con rima endometriale
≤ 4 mm la probabilità
di EC non è influenzata
da età e BMI e diventa
paragonabile a quella
della popolazione
generale con spessore
endometriale ≤ 4 mm
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
40
Età e BMI sono gli unici
fattori che sono risultati
significativi in un analisi
multivariata
Prevalence
•LHR per atrofia 7.1
HRT E SPESSORE ENDOMETRIALE
Terapia ormonale continua combinata
non altera in
maniera significativa lo spessore endometriale quindi non c’è
un cut off ecografico diverso. L’ecografia può essere eseguita
in qualsiasi momento del ciclo
Terapia ormonale sequenziale
Vanno valutate
allo stesso modo delle pazienti in età fertile, subito dopo il
termine del sanguinamento (5-10° gg del ciclo)
L’ecografia transvaginale è più accurata nelle pazienti che non
assumono HRT rispetto alle pazienti in HRT
Sensibilità comparabile
Specificità inferiore nelle pazienti in HRT
(Smith-Bindman 1998)
Pazienti in post-menopausa con AUB
Altre caratteristiche ecografiche utili
• La
valutazione dell’ecostruttura endometriale (omogeneità
versus disomogeneità) aumenta accuratezza, specificità e NPV
della TVS. Quindi è utile una valutazione quantitativa e
qualitativa.
(Sousa 2001; Dubinsky 2004)
• Uno studio del 2006 afferma che
ecostruttura endometriale disomogenea
presenza di profili endometriali irregolari
presenza di architettura vascolare irregolare al power doppler
sono predittivi di EC.
(Epstein e Valentin 2006)
Pazienti in post-menopausa con AUB
Altre caratteristiche ecografiche utili
• Uno studio del 2007 ha preso in considerazione diverse
caratteristiche ecografiche che possono essere predittive di EC
(ecostruttura disomogenea, margini endometriali irregolari, cisti
endometriali, iper/ipo/isoecogenicità, linee iperecogene endometriali, tipo di
vascolarizzazione al power doppler) e dopo analisi multivariata:
ecostruttura disomogenea dell’endometrio il fattore più
predittivo di EC
La valutazione delle caratteristiche doppler aumenta di
poco la capacità diagnostica con TVS.
(Opolskiene 2007)
• Il problema di tutte le altre variabili ecografiche è la loro
riproducibilità tra i diversi operatori. Lo spessore endometriale è
la variabile più riproducibile ed è quindi la prima da prendere in
considerazione
Metodica della TVS
• La TVS non permette di ottenere materiale per una diagnosi istologica,
pertanto la misura dello spessore endometriale deve essere accurata e ben
documentata
Scansione longitudinale (in coronale lo spessore viene sovrastimato)
Rima endometriale visualizzata lungo tutto il suo decorso comprendendo il cc
Misura in corrispondenza del fondo della cavità
Se c’è fluido in cavità va misurato lo spessore delle due emirime
• Valutare l’ecostruttura endometriale per escludere patologie focali (polipi e
miomi sottomucosi) e diffuse
• Per escludere patologie focali non è sufficiente ottenere una scansione
longitudinale mediana, bisogna ottenere multiple scansioni longitudinali
bidimensionali da un angolo tubarico all’altro oppure una ricostruzione 3D
della cavità
• Valutare i confini endometrio-miometriali
• L’utilizzo del power doppler può aggiungere delle informazioni (“feeding
vessel” di polipo endometriale, vascolarizzazione periferica di mioma
sottomucoso, architettura vascolare irregolare nelle patologie diffuse)
Metodica della TVS
Bright edge B-Mode
Feeding vessel Power Doppler
Fallimento della TVS
In circa il 5-10% dei casi la rima endometriale non è valutabile
(Goldtsein 1994; Ferrazzi 1996; Dubisky 2004)
Probabilmente attualmente questa percentuale è inferiore dato il
miglioramento della tecnologia
CAUSE:
•Fibromatosi/adenomiosi uterina (distorsione dei profili, profili sfumati)
(Van den Bosch 2007, Goldsetin 2009; Dubinsky 2004)
•Utero in asse (Non AVF/non RVF)
•Precedente chirurgia sull’utero
•Obesità
(Goldstein 2009)
(Goldstein 2009)
(Goldstein 2009)
N.B. Se l’endometrio non è chiaramente visualizzabile in tutta la
sua estensione e se i confini con il miometrio sono sfumati
 l’ecografia TV non è sufficiente
 Esame di II livello raccomandato (ISC/SIS)
Pazienti in post-menopausa con AUB
ECOGRAFIA TV
≤4 mm
ATROFIA
NON DIAGNOSTICA
NO
> 4 mm
SONOHYSTEROGRAPHY/HYSTEROSCOPY
La sonoisterografia ha un’accuratezza diagnostica
comparabile a quella dell’isteroscopia
Non può completamente rimpiazzare l’isteroscopia
ma può ridurre il numero di procedure invasive
SHG: che tipo di ispessimento?
Focale
Diffuso
Pazienti in post-menopausa con AUB
ECOGRAFIA TV
≤4 mm
ATROFIA
NON DIAGNOSTICA
NO
> 4 mm
SONOISTEROGRAFIA/ISTEROSCOPIA
Lesione diffusa
Biopsia office
Lesione focale
Isteroscopia operativa
Pazienti in post-menopausa con AUB:
analisi dei costi
La biopsia endometriale di routine senza valutazione ecografica preliminare
può portare a rischi inutili, disconfort e costi per la paziente.
L’approccio basato sulla biopsia endometriale sarebbe vantaggioso se la
biopsia avesse una sensibilità > del 94% per le patologie benigne o se il Ca
dell’endometrio avesse una prevalenza del 31% nelle donne con AUB
(Dubinsky 2004)
La strategia diagnostica basata sulla TVS con cut off di 5 mm è la meno
costosa
TVS cut off 5 mm
£ 11.470
TVS cut off 4 mm/Biopsia endometriale
£ 30.000
Le strategie combinate (TVS+ISC+EB/TVS+ISC/ISC+EB) non hanno un
miglior rapporto costo beneficio
Pazienti in post-menopausa ASINTOMATICHE
CONSIDERAZIONI:
- Non esiste un razionale scientifico per lo screening ecografico delle patologie
endometriali. Per proporre tale screening bisognerebbe avere dati certi sulla
riduzione di mortalità e morbilità per EC. (Gull 1996; Jurkovic 2005; Goldstein 2009)
- L’utilizzo della TVS nelle pazienti in post-menopausa è sempre più diffuso per
vari motivi (Es: Follow up ecografico di cisti ovariche semplici, miomi uterini
etc.). Sempre più frequente è il riscontro occasionale di endometrio ispessito.
(Goldstein 2009)
- Non esiste un cut off certo. Sono stati proposti cut off variabili da 5 a 11 mm.
(Jurkovic 2005)
- Non esistono studi prospettici che abbiano valutato qual è il significato
dell’aumento delle spessore endometriale in tali pazienti.
(Goldstein 2009)
- Non c’è evidenza che vi sia un’ indicazione a sottoporre a biopsia
endometriale le pazienti asintomatiche in postmenopausa con ispessimento
endometriale. La decisione va valutata caso per caso.
(Goldstein 2009)
• 123 pazienti con endometrio sospetto alla eco TV,
senza sanguinamento vaginale
• 190 pazienti con k endometrio diagnosticato dopo
sanguinamento
• Confronto fra sopravvivenza nei due gruppi
• Analisi dei costi economici
Correlazione fra
disease-free survival
e bleeding time
Conclusioni
• Nessuna differenza in termini di stadio e sopravvivenza fra
pazienti con k endometriale scoperto per caso e coloro con
sanguinamento della durata < 8 settimane
• Screening ecografico associato a interventi non necessari:
– Morbilità iatrogena
– Ridotta qualità di vita di pazienti anziane
– Alti costi sanitari
Pazienti in post-menopausa ASINTOMATICHE
Tuttavia l’interpretazione e la gestione di un riscontro
occasionale di ispessimento endometriale è utile e non è
standardizzata.
Pazienti in post-menopausa ASINTOMATICHE
Dato il basso rischio di EC nelle pazienti in post-menopausa è
inutile uno screening ecografico
Cut off
Rischio di EC
Pazienti positive
allo screening
Detection rate di
EC asintomatico
> 11
6.7
0.25 %
87 %
>10
5.8
0.39 %
89 %
>8 (Osmers 1989)
2.1
1%
TAMOXIFENE
• SERM (Modulatore Selettivo dei Recettori per Estrogeni)
• Effetti antiestrogenici sul seno
• Effetti estrogenici su osso, endometrio, vagina
INDICAZIONI
FARMACOLOGICHE
• Terapia adiuvante del cancro mammario (20 mg/die per 5 anni)
• Terapia delle metastasi
• Chemioprofilassi in donne ad alto rischio
EFFETTI SULL’ UTERO
Aspetti istologici
• Ipertrofia/iperplasia dello stroma endometriale (frequente)
• Iperplasia dell’epitelio ghiandolare (più raro)
• Formazione cisti subendometriali (frequente)
• Adenomiosi uterina (frequente)
Aumento di incidenza di K endometrio pari a
2-5 volte quella dei controlli
(1.6/1000 donne/anno rispetto a 0.7/1000/anno)
INCIDENZA COMPLESSIVA DI
PATOLOGIA ENDOMETRIALE (A 5
ANNI)
• Circa il 30% delle pazienti sviluppano qualche
patologia endometriale
– 20-29% polipi endometriali
– 5-15% iperplasia non atipica
– 1-5% iperplasia atipica
– <1% nuovi casi di k endometrio
Vosse et al., 2002
Garuti et al., 2006
Spessore endometriale
DURATA DEGLI EFFETTI
SULL’ENDOMETRIO
Crescita media di
0.75 mm per anno
Diminuzione media di
1.27 mm per anno
5
anni
Fishman et al., 2006
QUALE STRATEGIA DI
SCREENING UTILIZZARE?
• Non esiste uno screening universalmente accettato nelle
pazienti asintomatiche.
• Nessun controllo nelle pazienti asintomatiche
(ACOG Committee Opinion No. 336, Obstet Gynecol June 2006)
• Avvisare la paziente del rischio di sviluppare K
endometriale
• Screening nelle pazienti con AUB o precedente patologia
endometriale
• Screening annuale/biennale/triennale
QUALE METODICA
DIAGNOSTICA?
• Isteroscopia diagnostica ?
• Biopsia endometriale ?
• Citologia endometriale ?
• Ecografia Transvaginale ?
DIFFICOLTA’ TECNICHE DELLA TVS
Confini endometriomiometriali sfumati
Presenza di cisti
subendometriali
Presenza di
adenomiosi
Incertezza nel posizionamento
dei calipers 
media di tre misure
PERFORMANCE DEI DIVERSI CUT-OFFs
Duffy (2005)
> 3 mm
> 5 mm
Vosse (2002)
> 8 mm
Garuti (1999)
> 3 mm
> 7 mm
Salmaggi (1997)
> 5 mm
Haller (1996)
> 4 mm
Sens (%)
Spec (%)
PPV (%)
NPV (%)
78.3
34.8
56.0
79.6
15.1
14.6
96.3
92.4
95.1
70
64
---
95.1
83.8
54.8
81.3
63.7
79.4
-----
90.9
72
90.9
95.8
45.5
71.9
88.2
ECOGRAFIA
TRANSVAGINALE
• Molto sensibile ma poco specifica
• Deve essere completata da test più specifici
• Quale cut-off impiegare?
• Se ≥5 mm  procedure invasive in > 50% delle
pazienti
• Se ≥8 mm  procedure invasive in circa 20% delle
pazienti
CUT-OFF ed ESITO
ISTOLOGICO
% positive
% atrofia cistica
% atipie e K
• > 5 mm
50
41
1-3
• > 8 mm
10-20
30
10
PROTOCOLLO DI
GESTIONE
VALUTAZIONE ECOGRAFICA A TEMPO ZERO
NORMALE
SCREENING
TRIENNALE
(cut-off≥8 mm)
ANORMALE
SONOISTEROGRAFIA/ISTEROSCOPIA
RISOLUZIONE PATOLOGIA ENDOMETRIALE
SCREENING ANNUALE (cut-off≥8 mm)
Per concludere: l’imaging ecografico ha
reso obsoleta l’isteroscopia diagnostica
in età post-menopausale?
NO
…ma
La TVS insieme alla SHG può ridurre la necessità di ricorrere all’
isteroscopia
L’isteroscopia va considerato un esame diagnostico di II livello
L’ecografia TV presenta numerosi vantaggi: poco costosa, poco
invasiva, non dolorosa, non comporta complicanze, raramente
non diagnostica, con elevata sensibilità diagnostica
…Grazie
PATOLOGIE UTERINE IN
POSTMENOPAUSA
• Patologie organiche focali benigne (polipi
endometriali, miomi uterini)
• Iperplasia endometriale e Ca Endometrio
• Ca Cervice
Abnormal uterine bleeding (AUB)
PROCEDURE DIAGNOSTICHE
•Metodiche di sampling endometriale alla cieca
(D&C, VABRA, Pipelle,…)
•Ecografia transvaginale (TVS)
•Sonoisterografia (SHG)
•Isteroscopia +/- sampling endometriale office
METODICHE DI SAMPLING
ENDOMETRIALE ALLA CIECA
1)D&C
•
utilizzato a partire dalla seconda metà del XIX secolo
•
Viene eseguito in Anestesia generale durante ricovero
• comporta circa un 10% di falsi negativi (più spesso per
patologie focali come polipi e miomi)
(Word 1958)
METODICHE DI SAMPLING
ENDOMETRIALE ALLA CIECA
2) Vacuum Suction Curettage devices (Vabra,
Pipelle, etc)
• Pipelle sarebbe ugualmente efficace, più sottile, di plastica e
quindi meno doloroso e meno costoso del sistema VABRA
(Kaunitz, 1988)
• Il sampling endometriale alla cieca ambulatoriale può essere
causa di disconfort, non è eseguibile (ad es. per stenosi del
CC) in una quota del 2-28% dei casi può essere poco accurata
soprattutto in caso di patologie focali (es. Polipi)
(Smith-Bindman, 1998)
• La sensibilità della pipelle per il carcinoma endometriale (EC)
è variabile da 68 a 97,5% a seconda delle casistiche con una
quota di FN del 2-32%
(Kaunitz, 1988; Stovall, 1991; Zorlu, 1994; Ferry, 1993; Guido, 1995)
Risultati istologici
• 123 pazienti asintomatiche
• 16 casi K endometrio (13%)
• 5 casi iperplasia atipica (4%)
• 16 casi iperplasia non atipica (13%)
• 61 casi polipi (50%)
• 23 casi atrofia endometriale (19%)
• 1 caso mioma (0.8%)
• 1 caso metastasi da k mammario (0.8%)
PREMESSE
• Quale % di donne hanno patologie endometriali
prima di cominciare la terapia?
• Qual è la probabilità di sviluppare patologie
endometriali ogni anno e al termine della terapia?
• Gli effetti sull’endometrio regrediscono alla
cessazione della terapia?
• Quale è l’accuratezza della metodica di indagine
che scegliamo?
PREVALENZA DI PATOLOGIA
ENDOMETRIALE PRIMA
DELL’INIZIO DELLA TERAPIA
146 pazienti sottoposte a TVS prima della terapia
44 (30%) pazienti avevano endometrio > 4 mm
31 (21%) pazienti avevano patologie endometriali, di cui:
2.7% iperplasie atipiche o K endometriale
18.3% polipi e iperplasie non atipiche
Garuti et al., 2006
INCIDENZA DI PATOLOGIA
ENDOMETRIALE/ANNO
• Significativa solo dopo almeno sei mesi
• 5 nuovi casi di patologia endometriale per
100 donne ogni anno di terapia
• Correlazione lineare con dose e tempo
Vosse et al., 2002