Sperimentazione Clinica in Italia
con i DM: stato dell’arte
Dott. A. Proclemer
Azienda Ospedaliero-Universitaria
S. Maria della Misericordia-Udine
Un impatto concreto sulla salute dei DM (ICD)
Terapia con ICD nello scompenso cardiaco
Riduzione di mortalità della terapia con CRT-ICD quando associata ad altre terapie
per lo scompenso cardiaco
Number of ICD’s in Italy (90% of industry data)
15000
14123
COMPANION
SCD-HeFT
13287
11424
10613
10000
7222
MADIT II
AVID
CIDS
CASH
5000
1151
1681
5611
4004
2163
2424
0
Mean age y
1998
62,2
1999
63,1
2000
63,5
2001
64,4
2002
64,8
2003
65,0
2004
65,5
2005
66,9
2006
66,7
2007
66,6
2008
67,2
Men %
77,7
80,9
79,5
79,3
82,3
81,3
82,8
84,1
83,0
82,7
82,5
A.I.A.C. Italian ICD Registry
Number of implanting centers
500
1-25 ICD/year
26-50 ICD/year
>50 ICD/year
Centers
400
300
200
100
1
7
159
1
13
191
4
14
228
4
14
247
12
27
21
47
32
53
264
268
271
51
55
76
93
94
97
242
239
223
65
89
246
0
Year
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Centers 167 205 246 265 303 336 356 386 388 396 400
A.I.A.C. Italian ICD Registry
1-Studi Post-Market
• La qualità e gli ottimi risultati ottenuti con gli studi postmarket nel campo della terapia con DM e l’impegno dei centri
italiani sono prova inconfutabile del livello scientifico degli
sperimentatori e delle nostre strutture ospedaliere:
Di Biase et al. Antiarrhythmic Effect of Reverse Ventricular Remodeling Induced by Cardiac Resynchronization Therapy The
InSync ICD Italian Registry. Journal of the American College of Cardiology Vol. 52, No. 18, 2008.
Capucci et al., Monitored atrial fibrillation duration predicts arterial embolic events in patients suffering from bradycardia
and atrial fibrillation implanted with antitachycardia pacemakers. J Am Coll Cardiol. 2005 Nov 15;46(10):1913-.
Gasparini et al., Could a simplified biventricular ICD device be safe and effective in patients with non-ischemic heart failure?
Results from the RELEVANT Study. Heart Rhythm 2008;5(Suppl 5)
• Nel caso degli studi post-market lo svantaggio legato alla
lentezza dell’approvazione degli studi Pre-Market viene diluito
nel tempo grazie al fatto che tali studi hanno una durata
maggiore del periodo di arruolamento ed includono un
elevato numero di pazienti trattati con DM (applicazione ed
integrazione della evidence based medicine).
2-Studi Pre-Market
Caratteristiche principali
- Il campione di pazienti da arruolare in Europa per
l’endpoint primario sono nell’ordine di 100-200.
– I centri europei coinvolti in ogni studio sono circa 20-30.
– I dispositivi valutati in questi studi sono nel 90% dei casi
un’evoluzione tecnologica di dispositivi già presenti sul
mercato, ovvero sono modifiche di precedenti piattaforme.
Tali dispositivi sono utilizzati per patologie che già di
norma sono trattate con device simili.
– Vantaggi: tecnologia di ultima evoluzione, risparmio
notevole (protesi offerte gratis dalla ditta, crescita
culturale)
2-Studi Pre-Market
Metodologia di arruolamento:
• Dall’attivazione del primo centro in Europa il periodo di
arruolamento deve essere relativamente breve a causa soprattutto
del basso numero di pazienti necessari, della semplicità dei criteri di
inclusione e dell’ alto numero di paesi e centri coinvolti nella
sperimentazione.
• Per poter partecipare a tali studi è dunque fondamentale essere
competitivi con gli altri centri/paesi europei, sia in termini di qualità
dei centri coinvolti sia in termini di rapidità di attivazione dei centri.
2-Studi Pre-Market
La realtà italiana
• La lentezza del processo di approvazione ha comportato per gli ultimi studi
multicentrici internazionali sottomessi ai Comitati Etici e al Ministero della
Salute la mancata partecipazione dei centri italiani. In questi casi lo studio
è stato portato avanti con successo negli altri paesi europei e si è concluso
prima che i centri italiani raggiungessero la fase di attivazione.
• Esempio: studio su ICD di ultima generazione Pre-Market
– Sottomissione al CE di Udine il 19 Agosto 2009 il quale approva il 3 Novembre 2009
– Approvazione lenta degli altri 2 centri italiani partecipanti che blocca l’invio della
documentazione al Ministero e l’attivazione di Udine
– Lo sponsor decide di chiudere i centri lenti e di procedere con Udine come unico centro:
il 17 Novembre il CE di Udine prende atto della nuova situazione e riapprova.
– Il 18 Novembre lo Sponsor invia la Notifica al Ministero della Salute
– Chiusura degli arruolamenti dello studio: 15 gennaio 2010 (raggiunto il numero massimo
di pazienti da arruolare )
– Il centro di Udine non riesce a raggiungere l’attivazione
– Austria, Germania, UK, Olanda, Svizzera arruolano i 240 pazienti target.
Studi Pre-Market problemi specifici
•
Disallineamento tra l’operato dei Comitati Etici e le direttive del Ministero della
Salute.
– Comitato Etico: si riscontra una mancanza di accuratezza dei verbali di approvazione;
spesso manca la versione dei documenti analizzati se non addirittura la lista dei
documenti stessi, oppure manca la lista delle presenze alla riunione. La rettifica di tali
errori spesso comporta un ulteriore ritardo perché necessita una nuova riunione e
produzione di un verbale aggiornato.
– Ministero:
Manca una precisa regolamentazione per i CE in termini di:
• tempo limite per la revisione della documentazione;
• frequenza delle riunioni;
• tempo massimo per produrre e trasmettere i verbali (varia dai 2 agli 8 mesi)
• Presenza o assenza del centro coordinatore.
•
Tutto ciò ovviamente comporta notevoli ritardi e conseguente rallentamento del
processo di approvazione;
Conclusioni
• Allo stato attuale il Ministero della Salute prima di iniziare a valutare un
dossier di uno studio richiede che sia presente l’approvazione dei Comitati
Etici dei centri partecipanti
• Dal momento dell’approvazione dei CE partono i 60 giorni previsti per
l’analisi ed approvazione dello studio da parte del Ministero della Salute
• Qualsiasi tipo di inconveniente e/o ulteriore richiesta da parte del
Ministero, comporta l’esclusione dei centri italiani dallo studio, in quanto
la fase degli arruolamenti spesso si chiude prima che lo studio possa
essere approvato dal Ministero perché il target degli arruolamenti è già
stato raggiunto dagli altri centri europei partecipanti
Mancata partecipazione dei centri italiani agli studi clinici