FARMACI
IPNOTICI-SEDATIVI
IPNOTICI E SEDATIVI
Sono farmaci che deprimono in modo non-selettivo il
S.N.C. producendo, a seconda della dose, un effetto
SEDATIVO capace di calmare il paziente senza indurre
sonnolenza e a dosi più elevate un effetto IPNOTICO
vero e proprio con ottenimento di un sonno il più
possibile simile a quello fisiologico.
¾ Veglia
¾ Sonno ortodosso (NREM): sonno continuo
caratterizzato
da 4 stadi. Profondo nel primo stadio e leggero nel 4°
da cui poi si passa al sonno REM (transizione segnalata
da una serie di movimenti del corpo).
¾ Sonno paradosso (REM): caratterizzato da intensi
Movimenti oculare e attività mentale di sogni.
Durante la notte il sonno NREM e REM si alternano
ciclicamente, all’inizio della notte prevale il sonno NREM
ma nell’ultima parte della notte prevale decisamente
quello REM
La maggior parte degli ipnotici e dei farmaci che
causano dipendenza sopprimono il sonno REM
favorendo invece quello NREM.
CLASSIFICAZIONE
Barbiturici
IPNOTICI AZOTATI CICLICI
Analoghi isosterici
Benzodiazepine
IPNOTICI AZOTATI NON CICLICI
Carbammati
Amidi, uree
Alcoli
IPNOTICI NON AZOTATI
Aldeidi
I TRE PRINCIPALI TIPI DI INSONNIA
- INSONNIA TRANSITORIA: è causata da
stress acuto o situazioni stressanti in persone che
di solito non hanno problemi con il sonno.
- INSONNIA A BREVE TERMINE: può essere
provocata da situazioni di stress di una durata
finita. E' spesso dovuta a una situazione
conflittuale, ansietà e disturbi nell'umore.
- INSONNIA A LUNGO TERMINE: è causata
molto spesso da fattori psicopatologici, malattie
psichiatriche, abuso di farmaci o alcool.
IL FARMACO IPNOTICO IDEALE
possiede le seguenti caratteristiche:
- Induce il sonno prontamente dopo somministrazione
- Mantiene il sonno per un periodo adeguato senza
risvegli indesiderati
- Promuove uno stato di sonno identico a un sonno
senza farmaci o "naturale"
- Lascia lo spirito rinnovato e ben riposato al risveglio
- Non causa sedazione indesiderata durante il giorno o
intontimento
- Non causa alcun danneggiamento di coordinazione e
della funzione psicomotoria
- Non perde efficacia quando preso ripetutamente (per
un numero di notti consecutive o per una terapia
cronica)
- Non si accumula nel corpo durante l'utilizzo cronico
- Non conduce a dipendenza
- Non è pericoloso se viene presa un overdose
- Non causa insonnia "rebound" quando viene
improvvisamente interrotto
- Non esaspera il sonno in apnea o altre condizioni che
contribuiscono ad un sonno disturbato
- Non provoca reazioni indesiderate, come disturbi
cardiovascolari o gastrointestinali
- Non provoca induzione enzimatica, nè partecipa
ad altre interazioni clinicamente importanti con
farmaci
- Non è costoso
NEUROTRASMETTITORI COINVOLTI NEL SONNO
Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del
SNC e rappresenta il principale neurotrasmettitore
coinvolto nel sonno.
Mentre la maggior parte dei neuroni tendono ad avere un
attività minima durante il sonno NREM, i neuroni
GABA-ergici sono molto più attivi durante il sonno
NREM di quanto non lo siano negli stadi di sonno REM
o di veglia.
I neuroni GABA-ergici (situati nella corteccia anterobasale e nell’ipotalamo anteriore) inducono il sonno
mediante una inibizione dei neuroni tipicamenti
coinvolti nello stato di veglia, quali ad esempio:
• i neuroni colinergici della corteccia frontale, che sono
principalmente coinvolti nel risveglio,
• i neuroni istaminergici dell’ipotalamo posteriore,
coinvolti nel mantenimento dello stato di veglia, e la cui
inattivazione è responsabile della perdita di coscienza
durante il sonno.
• i neuroni adrenergici del locus ceruleus, la cui
inattivazione determina la perdita del tono muscolare
durante il sonno.
• i neurono serotoninergici del nucleo del rafe, anch’essi
coinvolti nel risveglio e nella regolazione del tono
muscolare
NEUROTRASMETTITORI
E SONNO REM NEGLI ANIMALI
CH2 CH NH2
COOH
Fenilalanina
Fenilalanina idrossilasi
CH2 CH NH2
COOH
HO
Tirosina
Tirosina idrossilasi
HO
L-aminoacidi aromatici
decarbossilasi
α-Metil
p-tirosina
CH2 CH2 NH2
CH2 CH NH2
COOH
HO
HO
Dopa
α-Metil-dopa
α-Metil-meta
tiramina
HO
Tiramina
Tiramina idrossilasi
Tiramina β-ossidasi
Dopa decarbossilasi
CH
CH2 CH2 NH2
CH2 NH2
OH
HO
HO
Dopamina
Octopamina
Dopamina β-idrossilasi
Octopamina idrossilasi
Disulfiram
HO
FLA-63
CH
CH2 NH2
OH
HO
Norepinefrina
Feniletanolammina-N-metiltransferasi
HO
CH
CH2 NH CH3
OH
HO
Epinefrina
NEUROTRASMETTITORI
E SONNO NREM NEGLI ANIMALI
CH2
CH
NH2
COOH
N
H
Triptofano
p-Cloro
fenilalanina
Triptofano idrossilasi
CH2
HO
CH
NH2
COOH
N
H
5-Idrossitriptofano
(5-HTP)
5-Idrossitriptofano decarbossilasi
CH2
HO
CH2
NH2
N
H
Serotonina
(5-Idrossitriptamina: 5-HT)
MAO inibitori
MAO
CH2
HO
N
H
Acido 5-idrossi-indolacetico
CH2OOH
FATTORI ENDOGENI DEL SONNO
Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu
Delta-Sleep-Inducing-Peptide
(DSIP)
1971-1975
OH
O
OH
HO
H
O
O
N
H
H
N
O
Muramil Dipeptide
(MDP)
1974-1975
O
O
H
H
NH2
OH
N
H
O
cis-9,10-Octadecenoamide
1995
Si trova nel fluido
cerebrospinale
O
H2N
O
N
H3CO
H
CH3
N
Melatonina
1958
H
La Melatonina è un ormone a struttura indolica, prodotto dalla
ghiandola pineale dei vertebrati, la cui secrezione è regolata da
ritmi circadiani con picchi secretivi durante la notte o in condizioni
di buio. Il ritmo di secrezione è regolato dal SNC (ipotalamo). Ha
quindi funzioni di regolazione del ritmo circadiano e, inoltre,
controlla la pigmentazione.
Agisce:- su recettori specifici
- come antagonista del complesso Ca++-Calmodulina
- come 'radical scavenger'
- come immunostimolante (antitumorale?)
NHCOCH3
NHCOCH3
H3CO
H3CO
N
H
N
H
NHCOCH3
MeO
N
H
NHCOCH3
NHCOCH3
H3CO
H3CO
N
H
N
H
RECETTORI DELLA MELATONINA
Ipotalamo
Nomenclatura
MEL1A
MEL1B
Altri nomi
ML1A/Mel1a
ML1B/Mel1b
Antagonisti selettivi
-
4P-CADOT
Luzindolo*
Radioligandi
[ H]mel
125
[ I]2-iodo-mel
[ H]mel
125
[ I]2-iodo-mel
Proteina G effettore
Gi/o
Gi/o
Meccanismo di
trasduzione
?cAMP
?cAMP
Struttura-7TM
h350 P48039
m353 U52222
h362 P49286
3
1
3
1
* Il Luzindolo è un antagonista del recettore MEL con moderata selettività per i recettori
MEL1B rispetto ai recettori MEL1A
LIGANDI ENDOGENI: Melatonina (mel); N-acetil-5-idrossitriptamina (NAS)
COMMENTI: mel, 2-iodo-mel, S20098 e GR196429 sono agonisti non selettivi
per i recettori MEL1A e MEL1B
ALTRI RECETTORI O SITI DI LEGAME: Un recettore accoppiato alla stimolazione
dell’idrolisi del fosfoinositide è stato riportato nelle cellule di melanoma di criceto RPMI 1846
e nel cervello di pulcino. Di questo recettore (provvisoriamente chiamato ML2), NAS e 5MCANAT sono considerati agonisti selettivi e il Prazosin un antagonista. Questo recettore può
essere marcato sia con 2-[125I]mel che con il ligando selettivo 2-[125I]5-MCA-NAT. Un sito di
legame nel cervello di criceto mostra farmacologia simile, ma non è ancora dimostrata una
correlazione funzionale.
I melanofori di Xenopus e il cervello di pulcino esprimono un recettore distinto (x420, P49219;
c346, P49288, provvisoriamente chiamato MEL1C) accoppiato alla famiglia Gi/o di proteine G,
per il quale non è stata ancora definita una controparte a livello delle cellule di mammiferi.
NHCOCH3
H3CO
N
H
Importanti:
- NHCOCH3
- OCH3
NHCOCH3
H3CO
Attività = Melatonina
NHCOCH3
NHCOCH3
RO
OCH3
R = Et, Pr, Bu, Benzile
Affinità per MT1 e MT2
maggiore della melatonina
H3CO
O
R = Me
attività
R = Et, Pr attività
(sacca limitata)
La presenza di OCH3 in posizione 2 aumenta di 10 volte l'affinità.
R
O
O
CH3
H
O
N
H
N
O
N
H
CH3
CH3
N
H
N
H
MCA-NAT
5-metossicarbonilamino
N-acetiltriptamina
Luzindolo
2-benzil
N-acetiltriptamina
Antagonista competitivo
Agonista MT1
CH3
O
N
H
H3C
O
O
CH3
CH2
NH
N
H
N-acetiltriptamina
Agonista parziale
8-M-PDOT
8-metossi-2-propionamido
tetralina
Agonista
O
O
CH3
O
N
H
CH3
N
H
O
C2H5
S
MNEA
N[2-(7-metossi-1-naftalenil)etil]
acetamide
Agonista
RAMELTEON (ROZEREM)
Agonista MT1/MT2
Approvato nel 2005 da FDA per
l'insonnia
SINTESI DI (S)-(-)-RAMELTEON
Trasformazioni biochimiche, meccanismi di trasporto
e recettori ad una sinapsi asso-somatica del GABA
GAD: (S)-glutamato decarbossilasi
GABA-T: 2-oxoglutarato amino transferasi
SSA: semi-aldeide dell'acido succinico
Concentrazioni ioniche e potenziali ionici di
equilibrio in cellule eccitabili
Ione
[X]ext
mM
[X]int
mM
Equil. Pot.
mV
Na+
145
12
+67
K+
4
155
-98
Ca2+
1.5
<10-4
>+120
Cl-
123
4
-90
H
HOOC
CH2 CH2 C
NH2
COO
Acido (S)-glutammico
GAD
HOOC
CH2 CH2 CH2
NH2
Acido γ-aminobutirrico
(GABA)
-Agonisti (pentobarbitale)
-Agonisti (picrotossina,
pentilenetetrazolo)
Sito della
Picrotossina
-Agonisti (etanolo)
-Agonisti inversi
(Ro 15-4513)
Sito dei
Barbiturici
Sito
dell'etanolo
Ionoforo
cloruro
Recettore
GABA-A
-Agonisti (muscimolo)
-Antagonisti (bicucullina)
Recettore delle
Benzodiazepine
-Agonisti (diazepam)
-Antagonisti (Ro 15-1788)
-Agonisti inversi (β-carboline)
-Inibitori del legame del
diazepam
(Effetti indiretti mediati dal
recettore del GABA)
Complesso recettoriale GABA-A
Illustrazione schematica del complesso recettoriale GABA-A che indica la
molteplicità dei siti di legame del GABA, il canale ionico del cloro, e gli
addizionali siti di legame che possono avere funzioni fisiologiche modulatorie.
Questa rappresentazione farmacologica del complesso recettoriale GABA-A
non indica la composizione in subunità di questo complesso.
BARBITURICI
Sono derivati dall'acido barbiturico
che non deprime il S.N.C.
O
O
N
N
H
H
O
Acido barbiturico
Il primo barbiturico che ha trovato applicazioni
terapeutiche come sonnifero è stato il Barbitale.
C2H5
O
6
1
N
H
5
C2H5
O
4
3
2
N
H
O
Barbitale (Veronal)
Fisher e Von Mering 1903
Secondo Sandberg (1951) un barbiturico per essere un
buon ipnotico deve:
1 - essere un acido debole
2 - avere un coefficiente di partizione entro limiti ben
definiti
R1
R2
O
O
6
N
5
1
2
R3
4
3N
R4
O
Percentuale dei vari Acidi Barbiturici indissociati
a pH fisiologico (7.4)
R1
R2
R3
R4
pKa
% di forma
indissociata
Acido barbiturico
H
H
H
H
4.12
0.05
Acido 5-fenilbarbiturico
H
Ph
H
H
3.75
0.02
Acido 5-etil5-fenilbarbiturico
Et
Ph
H
H
7.29
43.00
Acido 1-metil-5-etil5-fenilbarbiturico
Et
Ph
Me
H
7.80
61.50
Acido 1,3-dietil-5-etil5-fenilbarbiturico
Et
Ph
Et
Et
0
100
Composto
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
- Sostituzioni sul Carbonio in 5
Il carattere lipofilo e quindi l'attività aumenta
parallelamente alla lunghezza della catena. Migliora se sono
presenti ramificazioni, insaturazioni, alogeni, gruppi
aromatici o aliciclici.
Non si devono superare certi valori di lipofilia!
- Modificazioni all'Azoto
La sostituzione di un H imminico con gruppi alchilici
aumenta la lipofilia; azione più rapida, ma di breve durata.
Nella serie da N-Me, N-Et a N-Pr, l'idrofilia scende a limiti
inaccettabili.
L'alchilazione di entrambi gli atomi di azoto annulla
l'attività.
- Modificazioni all'Ossigeno in 2
La sostituzione di O con S aumenta sensibilmente la lipofilia
consentendo al tiobarbiturico di raggiungere rapidamente
concentrazioni elevate nel S.N.C.
- I barbiturici ad azione prolungata e media
vengono utilizzati come IPNOTICI E SEDATIVI.
Alcuni (Fenobarbitale, Mefobarbitale) come
ANTIEPILETTICI.
- I barbiturici ad azione breve vengono utilizzati per
indurre il sonno che poi prosegue naturalmente.
- I barbiturici ad azione brevissima sono utilizzati
come preanestetici.
L'uso di barbiturici come farmaci Ipnotico-Sedativi
è diminuito enormemente per i seguenti motivi:
- mancanza di specificità
- basso indice terapeutico (in confronto alle BDZ)
- tolleranza (dosi maggiori per uguali effetti)
- interazioni con altri farmaci (antiistaminici,
MAO-inibitori, EtOH)
A dosi crescenti i barbiturici danno azione
sedativa, ipnosi fino al coma e alla morte per
collasso cardio-circolatorio e paralisi del centro
respiratorio.
In base alla durata d'azione i barbiturici si dividono in:
R2
R3
O
5
6
1
N
R1
O
4
3
2
N
H
O
Azione
prolungata
> 6h
Media
3 - 6h
Breve
< 3h
R1
R2
R3
H
C2H5
C2H5
Barbitale
CH3
C2H5
C2H5
Metabarbitale
H
C2H5
C6H5
Fenobarbitale
CH3
C2H5
C6H5
Mefobarbitale
H
CH2-CH=CH2
CH2-CH=CH2
Allobarbitale
H
C2H5
CH2-CH2-CH
H
C2H5
CH2-CH2-CH2-CH3
Butobarbitale
H
C2H5
CH-CH2-CH2-CH3
CH3
Pentobarbitale
H
CH2-CH=CH2
CH-CH2-CH2-CH3
CH3
Secobarbitale
H
C2H5
Ciclobarbitale
CH3
CH3
Esobarbitale
Tiobarbiturici
Tiopentale
Tioaminale
CH3
CH3
Amobarbitale
Brevissima
R
O
6
1
N
R
R
5
O
4
3
2
N
R
O
IPNOTICI
INATTIVI
Acidi:
- barbiturici 5,5-disostituiti
- tiobarbiturici 5,5-disostituiti
- barbiturici 1,5,5-trisostituiti
Acidi barbiturici:
- 1-sostituiti
- 5-sostituiti
- 1,3-disostituiti
- 1,5-disostituiti
- 1,3,5,5-tetrasostituiti
I derivati 1,3,5,5-tetrasostituiti sono inattivi, ma in vivo
vengono metabolizzati a derivati 1,5,5-trisostituiti che sono
attivi.
La lipofilia assicura ai barbiturici la capacità di superare
la barriera emato-encefalica; se è troppo elevata manca
quel grado di idrofilia che permette al farmaco di
raggiungere detta barriera.
- Induttori di enzimi microsomiali epatici (tolleranza,
attività anticoagulanti, corticosteroidi, antidepressevi
triciclici ...)
- Sinergia con C2H5OH e farmaci deprimenti il SNC
- Riduzione fase REM
- Effetto rebound su REM quando cessa l'assunzione. Si
hanno incubi e frequenti risvegli.
Chimica
O
HO
O
N
H
N
OH
N
H
N
OH
O
R1
O
N
H
R
R1
R
N
O
O
H
H
O
N
NH
OH
O
Sintesi
O
R2
R1
S
H2N
C
N
O
NH2
H
S
N
H
O
O
R1
COOC2H5
H2N
C
R2
C
R2
NH2
R1
COOC2H5
O
N
C
R2
NHCH3
N
R1
O
H
O
H
O
O
H2N
N
CH3
O
N
H
Sintesi Ciclobarbitale
CN
base
O + H2C
COOC2H5
CN
C COOC2H5
C2H5
1- urea/base
2- H2O
CN
COOC2H5
Ciclobarbitale
C2H5Br
EtO-Na+
ANALOGHI ISOSTERICI DEI BARBITURICI
O
O
H
N
HN
O
N
H
Derivato
pirimidinico
O
N
H
O
O
2,4-dicheto
piperidina
N
H
O
O
N
H
O
2,6-dicheto
piperazina
2,6-dicheto
piperidina
O
NH
O
N
O
N
H
2,5-dicheto
pirrolidina
(Succinimide)
4-cheto
chinazolina
O
O
R
C2H5
*
C2H5
C2H5
N
H
R=H
R = CH3
O
Diiprilone
Metiprilone
O
N
H
O
Glutetimide
O
O
N
H
O
Talidomide
Diiprilone, Metiprilone e Glutetimide sono meno attivi dei
barbiturici e meno tossici (assuefazione, dipendenza).
La Talidomide è stata ritirata dal commercio perchè il distomero
S-(-) è teratogeno.
R-(+) è l'eutomero ma racemizza rapidamente in vivo.
C2H5
H
N
CH3
O
N
C2H5
O
N
H
O
H
Fenimide
O
Generalmente le
succinimidi hanno
prevalentemente azione
anticonvulsivante.
La Fenimide è usata come
ipnotico
Iminofenimide
O
R = CH3
N
R
N
Etinazone
CH3
CH3
O
O
N
N
R = C2H5
Metaqualone
CH3
CH3
N
N
CH3
BENZODIAZEPINE
9
8
H
N
1
O
2
R1
3
5
7
4
N
6
R2
1, 4 - Benzodiazepin - 2 - one
Le Benzodiazepine (BDZ) hanno attività tranquillante,
miorilassante, anticonvulsivante e sedativa. Numerose
BDZ sono specifici induttori del sonno.
Per queste caratteristiche trovano un vasto impiego
clinico.
Vengono prevalentemente impiegate come farmaci
ansiolitici (tranquillanti minori) e curano stati d’ansia,
squilibri emotivi, distonie neurovegetative.
Taluni termini hanno attività sedativa e ipnotica che
prevale sull’effetto ansiolitico e miorilassante. Vengono
utilizzati, in alternativa ai barbiturici, nell’insonnia e
alcuni come anestetici di base.
CLORDIAZEPOSSIDO (Librium)
(Sternbach, 1955)
NHCH3
N
CH2
N
N
R1
N
Cl
N
O
O
R2
Il Clordiazepossido è il capostipite di questa classe. Ha proprietà
sedative, muscolo-rilassanti ed anticonvulsivanti. E' entrato in
terapia come agente ansiolitico (tranquillante minore) nel 1960.
Sintesi
CH2Cl
N
N
Cl
..
NH2CH3
O
H
..
NHCH3
H
N
CH2-Cl
Cl
N
O
NHCH3
N
Cl
Clordiazepossido
Cl
N
O
Derivati del Diazepam
R
9
8
O
N
1 2
3
4
5
N
7
Cl
C2H5
CH2-CH2-N
C2H5
O
N
6
N
Cl
H
O
N
N
O2N
F
R = CH3
R=H
DIAZEPAM
NORDIAZEPAM
(Madar,
Madar notte)
FLURAZEPAM
(Dalmadorm,
Felison, Flumox,
Remdue, Valdorm)
NITRAZEPAM
(Mitidin, Mogadon,
Noctem, Prosonno,
Sonnolin, Tri)
Derivati dell'Ossazepam
H
H3C
O
N
O
N
OH
OH
Cl
N
Cl
N
X
X=H
X = Cl
OSSAZEPAM
LORAZEPAM
(Control, Tavor)
TEMAZEPAM
(Restoril, Levanxol)
Proprietà farmacologiche delle Benzodiazepine
Agonisti pieni
Agonisti inversi pieni
Diazepam, Triazolam
Ro 19-4603
ANSIOLITICI
ANTICONVULSIVANTI
MUSCOLO RILASSANTI
AMNESICI
GABAMINERGICI
ANSIOGENI
CONVULSIVANTI
SPASMOGENI
PROMNESICI
GABA ANTAGONISTI
Antagonisti
Flumazenil
Ro 15-1788
Agonisti parziali
Agonisti inversi parziali
Ro 16-6028
Ro 17-1812
Ro 15-4513
Ro 15-3505
N
1
N
O
C
O
9
A
B
R8
R7
Et
N
9
A
S
4
N
6
7
CH3
O
N
N
A
Cl
12
N
8
B
10
O
Ro 17-1812
t-Bu
4
N
6
CH3
N
3
C
B
O
O
6
3
Ro 19-4603
1
O
O
C
O
Ro 15-4513: R7 = H, R6 = N3
Ro 15-3505: R7 = Cl, R6 = H
Ro 15-1788: R7 = H, R6 = F
3
N
1
3
N
O
1
C
O
6
A
B
N D
8
Br
10
O
Ro 16-6028
12
t-Bu
Relazioni tra l'interazione del ligando con il recettore
delle benzodiazepine e gli effetti modulatori positivi e
negativi sul recettore del GABA.
Attività intrinseca
+0.5
1.0
H3C
O
N
Cl
N
N
N
F
CONH2
Imidazenil
Agonista parziale
N
N
N
Br
Diazepam
Agonista
0
F
-0.5
O
N
O C2H5
N
O CH3
Flumazenil
Antagonista
N
N3
-1.0
O C2H5 H3CO
H3CO
N
O
CH3
RO 15-4513
Agonista parziale
inverso
Recettore delle
Benzodiazepine
Recettore
del GABA
CH3
O
O
N
O CH3
N
H
DMCM
Agonista inverso
H3C
O
N
N
O2N
N
Cl
F
N
Cl
CH2CONPr2
Flunitrazepam
(Ipnotico)
Alpidem
(Ansiolitico)
Affinità di binding relativa
ω1 2.5
ω1 7
ω2 1.4
ω2 303
ω3 234
ω3 1
NOMENCLATURA
Precedente
Attuale
BZ1
ω1
BZ2
ω2
BZp
(periferico)
ω3
N
H
CH3
N
O
H3C
N
H
N
N
N
N
O
S
N
Br
N
O2 N
N
Br
Cl
N
Cl
N
Bromazepam
Loprazolam
H3C
Brotizolam
X
N
N
N
N
N
N
Cl
Cl
F
Midazolam
N
Y
Triazolo-benzodiazepine
Estazolam X = H, Y = H
Triazolam X = CH3, Y = Cl
Le BENZODIAZEPINE possono essere suddivise in
tre classi in base alle loro caratteristiche
farmacocinetiche:
1. Farmaci a breve emivita, come Triazolam,
Midazolam, e Brotizolam, con emivita di
eliminazione di circa sei ore.
2. Farmaci con media emivita, come Temazepam,
Lormetazepam, e Loprazolam, con emivita da sei
a dodici ore.
3. Farmaci a lunga azione, come Nitrazepam,
Flurazepam, e Flunitrazepam, con emivita
superiore a dodici ore.
Emivita di eliminazione di alcune Benzodiazepine e
dei loro metaboliti
Farmaco
Emivita (ore)
Metabolita attivo
Emivita (ore)
Emivita breve
Brotizolam
5.0 (3-5)
1-Metilidrossi derivato
Breve
Triazolam
2.3 (1.4-3.3)
1-Metilidrossi derivato
Breve
Midazolam
2.5 (1-3)
1-Metilidrossiderivato
Breve
Emivita intermedia
Loprazolam
6.3 (4-8)
Nessuno
Lormetazepam
9.9 (7-12)
Nessuno
Temazepam
12.0 (8-21)
Nessuno
Estazolam
12.00
Nessuno
Emivita lunga
Flunitrazepam
15.0 (9-25)
7-Amino derivato
23
Flurazepam
Molto breve
N-desalchil-flurazepam
87
Nitrazepam
28 (20-34)
Nessuno
Clorazepato
1 (0.6-1.2)
Nordazepam
64
(Desmetildiazepam)
Quazepam
Oxoquazepam
N-Desalchilflurazepam
40
87
Strutture delle Benzodiazepine
R4
R3
N
R2
H
N
R5
R1
Benzodiazepine
R1
R2
Cinolazepam
Delorazepam
F
OH
O
Cl
H
O
Doxefazepam
Flunitrazepam
Flurazepam
F
OH
O
F
H
O
F
H
O
(CH2)2N(C2H5)2
Cl
Fosazepam
H
H
O
(CH2)P(CH3)2
Cl
Lorazepam
Cl
OH
O
H
Lormetazepam
Nimetazepam
Cl
OH
O
CH3
Cl
H
H
O
CH3
NO2
Nitrazepam
Nordiazepam
H
H
O
H
NO2
H
H
O
H
Cl
Potassium
clorazepato
Quazepam
H
COOK
H
Cl
F
H
S
CH2CF3
Cl
Temazepam
H
OH
O
CH3
Cl
R3
R4
OH
OK
R5
(CH2)2CN
H
Cl
Cl
(CH2)2OH
CH3
Cl
NO2
O
Cl
Composti Eterociclici
Struttura
Nome chimico
Nome generico
C6H5
C2H5
O
N
H
O
3-Etil-3-fenil-2,6piperidin-dione
Glutetimide
5-(2-Cloroetil)-4metiltiazolo
Clometiazolo
Acido 4-metil-1-piperazino
carbossilico estere di
6-(5-cloro-2-piridil)-6,7diidro-7-idrossi-5H-pirrolo
(3,4-b)pirazin-5-one
Zopiclone
CH3
N
S
CH2CH2Cl
Cl
O
N
N
N
N
O
O C N
N CH3
CH3
N
CH2 C
O
H3C
O
N
H3C
Imidazo(1,2-α)piridina-3Zolpidem
acetamide,N,N,6-trimetil-2(4-metilfenil)-,(R-(R*,R*))2,3-diidrossibutanodioato (2:1)
N(CH3)2
CH3
N
N-(3-(3-Cianopirazolo
(1,5-α)pirimidin-7-ilfenil))
-N-etilacetamide
N N
N
N
Zaleplone
Zaleplon (Sonata)
CN
E' stato lanciato
in Germania e in
USA per la cura
dell'insonnia.
N
N
N
O
N
CH3
CH3
E' un composto agonista delle benzodiazepine al sottotipo
recettoriale ω1.
Presenta minori effetti collaterali:
- Effetti amnesici
- Potenziamento neurotossicità da EtOH
Non provoca invece:
- fenomeni di insonnia 'rebound',
- disfunzioni psicomotorie e
- sedazione il giorno successivo all'assunzione.
Non modifica il sonno REM ed inoltre questo farmaco viene
antagonizzato dal Flumazenil.
Sintesi Nitrazepam
O
NH C
NH2
O
O2N
CH2Br
+ ClCOCH2Br
O
O2N
H
N
O
NH3
liq.
N
O2N
Sintesi Flunitrazepam
H
N
CH3
O
O
N
(CH3)2SO4
N
H
H
F
F
CH3
O
N
HNO3
H2SO4
O2N
N
N
F
Ipnotico
Dose equivalente
(mgr)
Flurazepam
30
Nitrazepam
10
Pentobarbitale
100
Glutetimide
500
Metaqualone
300
Cloralio.H2O
1000
Derivati 3-Idrossi
Sono composti poco tossici e non danno accumulo in quanto
il gruppo OH in posizione 3 permette una più rapida
metabolizzazione.
Ossazepam
H
O
N
E' un metabolita del Diazepam.
Possiede un'attività ansiolitica
pari al Clordiazepossido, ma ha
una minor attività miorilassante.
OH
N
Cl
Sintesi dell'Ossazepam
H
H
O
N
H2O2
N
Cl
O
N
N
Cl
N
-
OH
CH2Cl
N
Cl
O
O
Nordiazepam
CH3CO
CH3CO
H
H
O
N
N
O
O C CH3
O
N
+
H
Cl
O
-H
Trasposizione
di Polonowski
O
O C CH3
Cl
CH3COOIdrolisi
Ossazepam
N
Sintesi dello Zaleplon
CH3
O
CH3
N
N
O
CH3
O
∆
CH3
N
H
CH3
O
N
CH3
CN
O
NaH
EtI
NH2
+
N
N
CH3
N
H
CH3
CN
N
N
AcOH
CH3
O
H3C
O
N
H
O
H3C
CH3
N
∆
O
N
CH3
CH3
CH3
IPNOTICI AZOTATI NON CICLICI
- Carbammati
Sono utilizzati per curare casi lievi di insonnia.
Possono dare dipendenza come i barbiturici.
C
CH2
C
HC
OCONH2
CH3
C OCONH2
H2C
CH
OCONH2
CH2CH2CH3
CH2 OCONH2
Meprobamato
(Edenal, Perequil,
Selem, Stensolo)
Etinamato
Esapropimato
(Merinax)
Il Meprobamato ha proprietà miorilassanti ed è
talvolta usato nel piccolo male. L'Esapropimato viene
utilizzato nell'insonnia da stati iperemotivi.
Sintesi del Meprobamato
COOC2H5
COOC2H5
CH2
CH3I
C2H5O-Na+
CH CH3
C3H7I
C2H5O-Na+
COOC2H5
COOC2H5
CH2OH
LiAlH4
COOC2H5
C
CH3
CH2 CH2 CH3
CH2OH
C
CH3
CH2 CH2 CH3
COOC2H5
O
H2N C NH2
Zn(OCOCH3)2
Meprobamato
- Amidi e uree
Br
C2H5
CH
CH
CONH2
H3C
CH3 C2H5
CH
C
CONH2
CH3 C2H5
Valnoctamide
Ibrotamide
Vengono utilizzate negli stati ansiosi e nell'insonnia.
C2H5
CO
NHCONH R
C
C2H5
R = COCH3
CH
C
CO
NHCONH2
C2H5
Br
R=H
H3C
Carbromale
Acetilcarbromale
Ectilurea
Sono sedativi ipnotici di breve durata.
L'attività ipnotica è dovuta alla presenza del bromo
che è pure causa della tossicità.
IPNOTICI NON AZOTATI (alcoli, aldeidi)
- Alcoli
Gli alcoli ad azione ipnotica sono terziari caratterizzati
dalla presenza di un alogeno e/o di un gruppo acetilenico.
CH3
Cl3C
C
CH3
OH
Cloretone
(Clorbutanolo)
Ha anche un'azione anestetica sfruttata in odontoiatria.
CH3
C2H5
C
C
CH
OH
Metilpentinolo
Sedativo-tranquillante più rapido e intenso del
Meprobamato
- Aldeidi
CH3
O
H3C
Cl
O
O
Cl
C
Cl
O
C
. H2O
H
Cl
Cl
CH3
Cl
reduttasi
in vivo
H3C
H3C
N
OH
Cl
Cl
Odore sgradevole
C CH2OH
ed irritante le
mucose.
Cl
N(CH3)2
N
C CH
Cloralio idrato
E' un potente ipnotico.
La sua azione è dovuta al suo
metabolita che potenzia la
durata d'azione dell'aldeide.
Paracetaldeide
E' il composto più attivo e
meno tossico. Ha un odore
sgradevole ed irrita le
mucose.
Cloralio idrato
OH
O
. (CCl3.CH(OH)2)2
Dicloralfenazone
(Samiclor)
Simile al Cloralio ma meno irritante la mucosa gastrica.
Ha lieve azione analgesica
ESTRATTI DALLE PIANTE
Diversi estratti dalle piante, quali Radix valerianae, Glandulae
lupuli, Rauwolfia serpentina, Passiflora incarnata, e Avana sativa,
mostrano proprietà ipnotiche-sedative.
- Radix valerianae
CH3
HOOC C CH
N
H
CH3
COCH3
CH3
α-Metil-pirrilchetone
Acido valerenico
H OCOCH2CH(CH3)2
H H
OCOCH2CH(CH3)2
CH3COOCH2
O
O
Valepotriato
- Glandulae lupuli
O
(CH3)2C CHCH2
COCH2CH(CH3)2
HO
OH
HO
CH2CH C(CH3)2
Humulon
(Acido α-lupulinico)
OH
(CH3)2C CHCH2
O
(CH3)2C CHCH2
COCH2CH(CH3)2
OH
CH2CH C(CH3)2
Lupulon
(Acido β-lupulinico)