Update sul vaccino
antimeningococco
Ferrara 6 marzo 2009
Maria Grazia Pascucci
Servizio Sanità Pubblica
Assessorato Politiche per la salute
Meningococco (Neisseria meningitidis)
• Diplococco gram-negativo normalmente
circondato da una capsula, strato di lipidi
complessi e polisaccaridi, che lo protegge
dal sistema immunitario dell’ospite e
rappresenta un potente fattore di
virulenza. Il sierogruppo del batterio può
essere definito dalle variazioni della
biochimica della capsula e delle sue
proteine di membrana
Meningococco (Neisseria meningitidis)
• L’OMS stima circa 500.000 casi e circa 50.000
decessi/anno nel mondo per meningite
meningococcica
• Nel mondo il 50-60% delle meningiti
meningococciche avvengono nei bb da 3m a 5
anni; un secondo picco più contenuto si verifica
negli adolescenti e giovani adulti ( sotto ai 25-30
anni ). Nei paesi compresi nella “ cintura della
meningite” la massima incidenza si verifica nei
bambini fra i 5 e i 10 anni.
Meningococco (Neisseria meningitidis)
•
•
•
•
Isolati 12 sierogruppi
di questi 5 (A, B, C, Y, W135 ) causano
malattia invasiva, in misura molto minore X e
Z/29E
I sierogruppi A, B, C sono associati a epidemie
e causano fino al 90% dei casi di malattia
meningococcica
distribuzione :
A più frequente in Africa
B e C più frequenti negli altri paesi del mondo
Y e W135 ubiquitari ma rari
Distribuzione globale dei sierogruppi responsabili
della malattia meningococcica invasiva
A B C
B C Y
B C
W-135
A B C Y
W-135
W-135
A C
B C Y
W-135
W-135
X
A B C Y
W-135
B C
B
Meningococco (Neisseria meningitidis)
• Patogeno esclusivamente umano
• Contagio da persona a persona mediante
contatto diretto con “ respiratory droplets”
• La maggior parte dei casi viene acquisita
per contatto con portatori asintomatici;
relativamente pochi per contatto con
ammalati
Rapidità di progressione della malattia
meningococcica
• Affinché si manifesti la malattia invasiva è necessario
che si verifichi una serie di eventi:
– Recente esposizione a un ceppo patogeno di
Neisseria meningitidis
– Colonizzazione della mucosa naso-orofaringea
– Invasione dell’epitelio mucosale
– Sopravvivenza e proliferazione nel torrente
circolatorio
• Nei lattanti e nei bambini i sintomi d’esordio possono
essere aspecifici, portando frequentemente a una
mancata diagnosi
• La malattia meningococcica può portare a morte entro
24 ore dall’insorgenza dei sintomi
Carriage asintomatico di Neisseria
nasofaringeo meningitidis
■ La frequenza di portatori (carriage rate) varia dal 2 al
30% ed è specifica per età
■ La durata dello stato di portatore è variabile e dipende
probabilmente dall’ospite e da fattori batterici
■ L’esposizione tramite carriage asintomatico comporta
un processo di immunizzazione con induzione di una
risposta anticorpale protettiva
■ I fattori predittivi di progressione da stato di portatore a
malattia invasiva non sono ancora chiari
■ Ci sono evidenze che indicano come la malattia insorga
in persone che hanno acquisito da poco l’infezione
Fattori di rischio
Immaturità del sistema immunitario : Neonati
Compromissione del sistema immunitario: deficit del complemento
asplenia
defici dell’immunità
umorale
HIV/AIDS
Irritazione nasofaringea : fumo
infezioni delle vie respiratorie
Caratteristiche genetiche dell’ospite
Fattori sociali : stretto contatto con un caso
condizioni di affollamento
Caratteristiche del ceppo
Fattori climatici : nell’Africa sub-Sahariana:stagione secca e tempeste di
sabbia
nelle regioni temperate: inverno-primavera ( dicembreaprile)
Cintura della meningite nell’Africa
subsahariana
 Incidenza massima di
epidemie1
– da 10 a >1000 casi per
100.000 persone1
Burkina Faso
Mauritania
Mali
Senegal
Niger
Nigeria
Gambia
Chad
Djibouti
Sudan
Etiopia
Guinea Bisseau
Guinea
Sierra Leone
Liberia
Costa
d’Avorio
Benin
Togo
Ghana
Camerun
Cintura della meningite
Repubblica
Africana
Centrale
Somalia
Kenya
Uganda
– 800.000 casi in un periodo
di 20 anni1
– Marcata stagionalità2
 Epidemie causate più
frequentemente dal
sierogruppo A; tuttavia, si
sono verificate epidemie
causate da W-1353
 Tassi di letalità dal 10% al
50%1
Epidemie
• in USA e Europa epidemie più contenute
rispetto ad altre parti del mondo
generalmente causate dai gruppi B e C (B
prevalente)
Incidenza malattia meningococcica
• 0,3 - 0,6 : 100.000 Italia (ISS, 2002)
• O,3 – 4,9: 100.000 Europa (EU-IBIS 2006)
• 0,5 – 1,1: 100.000 USA (CDC 2004)
letalità
In generale: 10 -15%
In Italia: 13%
EU-IBIS, 2006
Vaccini
Classi di vaccini meningococcici
disponibili
• Vaccini polisaccaridici
– Polisaccaridi capsulari di Neisseria
meningitidis
• Vaccini coniugati
– Polisaccaridi capsulari coniugati con proteine
altamente immunogene
• Vaccini costituiti dalle vescicole della
membrana esterna (outer membrane
vesicle, OMV)
– Approccio non capsulare
Vantaggi dei vaccini coniugati
Vaccini
polisaccaridici
Vaccini
coniugati
Efficace nei neonati
No
Sì
Conferisce una memoria
immunologica
No
Sì
Conferisce una protezione
prolungata
No
Si
Ha effetto booster
No
Sì
Riduce il carriage
No
Sì
Contribuisce all’effetto di herd
immunity
No
Sì
Stimola una risposta attenuata
Harrison
Clin Microbiol
Rev. 2006;19:142-164.
conLH.
dosi
ripetute
Sì
No
Proprietà
Esempi di proteine carrier
• Le proteine carrier forniscono epitopi antigenici per il
riconoscimento da parte dei linfociti T helper (CD4+)
• Proteine carrier più comuni:
– Anatossina difterica
– Anatossina tetanica
– proteina della tossina difterica Cross-Reactive Material (CRM197)
• CRM197
– Mutante della tossina difterica
– Resa inattiva dal punto di vista enzimatico e quindi non tossica
– Non richiede detossificazione con la formaldeide e quindi consente
di eludere il legame crociato agli antigeni accessori che si verifica di
solito nel corso di questo processo
– Coniugata chimicamente con polisaccaridi batterici ne aumenta
l’immunogenicità
Vaccini polisaccaridici
• Menomune ( Sanofi Pasteur )
Vaccino bivalente A/C
• Menomune ( Sanofi Pasteur )
Vaccino tetravalente A, C, Y e W135
• Mencevax ACWY ( GSK )
Vaccino tetravalente A, C, Y e W135
Vaccini coniugati Meningococco C
• Meningitec ( Wyeth ) ( coniugato con
CRM197)
• Menjugate (Novartis ) ( coniugato con
CRM197)
• NeisVac-C ( Baxter ) ( coniugato con
tossoide tetanico )
Vaccini tetravalenti coniugati
• Menveo ( Novartis )
- Vaccino tetravalente ( sierogruppi A, C, Y e
W135 ) coniugati con CRM197
- Non contiene adiuvanti né conservanti
• Menactra (Sanofi Pasteur)
- Vaccino tetravalente ( sierogruppi A, C, Y e W135 ) coniugato con tossoide difterico
- In commercio negli Stati Uniti
Recommended Immunization Schedules for Persons Aged 0
Through 18 Years --- United States, 2009
Meningococcal conjugate vaccine (MCV).
Administer at age 11 or 12 years, or at age 13 through 18 years if not
previously vaccinated.
Administer to previously unvaccinated college freshmen living in a dormitory.
MCV is recommended for children aged 2 through 10 years with terminal
complement component deficiency, anatomic or functional asplenia, and certain
other groups at high risk. See MMWR 2005;54(No. RR-7).
Persons who received MPSV 5 or more years previously and remain at
increased risk for meningococcal disease should be revaccinated with MCV
Meningococcal Conjugate Vaccine and
Guillain-Barré Syndrome (GBS)
• 19 cases* of GBS among within 6 weeks of MCV
• The number of cases does not appear to exceed the
number expected
– best current estimate of risk is 0.89 excess cases of GBS per
million doses distributed
• No change in vaccine recommendations at this time
*CDC unpublished data and MMWR 2006;55:1120-4
Meningococcal Conjugate Vaccine and
Guillain-Barré Syndrome (GBS)
• CDC recommends that persons with a history of GBS
not receive MCV
• Persons with a history of GBS who are at especially
high, prolonged risk for meningococcal disease,
such as certain microbiologists, might consider
vaccination
*MMWR 2006;55:1120-4
Incidence of serogroup C confirmed and probable meningococcal
disease in countries which do and do not include MCC vaccine in their
routine vaccination schedule, 1999-2006
EU-IBIS, 2006
Serogroup distribution of laboratory-diagnosed confirmed and probable
meningococcal disease cases in countries submitting consistent data*
with and without routine MCC vaccination, 1999-2006
EU-IBIS, 2006
Isolates, England and Wales, by Group, 1989 to 2006 (by calendar
year)
Meningococcal reference unit isolates of Neisseria Meningitidis:
England and Wales, by serogroup & calendar year, 1989-2006 (by calendar year)
Year
B
C
A
W135
Y
Other
Ungrou
ped
Total
1998
1200
815
0
38
28
43
313
2437
1999
1462
983
1
50
19
28
241
2784
2000
1646
713
2
111
29
23
137
2661
2001
1690
320
2
134
31
15
136
2328
2002
1366
164
1
84
26
5
104
1751*
2003
1364
98
2
42
20
8
75
1609
2004
1134
58
4
34
28
4
47
1309
2005
1276
27
1
31
38
1
40
1414
2006
*
1005
28
1
24
31
2
30
1121
The UK was the first country in the world to introduce meningococcal serogroup C
conjugate (MenC) vaccination. Immunisation with (MenC) vaccine started in November
1999 for everybody up to the age of 18 years, and to all first year university students.
This has since been extended to include everybody under 25 years of age.
“Green book”, HPA, UK, 2006
Impatto di una campagna di immunizzazione che
ha utilizzato il vaccino meningococcico coniugato
contro il sierogruppo C - Europa
Ogni barra rappresenta un
anno dal 1999 al 2004
Anni prevaccinazione
Anno di introduzione del vaccino
Anni postvaccinazione
5
4.5
4
Casi* per
100.000
persone
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
Belgio
(2002)
Islanda
(2002)
Irlanda
(2000)
Olanda
(2002)
Spagna
(2000)
Regno Unito
(1999)
Paese (anno di introduzione del vaccino)
Popolazione target
•
i bambini e gli adolescenti
•
gli appartenenti a categorie a rischio:
- asplenici
- portatori di deficit di componenti terminali del
complemento, di properdina o del fattore D
•
i contatti stretti, in aggiunta alla profilassi,
coinvolti in un focolaio da meningococco di
gruppo C
Vaccinazione antimeningococco C in
Emilia-Romagna
Offerta attiva e gratuita
• 2003 bambini a rischio aumentato per patologia
• 2006 introdotta vaccinazione universale ai nuovi
nati a 13-15 mesi di vita e agli adolescenti a 1416 anni
Indicazioni regionali sull’offerta gratuita della vaccinazione
anti-meningococco C
da gennaio
2006
Nessuna offerta
Categorie a rischio
Bambini < 3 anni iscritti al nido
Tutti i nuovi nati: 3 mese o 12-15 mese di vita (+ seconda coorte)
La vaccinazione antimeningococco
La vaccinazione antimeningococco
Numero di casi di malattie invasive da meningococco
Italia – Emilia-Romagna; 1994-2008
Emilia-Romagna
Fonte: ISS, Sistema Informativo Malattie Infettive
Regione Emilia-Romagna
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
400
343
324
350
277
275
300
250
250
203217
200
182
179183
169
164
155
200
139
150
100
27 25 11 21 23 25 26 10 19 12
12
8
7
50
0
1994
n. casi
Italia
Casi di m eningococco tipizzati per s ierogruppo e per anno,
Em ilia-Rom agna 2000-2008
20
10
B
5
C
8
20
0
20
07
6
20
0
20
05
4
20
0
20
03
2
20
0
20
01
0
0
20
0
n° casi
15
Casi di malattie invasive da meningococco totali per anno e classi
di età, Emilia-Romagna 2000-2008
14
12
10
8
6
4
2
0
0
1-4
5-9
10-14
15-24
25-64
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
>64
Tassi di incidenza (per 100.000) meningococco per anno e
classi di età, Emilia-Romagna 2000-2008
14,0
0 anni
12,0
1-4 anni
10,0
5-9 anni
8,0
10-14 anni
6,0
15-24 anni
4,0
25-64 anni
2,0
>=65 anni
0,0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Casi di malattie invasive da meningococco Cper anno e
classi di età, Emilia-Romagna 2000-2008
5
0
4
1-4
3
5-9
2
10-14
15-24
1
25-64
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
>64
Tassi di incidenza (per 100.000) meningococco C per
anno e classi di età, Emilia-Romagna 2000-2008
5,0
0 anni
4,0
1-4 anni
5-9 anni
3,0
10-14 anni
2,0
15-24 anni
1,0
25-64 anni
>=65 anni
0,0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
Neisseria Meningitidis: % casi non tipizzati, EmiliaRomagna 1995-2008
60
40
0
28,6
0,0
12,5
40,0
28,0 27,3 33,3
8,7
40,0
11,5
26,3 25,0
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
20
41,7 44,4
Meningococco B
• La difficoltà nella realizzazione di un
vaccino universale contro il meningococco
B deriva dal fatto che il polisaccaride della
capsula è un polimero dell’acido sialico,
che è un antigene self verso il quale già
nel feto si osserva un fenomeno di
tolleranza. Pertanto è assai scarsamente
immunogeno e vi è il rischio teorico di
scatenare una risposta autoimmune.
Componenti della parete cellulare di
Neisseria meningitidis
Membrana citoplasmatica
Spazio periplasmico
Membrana esterna
Proteine della membrana
citoplasmatica
Lipooligosaccaride
Pilo
Fosfolipide
Capsula
polisaccaridica
(sierogruppo)
Proteine della membrana
esterna
(sierotipo/sierosottotipo)
Vaccini costituiti dalle vescicole della membrana esterna
(outer membrane vesicle, OMV)
•
•
Le proteine della membrana esterna, che determinano il sierotipo e il
sierosubtipo, sono immunogeniche e possono indurre anticorpi battericidi.
Fonte dell’antigene: Vescicole della membrana esterna (OMV) o “blebs”
– Le OMV sono formazioni vescicolari rotondeggianti (“blebs”) della
membrana esterna contenenti le principali proteine della membrana
esterna, porine, fosfolipidi e lipopolisaccaridi
_ Il limite di questi vaccini è legata alla variabilità antigenica per cui
inducono anticorpi protettivi nei confronti di un solo sierotipo o
sierosubtipo specifico
Tuttavia possono essere di grande utilità nel caso di focolai e epidemie
causati da un singolo sierotipo ( vedi l’epidemia da meningococco B
della Nuova Zelanda )
40
90%
35
80%
Numero di casi
70%
Inizio della
campagna
vaccinale
30
25
60%
Copertura
del 50%
con 3 dosi
20
15
50%
Copertura 40%
dell’83%
con 3 dosi 30%
10
20%
10%
0
0%
Gen
Feb
Mar
Apr
Mag
Giu
Lug
Ago
Set
Ott
Nov
Dic
Gen
Feb
Mar
Apr
Mag
Giu
Lug
Ago
Set
Ott
Nov
Dic
Gen
Feb
Mar
Apr
Mag
Giu
Lug
Ago
Set
Ott
Nov
Dic
Gen
Feb
Mar
Apr
Mag
Giu
Lug
Ago
Set
Ott
Nov
Dec
Gen
Feb
Mar
Apr
Mag
Giu
Lug
Ago
Set
Ott
Nov
Dic
5
2002
0, 1 o 2 dosi
2003
2004
3 o più dosi
2005
% di copertura con 3 dosi
Programma che ha utilizzato un vaccino costituito dalle
vescicole della membrana esterna contro la malattia
meningococcica da sierogruppo B – Nuova Zelanda
2006
% di copertura con 3 dosi
Martin D, et al. The Epidemiology of Meningococcal Disease in New Zealand in 2006. Report prepared for the Ministry of
Health by the Institute of Environmental Science and Research Limited (ESR). Wellington: Ministry of
Health.http://www.moh.govt.nz/moh.nsf/pagesmh/6647/$File/epidemiology-of-meningococcal-disease-2006.pdf.
Approccio della Reverse Vaccinology
Partendo dal sequenziamento del genoma del patogeno,
consente di identificare
proteine espresse o secrete sulla superficie esterna che
rappresentano gli antigeni che potrebbero essere
candidati a diventare vaccini. L’analisi dell’intera
sequenza genomica ha permesso di individuare 350
potenziali antigeni candidati. Dopo vari passaggi sono
stati selezionati 5 antigeni presenti in diversi ceppi di
meningococco B capaci di indurre una risposta
anticorpale battericida. Inoltre come adiuvanti al posto
del tradizionale idrossido di alluminio verranno utilizzati
nuovi adiuvanti più immunogeni.