COME RICONOSCERE IL PAZIENTE CON INSUFFICIENZA
EPATICA ACUTA (ALF) E QUALI SONO LE INDICAZIONI AL
TRAPIANTO DI FEGATO?
Antonio Grieco
Istituto Medicina Interna –UCSC
Roma
Agenda
 Insufficienza epatica acuta (ALF)
 Insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF)
?? Quando Indicazione al trapianto di Quando Indicazione al trapianto di
fegato (OLT)
INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA
 SINDROME CLINICO LABORATORISTICA
CARATTERIZZATA DA IMPROVVISA INSUFFICIENZA
EPATICA IN UN SOGGETTO SENZA STORIA CLINICA
DI PATOLOGIA EPATICA PREESISTENTE
Insufficienza epatica acuta
Presenza contemporanea di:
ese a co e po a ea d
• alterazioni della coagulazione (INR≥ 1,5) iin paziente non in terapia anticoagulante e senza i t
i t
i
ti
l t
altre lt
cause di coagulopatia;
encefalopatia epatica acuta;
• encefalopatia epatica acuta;
TIMING
Insufficienza epatica iperacuta o fulminante (< 7 giorni)
Insufficienza epatica acuta (7‐21 giorni)
Insufficienza epatica subacuta o subfulminant (>4 ‐12 settimane)
•Progress in Liver Diseases. Nex York: Grune & Stratton 1970, Patton,2012
Insufficienza epatica acuta
Insufficienza epatica acuta
EPIDEMIOLOGIA
US circa 2000 casi/anno ALF
US circa 2000 casi/anno ALF
Italia
Tossicità da farmaci
Epatiti virali
Epatiti autoimmuni
Epatiti autoimmuni
Shock/ipoperfusione
Causa non nota (20%)
Non esiste un sistema di monitoraggio ALF
Non
esiste un sistema di monitoraggio ALF
DATI: SEIEVA (Sistema di sorveglianza delle epatiti acute; solo dati di mortalità);
CNT (Registro Centro Nazionale trapianti; no dati sui
CNT (Registro Centro Nazionale trapianti; no dati sui decessi né sulle guarigioni spontanee); ISTAT (non attendibili per problemi di codifica);
Centri Trapianti di Riferimento (dati solo su fette di
Centri Trapianti di Riferimento (dati solo su fette di popolazione)
Insufficienza epatica acuta
CAUSE
ITALIA
Dati Centro di Riferimento per le Epatiti Fulminanti, AO D. Cotrugno Napoli
Cotrugno, Napoli
1997‐2005
Altro 9%
Criptogenica 10%
USA
HBV 51%
n=82
2007
Lee W , AASLD 2009
Lee W , AASLD 2009
Tossicità acuta'da
acuta da acetaminofene in
ospedale U.S.A.
(d S hi
(da Schiot FV et al. N Eng J M 337:1112, 1997)
l
33
2 99 )
70%
evento non
volontario30%
Suicidi 70%
30%
APAP > 6‐8 g unica dose
FATTORI DI RISCHIO
STARVATION
ALCOHOL
+
-
Insufficienza epatica
p
acuta
TOSSICITA’ DA FARMACI
TOSSICITA’
DA FARMACI
danno IDIOSINCRATICO che insorge per lo più entro 6 mesi dall’inizio del farmaco/erbe/ integratori
9 Ottenere informazioni dettagliate (inizio durata
9. Ottenere informazioni dettagliate (inizio, durata, dosi ingerite) relative a tutte le sostanze (farmaci/erbe/integratori) prescritte e non prescritte (III).
(III)
10. Determinare il contenuto dei medicamenti non prescritti quando possibile (III).
11. Nel sospetto di IEA da farmaci sospendere tutti i
11. Nel sospetto di IEA da farmaci sospendere tutti i medicamenti non necessari (III).
Insufficienza epatica acuta per Steatosi epatica
massiva dal mefloquina con risoluzione spontanea
Grieco & Gasbarrini, Lancet 1999
Insufficienza epatica acuta :
caratteristiche cliniche ed etiologia
ALF STUDY GROUP 1147 CASI ( lee 2011)
Tasso di morte complessivo attuale 30% vs 80% nell’era pre‐trapianto
Insufficienza epatica acuta
DIAGNOSI E VALUTAZIONE INIZIALE
• ANAMNESI (esposizione ad infezioni virali/farmaci/tossine)
ANAMNESI (esposizione ad infezioni virali/farmaci/tossine)
• ESAME FISICO (valutazione stato mentale encefalopatia epatica;
(
p
p
;
•escludere segni di epatopatia cronica preesistente no ALF; escludere Insufficienza cardiaca congestizia, neoplasie) • Esami laboratoristico‐ strumentali • Biopsia epatica ( nei casi sospetti di epatite autoimmune, linfoma, infiltrazione metastatica, infezione da Herpes simplex, causa non nota): se coagulopatia severa transgiugulare
Insufficienza epatica acuta
GESTIONE INTENSIVA (II‐2,III)
(III)
(II 2 III)
(II‐2,III)
(I,III)
(III)
(II‐2,III)
(III)
(II‐1,III)
(III)
(III)
(I)
(III)
(III)
(III)
(I)
(I)
(III)
Insufficienza epatica acuta
DIAGNOSI E VALUTAZIONE INIZIALE
Neurologo
Neurochirurgo
Epatologo
Approccio Multidisciplinare
Intensivista
Nefrologo
Chirurgo dei g
Trapianti
Insufficienza epatica acuta
VALUTAZIONE STATO DI COSCIENZA
• EDEMA CEREBRALE ED
•IPERTENSIONE INTRACRANICA (IIC)
Disturbi osmotici
Patogenesi
Alterazioni del flusso cerebrale
Metaboliti Tossici
Infezione/
Infiammazione
SEGNI CLINICI ( non sempre presenti/tardivi)
Ipertensione
Bradicardia
Respiro irregolare
Dilatazione pupillare
Decerebrazione
• ENCEFALOPATIA EPATICA
Triade di Cusching
AMMONIO
IL RISCHIO DI EDEMA CEREBRALE E IIC CORRELA CON IL GRADO DI ENCEFALOPATIA EPATICA
Insufficienza epatica acuta
VALUTAZIONE ENCEFALOPATIA
Rischio edema cerebrale
raro
raro
25‐35%
65‐75%
RICOVERO IN TERAPIA INTENSIVA
Modificato da J Jepatol 2012; supp 1
Insufficienza epatica acuta
Score di PROGNOSI
Score di PROGNOSI
KING’S COLLEGE CRITERIA
SCORE
APACHE II(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) SCORE
Insufficienza epatica acuta
TERAPIE SPECIFICHE
TOSSICITA’ DA PARACETAMOLO
DOSE DIPENDENTE
4. Per i pazienti con ultima dose assunta entro 4 ore dalla presentazione somministrare carbone attivo e poi iniziare N‐Acetilcisteina (NAC) (I).
5. Iniziare NAC rapidamente in tutti i pazienti in cui i livelli di paracetamolo ingerito, i livelli di farmaco nel siero o le transaminasi indicano un danno epatico rapidamente progressivo (II‐1).
6. NAC può essere utilizzata nei casi si IEA in cui si sospetta ingestione di paracetamolo o quando le informazioni circa l’assunzione non sono adeguate (III).
NAC per os o SNG: 140 mg/Kg in soluzione glucosata al 5% seguita da 70 mg/kg ogni 4 h per 17 dosi;
NAC ev: 15° mg/kg in glucosata al 5% in 15 minuti;dose di mantenimento: 50 mg/kg ogni 4 ore seguita da 100 mg/kg in 16 ore.
Insufficienza epatica acuta
TERAPIE SPECIFICHE
IEA DELLA GRAVIDANZA O HELLP SINDROME (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low IEA
DELLA GRAVIDANZA O HELLP SINDROME (H
l i El t d Li
E
L
Platelets)
20. E’ raccomandata la consultazione ostetrica e l’espletamento del parto (III).
AVVELENAMENTO DA FUNGHI se presenti ancora sintomi GI utile lavanda gastrica/carbone attivo
se presenti ancora sintomi GI utile lavanda gastrica/carbone attivo
7. Nei pazienti con provata o sospetta IEA da funghi considerare la somministrazione di Penicillina G e Sillimarina (III)
8 I pazienti vanno studiati per trapianto di fegato perché è spesso l’unica
8. I pazienti vanno studiati per trapianto di fegato perché è spesso l
unica opzione opzione
salvavita (III)
Penicillina G ev da 300.000 a 1 milione di unità/Kg/die
Sillimarina 30‐40
Sillimarina 30
40 mg/Kg/die per 4
mg/Kg/die per 4‐5
5 giorni
giorni
Insufficienza epatica acuta
Insufficienza epatica acuta
TERAPIE SPECIFICHE
• EPATITI VIRALI terapie di supporto/NUC (III)
• EPATITE AUTOIMMUNE terapia steroidea (I)
EPATITE AUTOIMMUNE
terapia steroidea (I)
• MALATTIA DI WILSON chelanti del rame/plasmaferesi/antiossidanti (III)
/p
/
( )
• DANNO ISCHEMICO/SHOCK supporto emodinamico (III)
• SINDROME DI BUDD‐CHIARI chirurgia decopressiva/TIPS (III)
•
EPATITE DA FARMACI sospendere farmaci non necessari/antiossidanti (III) Insufficienza epatica acuta
PROGNOSI
• Il paziente con diagnosi di ALF va valutato rapidamente per OLT!!!
Scarsità degli organi
organi disponibili
44% dei pazienti studiato per OLT
25% OLT
%
10 % deceduti 10
% deceduti
in attesa di OLT
Necessità di score Prognostici validi
PROBLEMI
9% risoluzione spontanea
t
Dati US ALF Study Group 1998‐2007
•
Eziologia
•
Edema cerebrale ………………… causa principale di morte/rischio di sequele!!!!
•
Sepsi/MOF ……………… può precludere la possibilità del trapianto!!!!
Insufficienza epatica acuta
RACCOMANDAZIONI:
1. I pazienti con evidenza di ALF devono essere ricoverati e sottoposti a stretto monitoraggio clinico‐ laboratoristico, preferibilmente in Unità di terapia intensiva (III).
2. Nella valutazione iniziale del paziente contattare il Centro Trapianti di riferimento e considerare in modo tempestivo il trasferimento nei pazienti appropriati (III).
3. Ricercare la causa eziologica della ALF per meglio definire il management del paziente (III). Allertare Centro Trapianti
Insufficienza epatica acuta
TRAPIANTO URGENTE
TRAPIANTO URGENTE
Inserimento in lista OLT come Status 1 dei criteri di priorità UNOS:
“Pazienti con insufficienza epatica fulminante (con aspettative di vita < 7 in assenza di trapianto) così definita: • Comparsa di encefalopatia di grado II in grave insufficienza epatica a meno di 8 settimane dall’esordio della malattia epatica o alcuni dei seguenti sintomi: flapping tremor (asterixis), bilirubinemia > 15 mg/dl, PT > 20 sec o INR > 2,5, ipoglicemia”. Altre indicazioni:
• PNF (Primary non Function) (< 7 giorni dal precedente trapianto); • Trombosi dell’arteria epatica (< 15 giorni dal precedente trapianto); T
b i d ll’
i
i ( 15 i i d l
d
i
)
• Trauma acuto dell’organo; • Insufficienza acuta su Morbo di Wilson. Il paziente non può essere inserito in lista in Status 1 se esiste una delle seguenti condizioni:
•Positività per HIV (eccetto in protocolli sperimentali nazionali nei centri indicati);
•Accertata tossicodipendenza;
• età > 70 aa;
•decerebrazione
Insufficienza epatica acuta
TRAPIANTO URGENTE
TRAPIANTO URGENTE
Controindicazioni assolute al trapianto epatico in urgenza:
• Neoplasie extraepatiche in atto;
•Infezione da HIV al di fuori del Programma Nazionale Trapianto di fegato in HIV per i Centri dedicati;
• Infezioni batteriche in atto;
I f i i b tt i h i tt
• Dipendenza o uso corrente di stupefacenti o abuso alcolico attivo;
• Malattie Psichiatriche/neurologiche gravi;
Controindicazioni relative al trapianto epatico in urgenza:
• Coesistenti malattie cardiovascolari o polmonari avanzate (valutazione collegiale);
• livelli di HBV‐DNA > 11.0x105 copie/ml al momento del trapianto;
•Presenza di neoplasie maligne pregresse con risposta completa al trattamento e con follow‐up < 5 anni (valutazione collegiale).
Insufficienza epatica acuta
TRAPIANTO PER ALF
TRAPIANTO PER ALF
Dati US ALF Study Group (1995‐2005): il 3,9% dei pz in lista per OLT per ALF (3527/90445 pz) per cortesia da Avolio e al, 2011,
INDICAZIONE AD OLT in 5275 pts
(2002 2009 21 centers)LIVER
(2002-2009,
t )LIVER
MATCH-AISF
Acute Liver Failure
128 pts (2.4%)
(2 4%)
HBV
34 pts (26.6%)
Other Unknown
67 pts (52.3%)
(52 3%)
Cronic Liver Failure
5147 p
pts (97.6%)
(
)
Other known
2 pts (1.6%)
- GVHD
- Ischemia
Mushroom Poisoning
2 pts (1.6%)
(1 6%)
Drugs
10 pts (7.8%)
Autoimmune
3 pts (2.3%)
Trauma
pts (7.8%
(
)
10 p
- Liver Trauma (N=4)
- Liver Surgery (N=5)
-Bariatric Surgery (N=1)
Insufficienza epatica acuta
p
CONCLUSIONI
• ALF condizione di pericolo per la vita che va riconosciuta e gestita rapidamente in modo p
p
g
p
multidisciplinare già in PS;
• Non ci sono score in grado di predire la prognosi del paziente con buona sensibilità e specificità ( KING’S; APACHE) …. Importante è la valutazione complessiva del singolo paziente!!!;
• Nei pazienti con segni di compromissione neurologica è importante il trasferimento in ICU…. prevenire complicanze!!!;
• Il trapianto rimane al momento terapia di scelta nei pazienti con rapida progressione del danno epatico;
…….. per il futuro…
• Migliorare i metodi di supporto per il fegato e gli score prognostici al fine di individuare meglio i
i soggetti con possibilità di recupero spontaneo e quelli in cui è indicato il trapianto;
tti
ibilità di
t
lli i
i è i di t il t i t
• Investire nella ricerca per cercare terapia ponte e terapia alternative al trapianto.
• Insufficienza epatica acuta (ALF)
• Insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF)
• Indicazioni al trapianto di fegato (OLT)
al trapianto di fegato (OLT)
Insufficienza epatica acuta su cronica
Acute‐on‐chronic liver failure: pathophysiological basis of therapeutic options.
Jalan R, Williams R.
Blood Purif. 2002;20(3):252‐61.
Curr Opin Care Med 2011;17:165‐169
Insufficienza epatica acuta su cronica
DEFINIZIONE
Definizione APASL:
“Insulto epatico acuto* che si manifesta con ittero e coagulopatia, complicato entro 4 settimane da ascite e/o encefalopatia in un paziente con malattia epatica cronica **nota i
l i
i
i **
o non nota”.(2a,B)
Definizione AASLD/EASL:
“Peggioramento acuto di una malattia epatica cronica preesistente**, di solito correlato ad un evento precipitante* ed associato ad un aumento della mortalità a 3 i
d
d ll
li à 3
mesi a causa di insufficienza multiorgano”.
* Insulto epatico acuto:
Insulto epatico acuto:
a) Causa infettiva: ‐ virus epatotropi/non epatotropi; ‐ riattivazioni virali ;
‐ altri agenti infettivi sul fegato .
b) Causa non infettiva: ‐ alcol;
‐ farmaci/erbe; f
/ b
‐ flare autoimmune/Wilson;
‐ chirurgia ;
‐ rottura di varici (?)(.
c) Causa tossica non nota .
)
* Insulto epatico acuto:
p
a) Causa infettiva: ‐ virus epatotropi/non epatotropi; (
‐ riattivazioni virali ;
‐ altri agenti infettivi sul fegato .
b) Causa non infettiva: ‐ alcol;
farmaci/erbe;
‐ farmaci/erbe; ‐ flare autoimmune/Wilson;
‐ chirurgia;
‐ rottura di varici .
c) Causa tossica non nota ** Malattia epatica cronica: ‐ cirrosi compensata;
‐ epatite cronica;
‐ NASH;
‐ epatopatia colestatica;
epatopatia colestatica;
‐ epatopatia metabolica.
** Malattia epatica cronica: ‐ cirrosi (qualsiasi stadio)
DANNO EPATICO POTENZIALMENTE REVERSIBILE
Insufficienza epatica acuta su cronica
PATOGENESI
Curr Opin Care Med 2011;17:165‐169
Insufficienza epatica acuta su cronica
PATOGENESI
Curr Opin Care Med 2011;17:165‐169
Insufficienza epatica acuta su cronica
SCORE PROGNOSTICI
EPATO‐SPECIFICI
TERAPIA INTENSIVA
‐ Child‐Pugh
Child Pugh
‐ SOFA SOFA (Sequential Organ Failure Assessment score)
(Sequential Organ Failure Assessment score)
‐ MELD
‐ APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II)
‐ SAPS (Simplified acute Physiology Score)
• Mortalità nei pazienti cirrotici ricoverati in ICU variabile in letteratura comunque dipendente dal numero di organi disfunzionanti (40‐80%) e dal tipo di evento precipitante;
p
g
(
)
p
p p
•Il tasso di mortalità è, a parità di MELD più alto nei soggetti con ACLF
Insufficienza epatica acuta su cronica
PROGNOSI
Valutazione dello Score SOFA nei pazienti critici con cirrosi
Wheler m, Hepatology 2001;34:255
Insufficienza epatica acuta su cronica
PROGNOSI
ROC: confronto tra score predittori di mortalità ospedaliera nei critici con cirrosi
J Hepatol 2012;56:95‐102
Insufficienza epatica acuta su cronica
SCORES PROGNOSTICI E MORTALITA’ IN PAZIENTI CIRROTICI CRITICI IN ICU (da Gines J Hepatol 2012,s13‐s24)
Insufficienza epatica acuta su cronica
Prognosi del pa iente con ACLF
Prognosi del paziente con ACLF
Il difficile quesito:
Terapia intensiva proficua verso terapia intensiva
futile nel p
paziente cirrotico critico ?
Quale
Q
l paziente
i t critico
iti se ne può
ò giovare
i
in
i
ordine a probabilita’ di sopravvivenza, possibilita’
di un trapianto di salvataggio o stabilizzazione
spontanea ?
Critical Care Med 2010;38 : 2108‐2116
Insufficienza epatica acuta su cronica
Prognosi e sopravvivenza del paziente con ACLF
Prognosi
e sopra i en a del pa iente con ACLF
V. Das et al,S. Antoine‐Parigi
138 pz:
43% da emergenza
57% da reparto
%d
Critical Care Med 2010;38 : 2108‐2116
Insufficienza epatica acuta su cronica
Prognosi del pa iente con ACLF
Prognosi del paziente con ACLF European Canonic Study
(1379
(1379 pazienti da 29 centri RICOVERATI PER COMPLICANZ EIRROSI)
i ti d 29
t i RICOVERATI PER COMPLICANZ EIRROSI)
. Preliminary report on first 920 case
y p
f
Four grades of ACLF :
ACLF ‐1 : renale failure or non renal orgAn failure and/or grade 1‐2 encefalopathy
ACLF 2 : 2 ORGAN FAILURES ACLF 3. 3 ORGAN FAILURE
ACLF 4 4‐6 ORGAN FAILURE 28 DAY MORTALITY : 35.3 % ( 85.7 IN ACLF‐4) COMPARED WITH 4.1 % no ACLF
BARCELLONA EASL International Congress 2012
BARCELLONA, EASL International Congress ‐2012
Insufficienza epatica acuta su cronica
Prognosi del pa iente con ACLF e gestione in ICU
Prognosi del paziente con ACLF e gestione in ICU
da Gines, J Hepatol 2012
Prima dell’evento acuto precipitante :
• pazienti con MELD >30 con 3 o più organi non funzionanti senza possibilità di ù
f
bl à d
trapianto di salvataggio potrebbero non essere considerati per la ICU);
•Pazienti con MELD <15 certamente considerati per ICU
•Pazienti con MELD intermedio anche 3 o più organi disfunzionanti vanno gestiti p
g
g
•Proposta: valutazione basale della prognosi e dopo 3 giorni di trattamento intensivo (3‐day
intensivo (3
day trial) per valtare recupero oprogressione della insufficieza d
trial) per valtare recupero oprogressione della insufficieza d’organo
organo (non ematologico) Insufficienza epatica acuta su cronica
DIAGNOSI E VALUTAZIONE INIZIALE
• Cercare di identificare la causa del peggioramento acuto (Anamnesi, Esame obiettivo, Esami laboratoristico‐ strumentali);
• Valutare lo stato di compromissione epatica e multiorgano all’ingresso
TERAPIA
• Se identificabile la causa attuare terapia specifica (antivirale, antibatterica, detossificante);
p p
(
,
,
);
Valutazione per trapianto
• Attuare tutte le terapia di supporto per evitare complicanze (danno multiorgano, sindrome epatorenale, edema cerebrale/encefalopatia (più raro che IN ALF!!);
• MARS® (Molecular Adsorbents Recirculating System) /Prometheus®: ruolo importante come terapia di supporto o ponte per il trapianto;
•Terapia di ultima generazione
Insufficienza epatica acuta su cronica
Trapianto per ACLF
p
p
Trapianto:
• Terapia di scelta … ma possibile con molti limiti;
• Non disponibili molti dati sulla sopravvivenza nel trapianto per ACLD;
• Molti pazienti non inseriti in lista per comparsa di insufficienza multiorgano;
•Non nota la mortalità in lista di attesa ed in fase di valutazione per OLT
•Non nota la mortalità in lista di attesa ed in fase di valutazione per OLT.
Transplantation 2011;92 952‐7
Insufficienza epatica acuta su cronica
CONCLUSIONI
 i pazienti con ACLF vanno gestiti in ambiente intensivistico ed in modalita
modalita’
collegiale multispecialistica
 score prognostici non epatologici (SOFA) sembrano predire con buona
accuratezza la prognosi dei pazienti con ACLF
 MELD prima
i
dell’evento
d ll’
acuto ed
d eventuale
l insufficienza
i
ffi i
multiorgano
li
,
fattori condizionanti la prosecuzione in ICU ed eventuale ulteriore decisione.
( 3 days trial secondo Gines)
OLT rimane al momento terapia di scelta sebbene il timing rimanga ancora
dipendente
p
da una molteplicita’
p
di fattori compreso
p
la esperienza
p
locale
Grazie per
la vostra
attenzione