Modulo 1 “Mild stimulation”: impatto sui risultati delle tecniche e la
riduzione dei rischi
Autore: Dr.ssa Laura Benaglia, Medico Specialista in Ginecologia e Ostetricia, Fondazione IRCCS Ca’
Granda Ospedale Maggiore Policlinico, U.O. Centro Sterilità, Milano
Sanitanova è accreditato dalla Commissione Nazionale ECM (accreditamento n. 12 del
10/06/2010) a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni.
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attività ECM.
Data inizio evento: 01/07/2012; ID evento: 12-34485.
Obiettivi formativi
Al termine di questa monografia di aggiornamento, il Medico dovrebbe essere in grado di:
 comprendere lo sviluppo follicolare fisiologico e il razionale della “mild stimulation”;
 selezionare le pazienti adatte a “mild stimulation”;
 effettuare i diversi protocolli di “mild stimulation” ;
 conoscere i pro e i contro della “mild stimulation”.
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Introduzione: la necessità di introdurre protocolli di stimolazione meno
invasivi nelle pazienti sottoposte a fecondazione in vitro
La stimolazione con gonadotropine nella Fecondazione In Vitro (FIVET)
La stimolazione ovarica durante i cicli di Fecondazione In Vitro (FIVET) è nata con lo scopo di
incrementare il numero di ovociti recuperabili al momento del pick up ovocitario ed è diventata un
punto chiave delle tecniche di Procreazione Medico Assisitita.
In questo momento, il protocollo di stimolazione più utilizzato è il protocollo lungo con agonista
del GnRH ad alte dosi di FSH ricombinante (r-FSH). Le dosi standard di gonadotropine utilizzate
sono solitamente tra 150 e 450 UI/die, tuttavia, diversi studi randomizzati non hanno dimostrato
che un aumento della dose di gonadotropine incrementa necessariamente le probabilità di
gravidanza1. Gli attuali regimi di stimolazione ovarica presentano alcuni punti deboli. Innanzitutto,
questi protocolli richiedono settimane di iniezioni giornaliere e necessitano di monitoraggio
ecografico per diversi giorni per valutare la risposta al trattamento. Per tale motivo si associano
ulteriori complicanze come stress emozionale, alti tassi di abbandono della terapia e algie
pelviche2. Da un punto di vista clinico, il rischio maggiore di questi schemi di stimolazione consiste
nella sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Inoltre, sempre maggiori studi evidenziano che
livelli eccessivamente elevati di estrogeni, possano svolgere un ruolo negativo sulla recettività
endometriale e conseguentemente ridurre la probabilità di impianto sull’impianto embrionario3.
Infine, sono ancora incerti i possibili effetti a lungo termine della stimolazione con gonadotropine
sulla salute in generale e soprattutto a livello ovarico. Un recente lavoro su 19.146 donne
sottoposte a FIVET ha dimostrato un effettivo aumento del rischio di sviluppare tumori ovarici,
soprattutto di tumore ovarico borderline, se comparato alla popolazione generale4.
Nel 1996 Edwards e coll. propose di avere un approccio meno aggressivo, detto “mild
stimulation”: la “mild stimulation” nasce con lo scopo di sviluppare protocolli maggiormente
tollerati dai pazienti e più sicuri, che li espongano a un numero minore di complicanze5,6.
Allo scopo di capire in modo più approfondito la “mild stimulation” è necessario comprendere la
fisiologia ovarica.
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Fisiologia dello sviluppo follicolare
Il processo di sviluppo del follicolo primordiale si distingue in due fasi in funzione dei meccanismi
endocrini che lo regolano: la fase gonadotropino-indipendente e la fase gonadotropinodipendente.
La fase gonadotropino-indipendente consiste nell’attivazione iniziale dei follicoli primordiali. In
questa fase il follicolo primordiale si sviluppa a follicolo primario, secondario, preantrale e antrale.
La fase gonadotropino-dipendente consiste nel reclutamento ciclico di un numero limitato di
follicoli preantrali che vengono selezionati per le fasi successive dello sviluppo.
Questa fase esita con l’ovulazione di uno-due ovociti maturi e si svolge sotto il controllo delle
gonadotropine.
Se si considera lo stadio di sviluppo dei follicoli, la fisiologia dello sviluppo follicolare si suddivide in
tre fasi principali: (vedi Figura 1)
1) il reclutamento dei follicoli primordiali quiescenti;
2) lo sviluppo dei follicoli fino alla fase antrale;
3) il ciclico reclutamento di una coorte limitata di follicoli antrali con conseguente sviluppo del
follicolo dominante.
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Figura 1 – Fisiologia dello sviluppo follicolare
Le prime due fasi fanno quindi parte della fase gonadotropino-indipendente e l’ultima fase
coincide con la fase gonadotropino dipendente.
Il reclutamento follicolare
Nell’ovaio adulto la follicologenesi inizia quando i follicoli lasciano il pool di follicoli quiescenti per
iniziare la fase di maturazione e crescita. La quantità di follicoli primordiali è stimata a circa 6-7
milioni alla 20° settimana gestazionale della vita fetale di un feto femmina. Da quel momento, si
ha una progressiva riduzione della disponibilità dei follicoli primordiali fino alla menopausa, evento
che si verifica quando la quantità residua è minima (meno di 1000). Questo dogma è stato di
recente messo in discussione da alcune ricerche che hanno dimostrato la presenza di cellule
staminali germinali nell’ovaio. Queste cellule sembrano avere la capacità di rigenerare almeno in
parte il pool di follicoli primordiali disponibili. Si tratta di risultati rivoluzionari e affascinanti che
potrebbero aprire nuovi scenari in futuro. Al momento, tuttavia, queste ricerche non hanno alcun
risvolto clinico. Di fatto, la riserva ovarica si esaurisce progressivamente e almeno fin ad oggi non
abbiamo nessuno strumento per contrastare questo fenomeno. Ogni mese circa 1000 follicoli
primordiali iniziano il loro sviluppo. In seguito, una grande maggioranza dei follicoli reclutati va
incontro ad atresia prima di raggiungere lo stadio di follicoli antrali e successivamente ad
apoptosi7.
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L’attivazione e la crescita dei follicoli è controllata da fattori di regolazione intraovarici e i
meccanismi che la regolano sono ancora oggi poco chiariti. Tra questi, uno dei più studiati negli
ultimi anni è l’Ormone Antimulleriano o AMH, che è una glicoproteina dimerica prodotta dalle
cellule della granulosa dei follicoli in via di sviluppo la quale svolge un ruolo inibitorio sul
reclutamento follicolare. In pratica, i follicoli in crescita controllerebbero, inibendolo, il processo di
reclutamento dei follicoli primordiali. Nei topi geneticamente modificati che non esprimono AMH,
si osserva un reclutamento dei follicoli primordiali molto più marcato e un conseguente
esaurimento della riserva ovarica anticipato. L’AMH è tuttavia solo uno dei tanti fattori implicati in
questo complessissimo processo.
Lo sviluppo dei follicoli pre-antrali ed antrali
Dopo l’iniziale reclutamento, i follicoli aumentano di volume soprattutto per la crescita sia
numerica sia volumetrica delle cellule della granulosa ma anche per aumento volumetrico
dell’ovocita stesso. L’intervallo di tempo necessario al reclutamento del follicolo antrale è di alcuni
mesi ma non è noto il tempo esatto. In questa fase la crescita del follicolo è ancora
gonadotropino-indipendente, ma sulla superficie delle cellule della granulosa iniziano a comparire
i recettori per l’FSH7.
Il ciclico reclutamento di una coorte limitata di follicoli antrali con conseguente sviluppo del
follicolo dominante
Nell’ultima fase dello sviluppo del follicolo, l’FSH gioca un ruolo fondamentale per il
completamento dello sviluppo dei follicoli antrali, i quali non vanno incontro ad atresia grazie
all’elevazione dei livelli di FSH. Nonostante ogni follicolo abbia inizialmente il potenziale di
raggiungere la maturazione, solo i follicoli che sono a uno stadio più avanzato (2-5 mm) possono
crescere quando i livelli di FSH superano il “valore soglia” necessario alla selezione del singolo
follicolo dominante. Superato il valore soglia, nonostante l’FSH tenda a diminuire nuovamente, il
follicolo procede comunque nella crescita, in virtù di un aumento dei recettori per l’FSH (con
conseguente aumentata sensibilità a questa gonadotropina) e dell’acquisizione da parte delle
cellule della granulosa della responsività allo stimolo dell’LH. In altre parole, come conseguenza
dei feed-back ipotalamo-ipofisari, la secrezione di gonadotropine si riduce (i follicoli in crescita
secernono estrogeni e inibina B) e solo il follicolo dominante divenuto maggiormente sensibile alle
gonadotropine continua la sua crescita e sfugge all’atresia. Questa teoria prende il nome di teoria
della “Finestra dell’FSH”, e di fatto prevede che la crescita follicolare del follicolo dominante è
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tempo dipendente e non FSH-dose dipendente. Il concetto di “finestra” enfatizza l’importanza di
un transitorio aumento dei livelli sierici di FSH al di sopra di un valore soglia e non esclusivamente
dell’aumento dell’FSH (vedi Figura 2).
Parole chiave: follicoli primordiali; follicoli pre-antrali e antrali; follicolo dominante.
Figura 2 – crescita follicolare e livelli di FSH in un ciclo normale e in cicli di stimolazione ovarica
convenzionale e “mild stimulation”
Razionale dei protocolli di “mild stimulation”
La stimolazione ovarica ad alte dosi si basa sull’abolizione del declino dell’FSH e tale meccanismo
consente un continuo reclutamento di follicoli con conseguente selezione follicolare multipla. Nel
cosiddetto protocollo lungo, si inizia la somministrazione giornaliera a basse dosi di GnRHagonista nella fase medio-luteale del ciclo fino al termine della stimolazione con lo scopo di
determinare un blocco ipofisario. In un secondo momento, dopo circa 15 giorni e dopo l’avvenuta
mestruazione si somministrano gonadotropine in modo da ottenere la contemporanea crescita di
vari follicoli. La dose di gonadotropine varia da 150 a 450 UI/die. I vantaggi del protocollo lungo
sono sicuramente riconosciuti; infatti rimane ancora uno dei protocolli massimamente usati nel
mondo.
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Questi fattori favorevoli sono:
1) la facilità di programmazione dei cicli FIVET in quanto l’inizio delle gonadotropine può
essere stabilito a priori.
2) un basso tasso di cancellazione del ciclo per scarsa risposta ovarica;
3) un numero elevato di ovociti recuperati e quindi di embrioni ottenuti con conseguente
maggiore possibilità di selezione di embrioni di buona qualità.
Tuttavia, ci sono diversi effetti secondari indesiderati che abbiamo già citato precedentemente:
1) rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (Ovarian hyperstimulation syndrome,
OHSS);
2) scarsa compliance delle pazienti;
3) lungo tempo di terapia e aumento dei costi.
Al contrario, la “mild stimulation” si basa sulla teoria della “Finestra dell’FSH”, secondo la quale la
crescita follicolare del follicolo dominante è tempo dipendente e non FSH-dose dipendente.
Pertanto tale protocollo è caratterizzato da continui ma moderati livelli di FSH durante la fase
medio-tardiva della follicologenesi in modo tale da ottenere una estensione del periodo
“finestra”e una selezione di più follicoli (vedi Figura 3) Tale schema è in genere associato
all’utilizzo di GnRH antagonisti allo scopo di inibire l’ovulazione spontanea in queste pazienti senza
desensibilizzare in precedenza l’ipofisi come nel protocollo lungo.
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Figura 3 Differenti schemi di stimolazione mild al 3°-5°-7° giorno di ciclo in correlazione con il
numero di follicoli ottenuti
Schemi di stimolazione mild: dalle gonadotropine al ciclo naturale
“mild stimulation” con Gonadotropine e GnRH antagonisti
L’introduzione dei GnRH antagonisti ha reso possibile protocolli terapeutici di “mild stimulation”. I
GnRH antagonisti prevengono il picco prematuro di LH bloccando il recettore per il GnRH in modo
competitivo. Pertanto il GnRH antagonista non induce l’iniziale effetto flare-up del GnRH agonista
ma determina una rapida soppressione della secrezione endogena di gonadotropine. Basandosi
quindi sul concetto di “finestra dell’FSH”, la somministrazione di gonadotropine a basso dosaggio
può essere posticipata alla fase follicolare medio-tardiva, un paio di giorni prima dell’inizio
dell’antagonista del GnRH, seguendo il fisiologico reclutamento follicolare ma
contemporaneamente evitando la riduzione delle concentrazioni di FSH endogeno e quindi una
selezione monofollicolare. Di conseguenza, la stimolazione induce a maturazione solo i follicoli
selezionati naturalmente con migliore qualità. Diversi studi hanno cercato di stabilire il giorno
migliore per iniziare la stimolazione ovarica al fine di ottenerne la migliore risposta. Un primo
studio ha dimostrato che iniziando la stimolazione in 7° giornata del ciclo, si otteneva in un 30%
una selezione monofollicolare e in un 70% una risposta multifollicolare. Studi successivi hanno
valutato una maggiore percentuale di selezione multifollicolare con l’inizio della stimolazione il 5°
giorno del ciclo con la somministrazione di GnRH antagonisti da diametri di 14-15 mm per il
follicolo dominante. Per quanto riguarda la dose di gonadotropine, l’utilizzo di una dose fissa
giornaliera di 150 UI di rFSH è risultato essere maggiormente efficace nella selezione follicolare se
comparata con la dose di 100 UI/die8.
In uno studio prospettico randomizzato su 142 pazienti, l’efficacia del protocollo di stimolazione a
150 UI/die, iniziata il 5° giorno del ciclo, è stata paragonata con un protocollo lungo convenzionale:
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gli autori hanno concluso che le percentuali di gravidanza non differivano significativamente nei
due protocolli con il vantaggio di un minore durata e dosaggio nel protocollo mild9.
Una meta-analisi su 27 studi ha comparato l’utilizzo di GnRH antagonisti rispetto ai GnRH agonisti
e ha evidenziato un’importante riduzione dei giorni di stimolazione, della dose di stimolazione
totale e dell’incidenza di OHSS10. Inoltre, anche se dati iniziali suggerivano una riduzione delle
percentuali di gravidanza con l’utilizzo di GnRH antagonisti rispetto ai GnRH analoghi 11,12, una
ampia meta-analisi su 3.176 pazienti non ha evidenziato alcuna differenza significativa in termini di
gravidanza tra i due protocolli (OR 0.86, IC95% 0.72-1.02)13.
Stimolazione con hCG/LH nella fase follicolare tardiva
Un protocollo alternativo nato con lo scopo di ridurre le dosi di FSH ricombinante è il protocollo
che prevede la sostituzione dell’rFSH ricombinante nella fase follicolare tardiva con l’rLH o l’hCG.
Questo protocollo si basa sull’acquisizione da parte delle cellule della granulosa di recettori per
l’LH in questa fase del ciclo. Pertanto, la somministrazione di LH in fase follicolare tardiva
dovrebbe supportare la crescita dei follicoli precedentemente selezionati dall’FSH e impedire la
crescita dei follicoli di piccola dimensione. Esistono tre studi randomizzati che hanno valutato
questo schema terapeutico. In un ampio studio su 323 pazienti sottoposte a FIVET sono state
comparate pazienti con una stimolazione dal 6° giorno del ciclo con 75UI/die di rFSH associato a
200 UI di hCG con donne sottoposte a protocolli di stimolazione standard. Non è risultata alcuna
differenza in termini di ovociti recuperati, numero di gravidanze e casi di OHSS14.
Uno studio analogo è stato condotto su 109 pazienti. In questo studio l’hCG è stato introdotto da
diametro dell’ovocita di 14 mm, mantenendo un dosaggio fisso di rFSH, e anche in questo studio i
risultati sono i medesimi15.
Infine, un unico studio ha effettuato la completa sostituzione dell’FSH con l’hCG da diametro
follicolare di 12 mm associandolo a un protocollo lungo. Anche in questo studio non è risultata una
riduzione della probabilità di gravidanza nelle pazienti sottoposte a questo protocollo rispetto a
quelle sottoposte a protocollo lungo standard16.
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Ciclo naturale pilotato
Si può includere nell’ambito delle “mild stimulation” la FIVET eseguita su ciclo spontaneo pilotato.
La prima FIVET nel 1978 è stata eseguita su un ciclo naturale; tuttavia successivamente è stata
introdotta la stimolazione ovarica con lo scopo di migliorare la probabilità di successo per ciclo. La
FIVET su ciclo naturale consiste nel monitoraggio del ciclo spontaneo al fine di recuperare l’ovocita
maturo poco prima dell’ovulazione spontanea. Si tratta di una procedura difficile in quanto
necessita di uno stretto monitoraggio del ciclo. Il tasso di cancellazione è di circa il 20% ed è per lo
più conseguente a ovulazioni premature talora difficili da prevenire17.
Il ciclo naturale è tuttavia per certi versi affascinante in quanto rispetta meglio la fisiologia. Per
cercare di incrementare le percentuali di successo è stato proposto il ciclo spontaneo pilotato che
prevede sostanzialmente due modifiche:
 l’introduzione del GnRH antagonista per prevenire l’ovulazione spontanea;
 l’aggiunta delle gonadotropine per supportare la crescita del follicolo selezionato.
Le gonadotropine vengono introdotte con un dosaggio variabile da 75-300 UI/die da selezione
follicolare (con diametro medio 12-17 mm) e a queste si associa il GnRH antagonista con schema
giornaliero.
Non esistono studi randomizzati che abbiano dimostrato una reale efficacia del ciclo spontaneo
pilotato. Tuttavia, esiste un ampio studio su 844 cicli di trattamenti in 350 pazienti con età
inferiore a 36 anni e buona prognosi che sono state sottoposte a ciclo spontaneo pilotato fino a un
massimo di tre cicli17. Le gravidanze a termine sono risultate essere 8,3% per ciclo e 20,8% dopo
tre cicli. Il tasso di interruzione del ciclo per picco ovulatorio anticipato è stato del 13%.
Si può quindi concludere che il ciclo pilotato non abbia vantaggi in termini di gravidanze ottenute,
ma l’elevata tollerabilità per le pazienti consente di ripeterlo più volte e di raggiungere percentuali
cumulative di gravidanza non trascurabili (circa il 20%).
Clomifene citrato e “mild stimulation”
Il clomifene citrato è un farmaco antiestrogenico che fu utilizzato inizialmente anche nei cicli FIVET
e che è stato quasi completamente sostituito dalle gonadotropine. Il clomifene citrato è un
farmaco ad assunzione orale, quindi ben tollerato dalle pazienti, e a basso costo.
Esistono dei protocolli di stimolazione in pazienti sottoposte a cicli FIVET che prevedono
l’associazione del clomifene citrato alle gonadotropine, che contrastano l’azione antiestrogenica
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del farmaco a livello endometriale. Nella Tabella 2 vengono sinteticamente riassunti i risultati degli
studi che hanno incluso il clomifene citrato nello schema di stimolazione.
Tabella 2. Studi presenti sul clomifene citrato nei cicli FIVET1
Studio
Mc Dougall
et al., 1994
Criteri di inclusione
età ≤ 38 aa con 1
anno di infertilità e
seme normale
Protocollo
Controllo
CC 100 mg 2- Ciclo naturale
6 gg +HCG
+ HCG
Dhon et
pazienti al primo
CC 100 mg 5
long protocol
al., 1995
ciclo FIVET
gg + hmg
+ HMG
Outcome principale
pregnancy rate 13 vs 0%
pregnancy rate 24,5 vs 36,8%
pazienti al primo
Ingerslev
ciclo FIVET, < 35 aa,
et al., 2001
con indicazione
CC 100 mg 3- Ciclo naturale
7 gg + HCG
+ HCG
CC 100 mg 5-
CC 100 mg 5-
9 gg +
9 gg +
HMG/FSH 10
HMG/FSH 9
gg
gg
pregnancy rate 18 vs 3%
tubarica o idiopatica
Fiedler et
al., 2001
selezione random in
donne
normoovulanti
pazienti al primo cicli
CC 100 mg 5
Weigert et
FIVET, < 39 aa, con
gg + 225 UI
long protocol
al., 2002
indicazione tubarica
FSH + 75 UI
+ 150 UI FSH
o idiopatica
LH
donne
Engel et
normoovulanti con
al., 2003
fattore maschile < 39
aa
Lin et al.,
pazienti con fattore
2006
maschile
CC 100 mg 2-
CC 100 mg 2-
6 gg +150 UI
6 gg +150 UI
FSH dal 6 gg
HMG dal 6 gg
CC/HMG
long protocol
pregnancy rate 23 vs 21%
pregnancy rate 35 vs 29%
pregnancy rate 40 vs 20%
pregnancy rate 42 vs 40%
Tuttavia solo due studi hanno comparato questo schema con il protocollo standard lungo e non
presentano dati univoci; quindi non si può definitivamente dirimere se l’utilizzo del clomifene
citrato influenzi le percentuali di gravidanza o di interruzione dei cicli1.
L’introduzione sul mercato del GnRH antagonista ha rappresentato un ausilio in più interessante
nella gestione dei cicli con clomifene citrato e gonadotropine in quanto consente di prevenire il
picco ovulatorio precoce. Questo schema sembra avere probabilità di successo elevate,
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nell’ambito di quelle che si ottengono con i protocolli standard. Resta tuttavia da definire quale è il
reale valore aggiunto di una somministrazione concomitante di clomifene citrato e gonadotropine.
Come illustrato in Tabella 2, gli studi a disposizione sono estremamente eterogenei e non è
possibile trarre conclusioni definitive su questo punto. Il farmaco è poco costoso e ben tollerato
ma i benefici di questo schema di stimolazione ovarica per la FIVET sono quindi ancora da definire 1.
Parole chiave: GnRH antagonisti; LH; hCG; Ciclo naturale pilotato; Clomifene Citrato
Pazienti eligibili per la “mild stimulation”
La “mild stimulation” nasce con lo scopo di ottenere stimolazioni che abbiano durata minore, costi
più contenuti e maggiore tollerabilità per le pazienti. Non tutte le pazienti sono candidate a questo
tipo di stimolazione.
Da un punto di vista clinico, il medico specialista nella PMA suddivide le pazienti in base alla
situazione endocrinologica e alla loro potenziale risposta ovarica in:
 poor responder,
 normo responder,
 iper responder.
Le pazienti poor responder sono pazienti che hanno una scarsa risposta ovarica alla stimolazione
standard18. Fisiologicamente la donna è fertile dalla pubertà circa fino a 45 anni e l’età media di
menopausa nella popolazione occidentale è attorno ai 51 anni. Nel 5% della popolazione
femminile la cessazione della funzionalità ovarica si verifica entro i 45 anni e l’1% di questa
popolazione va incontro a menopausa precoce, cioè la fine della funzionalità ovarica entro i 40
anni. In questa popolazione avviene un declino della funzionalità ovarica, confermata da esami
strumentali: una bassa conta di follicoli antrali con la presenza di meno di 5 follicoli per ovaio, un
basso volume ovarico, valori elevati di FSH superiori a 12 U/l e ridotti valori di Ormone
Antimulleriano (AMH). Diverse sono le cause di ridotta riserva ovarica quali:
 l'uso di farmaci chemioterapici e di radioterapie;
 malattie autoimmuni e alterazioni cromosomiche e genetiche;
 infezioni pelviche che possono complicarsi e comportare un’infezione delle gonadi oltre
che delle tube;
 interventi chirurgici sulle ovaie che abbiano comportato l’asportazione parziale di
parenchima ovarico o abbiano procurato un trauma alle ovaie;
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 eziologia sconosciuta in cui vi è una precoce deplezione della riserva ovarica.
È intuitivo che, se pazienti con ridotta riserva ovarica hanno una scarsa prognosi con tecniche di
procreazione medico assistita, per queste pazienti la terapia di prima scelta deve di conseguenza
prevedere l’utilizzo di dosi elevate di gonadotropine; non sono pertanto candidate a “mild
stimulation” perché potrebbero avere ridotte probabilità di gravidanza.
Sono eligibili, al contrario, per la “mild stimulation” le pazienti normo e iper responder che
andremo a vedere nello specifico nei paragrafi successivi.
Pazienti Giovani/Normoresponder
Si definisce come paziente normo-responsiva alla stimolazione ovarica una donna che, con dosi
standard di gonadotropine, risponde con un numero variabile di 6-14 ovociti recuperati. Sono
quindi pazienti con buona prognosi di successo dopo FIVET. Questa tipologia di pazienti è eligibile
per la “mild stimulation” perché, avendo probabilità di gravidanza superiori rispetto a pazienti
sopra i 35 anni o con ridotta riserva ovarica, potrebbero con protocollo mild, a parità di risultati,
ridurre gli eventi avversi della stimolazione standard. Questi (oltre ai costi elevati della cura)
normalmente sono:
 maggiori tempi di stimolazione e minor tollerabilità;
 livelli di estrogeni sopra-fisiologici con riduzione della recettività endometriale;
 rischio di OHSS con eventuale necessità di ospedalizzazione;
 carico psicologico elevato con conseguente elevato rischio di abbandono;
 conseguenze a lungo termine incerte (dati non confortanti sull’aumentata incidenza di
tumore ovarico).
Pazienti con Sindrome dell’Ovaio Policistico
Le pazienti iper responder sono caratterizzate da un elevato volume ovarico, un’alta conta dei
follicoli antrali e di conseguenza da una elevata risposta alla stimolazione ovarica. Il 90% di questa
popolazione è rappresentata da pazienti con Sindrome dell’ovaio Policistico; la sindrome dell'ovaio
policistico (PolyCystic Ovary Syndrome, PCOS) è il disordine endocrino più comune nelle donne in
età riproduttiva ed è una delle cause principali di infertilità femminile. Risale al 2003 la definizione
di PCOS da parte di un gruppo di ricerca dell’ESHRE/ASRM, detto gruppo di Rotterdam, (European
Society for Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproductive Medicine).
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Secondo tale definizione la diagnosi di PCOS può essere fatta in presenza di almeno 2 delle
seguenti caratteristiche:
 anovulazione cronica;
 segni clinici o biochimici di iperandrogenismo;
 riscontro ecografico di “ovaio policistico.”
Sebbene i criteri proposti dal gruppo di Rotterdam rappresentino le caratteristiche chiave della
PCOS, diversi studi hanno dimostrato come alcune donne affette da PCOS possano anche non
presentare uno o più di tali manifestazioni cliniche. In effetti, nonostante il 75% delle donne con
diagnosi clinica di PCOS presenti “ovaio policistico” all’ecografia pelvica, non tutte le donne affette
da PCOS hanno tale riscontro ecografico.
Il preciso meccanismo patogenetico della PCOS è a tutt’oggi sconosciuto. Oltre alla presenza di un
meccanismo di disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisario, lo sviluppo di tale sindrome sarebbe
il risultato dell’interazione di una serie di fattori di rischio. Tra questi i più importanti sono la
familiarità, l’etnia, i fattori genetici (geni che regolano l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e l’azione e
la secrezione dell’insulina), il basso peso alla nascita, l’adrenarca precoce, l’obesità e l’insulinoresistenza.
Le principali strategie terapeutiche nella paziente con PCOS che cerca prole devono mirare a
ridurre il peso corporeo, a modificare lo stile di vita con aumento dell’attività fisica, a ridurre i
livelli di androgeni bloccandone l’effetto periferico, a incrementare la sensibilità all’insulina e
all’utilizzo di un’adeguata terapia ormonale.
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Se è sufficiente sottoporre le pazienti a tecniche di primo livello perché sussiste solo un problema
anovulatorio, il clomifene citrato è il farmaco maggiormente utilizzato nel trattamento
dell’induzione dell’ovulazione. Il clomifene induce l’ovulazione in circa l’80% di tali pazienti, ma
soltanto il 30-40% di queste otterrà la gravidanza. Nei casi in cui non c’è risposta al trattamento
con clomifene oppure è necessario ricorrere a FIVET, si impone l’impiego terapeutico dell’FSH
esogeno. Nell’ambito delle pazienti sottoposte a stimolazione ormonale con rFSH, numerosi studi
hanno dimostrato che le pazienti con PCOS sono più a rischio per lo sviluppo della sindrome da
iperstimolazione ovarica, in quanto possono presentare un’eccessiva risposta alla stimolazione,
caratterizzata dalla maturazione contemporanea di più follicoli. Infatti, nella PCOS sono presenti
numerosi piccoli follicoli antrali capaci tuttavia di rispondere a LH e hCG. Esistono tuttavia dei
metodi per prevenire l’insorgenza di una OHSS in corso di stimolazione per FIVET: è possibile
utilizzare un protocollo step down che riproduce l’andamento dell’FSH endogeno nella fase
follicolare. In questo protocollo si inizia la somministrazione ad alte dosi di FSH che vengono poi
dimezzate durante il reclutamento e l’accrescimento dei follicoli ovarici. Rispetto al protocollo
standard, lo step-down consente l’impiego di minori quantità di FSH, una minore durata del
trattamento e una più bassa incidenza di OHSS.
Tuttavia, proprio per le caratteristiche sopra descritte, le pazienti con PCOS sono ottime candidate
alla “mild stimulation” con una netta riduzione del rischio di OHSS rispetto ai protocolli standard
grazie all’utilizzo di basse dosi di gonadotropine19.
Parole chiave: Poor responder; Normo responder; Iper responder
Effetti della “mild stimulation”
Qualità embrionaria
Dati presenti in letteratura suggeriscono che la stimolazione ovarica influisce sulla qualità
embrionaria in termini di morfologia e di assetto cromosomico. Questo fenomeno potrebbe
essere il risultato dell’interferenza con la naturale selezione di ovociti di buona qualità o
dell’esposizione dei follicoli a effetti potenzialmente negativi della stimolazione ovarica.
Studi sperimentali su ovociti di topi hanno evidenziato un’aumentata incidenza di anomalie
cromosomiche in ovociti esposti ad alte dosi di gonadotropine. Analogamente è stato dimostrato
che la stimolazione ovarica e gli alti livelli estrogenici abbiano un impatto negativo sullo sviluppo,
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sull’impianto e sul corredo cromosomico di embrioni umani. La FIVET, inoltre, potrebbe interferire
nei meccanismi che mantegono la corretta segregazione cromosomica1.
L’approccio mild, mirato a una risposta ovarica più fisiologica, potrebbe quindi influenzare meno la
qualità embrionaria. Uno studio randomizzato riguardante la competenza cromosomica di
embrioni umani ha dimostrato una proporzione maggiore di embrioni euploidi dopo “mild
stimulation” rispetto a quelli ottenuti da stimolazione standard20.
Una recente meta-analisi su tre studi randomizzati controllati ha concluso che il minor recupero
ovocitario in seguito a stimolazione mild si associa a maggiori percentuali di impianto
embrionario21. Questi risultati hanno portato negli anni a considerare che gli ovociti ottenuti con la
“mild stimulation” non rispecchiano una patologica ridotta risposta ovarica delle pazienti alla
stimolazione ma un gruppo omogeneo di ovociti di miglior qualità. Questi risultati evidenziano
quindi che è ingiustificato il timore che un minor numero di ovociti recuperati con la “mild
stimulation” sia correlato a minori probabilità di gravidanza. Tuttavia, un potenziale svantaggio
nello sviluppo di un numero minore di ovociti potrebbe essere il conseguente sviluppo di un minor
numero di embrioni soprannumerari con ridotta possibilità di congelamento. Resta tuttavia
assodato che il numero di embrioni di buona qualità ottenuti con la “mild stimulation” è
paragonabile a quello ottenuto con la stimolazione standard con un simile risultato in termini di
percentuali di gravidanze ottenute20.
Infine, in paesi come l’Italia dove la crioconservazione degli embrioni soprannumerari è consentita
ma comunque controllata per motivi etici e religiosi, la produzione di un numero eccessivo di
embrioni soprannumerari non è richiesta. Pertanto, in questi paesi, la “mild stimulation” ha un
valore aggiunto e deve essere considerata con ancora maggiore attenzione.
Funzione luteale e recettività endometriale
La stimolazione ovarica influenza la fase luteale e altera la recettività endometriale. Questo effetto
negativo della stimolazione ovarica è stato dimostrato essere imputabile a una alterazione
dell’impianto embrionario in studi che hanno confrontato cicli di stimolazione con cicli di pazienti
sottoposte a ovodonazione con trasferimento degli embrioni su ciclo naturale. Il meccanismo
fisiopatologico di questo fenomeno non è ancora chiaro; tuttavia, sembra che i livelli
soprafisiologici di estrogeni siano i principali fattori causanti l’alterata recettività endometriale.
Infatti, già nel 1995 è stato dimostrato che i livelli di estrogeni > 3000 pg/ml il giorno della
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somministrazione dell’hCG alterano negativamente il tasso di impianto embrionario
indipendentemente dalla qualità dell’embrione22. Gli stessi autori dimostrarono inoltre, in anni
successivi, che le percentuali di gravidanza aumentavano nelle pazienti sottoposte a regimi di stepdown rispetto a protocolli standard. Questo fenomeno è spiegabile se si considera che nei regimi
step-down il dosaggio di rFSH viene ridotto nel corso dei giorni di stimolazione indipendentemente
dalla risposta ovarica. Quindi, la “mild stimulation”, che mira ad attuare una stimolazione ovarica
maggiormente fisiologica, dovrebbe di conseguenza avere un ulteriore miglioramento
dell’impianto degli embrioni trasferiti3.
Conseguenze psicologiche
Dai registri europei emerge che il 50% delle pazienti abbandona la stimolazione ovarica dopo due
cicli FIVET per il carico emozionale che essi implicano. Per una coppia, lo stress di essere infertile,
comunque presente, si associa allo stress dovuto alle terapie alle quali si deve sottoporre. Diversi
studi hanno correlato un aumento dei divorzi in queste coppie, anche se altri studi non sembrano
confermare questi dati. Alcune evidenze della letteratura dimostrano addirittura che lo stress
condiviso aumenta la coesione e lo spirito di unione della coppia1.
Resta il fatto che il precoce drop-out (abbandono della terapia) riduce nelle coppie la percentuale
cumulativa di ottenere una gravidanza. A questo proposito, la “mild stimulation” presenta come
vantaggi un tempo minore di stimolazione e la necessità di minori dosi di farmaco con conseguenti
minori effetti collaterali e minori costi.. Studi in letteratura dimostrano che le pazienti sottoposte a
protocolli mild abbandonano meno frequentemente i programmi terapeutici nonostante
l’apparente disagio di dover ripetere la stimolazione un maggior numero di volte per raggiungere
le stesse probabilità di gravidanza di protocolli standard. Inoltre, sono stati riscontrati in questi
pazienti minori fenomeni depressivi anche dopo fallimento dei cicli di stimolazione23.
In conclusione, la “mild stimulation”:
 riduce il carico psicologico correlato al FIVET;
 influenza positivamente le pazienti a continuare i cicli di stimolazione dopo eventuale
fallimento;
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 compensa l’eventuale minore percentuale di gravidanza per ciclo rispetto alla stimolazione
standard;
 ottiene le medesime percentuali cumulative di gravidanza totali al termine del programma
FIVET previsto.
Considerazioni economiche
Considerando il costo dei farmaci (gonadotropine ricombinanti, gonadotropine urinarie, GnRH
agonisti, GnRH antagonisti) normalmente utilizzati per i cicli di stimolazione standard, è
consequenziale convenire che l’utilizzo di protocolli a basse dosi di farmaco e di durata minore
abbiano un minore impatto economico. Inoltre, se consideriamo che l’evento avverso più
frequente nei cicli standard è la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) e che la “mild
stimulation” riduce significativamente questa complicanza, il risultato è una netta riduzione delle
spese per i ricoveri e la terapia delle pazienti che necessitano di essere ospedalizzate per OHSS.
Infine, premettendo che la “mild stimulation” è spesso associata al Single embryo transfer (SET,
trasferimento di un solo embrione), andrebbero comparate anche le spese mediche a carico dei
reparti di neonatologia e pediatria dovute a una riduzione della gemellarità.
Al momento sono disponibili solo pochi studi che valutano la “mild stimulation” in un’ottica
economica di costo-efficacia. Su questo punto, è tuttavia disponibile unico studio prospettico
randomizzato che ha confrontato la “mild stimulation” con SET e un protocollo lungo con GnRH
agonista standard con trasferimento di due embrioni. L’analisi economica a distanza di 12 mesi ha
dimostrato che i costi sono stati inferiori nelle pazienti sottoposte a “mild stimulation” a discapito
di un numero maggiore di cicli eseguiti. Tuttavia, questo fenomeno è soprattutto dovuto alla
riduzione del numero delle gravidanze gemellari rispetto alle altre spese sopra citate per cui non è
corretto ascrivere il vantaggio esclusivamente allo schema farmacologico 24.
Parole chiave: Qualità embrionaria; recettività endometriale; stress emozionale
Conclusioni
Esistono diverse evidenze in letteratura in favore della “mild stimulation”. Pazienti giovani con
ottima risposta ovarica e/o affette da sindrome dell’ovaio policistico sono buone candidate a
questa stimolazione. Occorre tuttavia riconoscere che questo approccio si associa a una riduzione
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delle probabilità di gravidanza per ciclo anche se non per paziente. Questo rende tutto più
complesso e pertanto, non esiste una conclusione definitiva in merito. Tuttavia, la riduzione della
medicalizzazione delle pazienti che cercano prole dovrebbe essere maggiormente tenuta in
considerazione dai clinici e quindi la ricerca dovrebbe incrementare studi che delineino più
chiaramente le potenzialità di questo protocollo di terapia.
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Questionario ecm
1. I rischi di una stimolazione standard in FIVET sono tutti i seguenti tranne:
a) iperstimolazione ovarica
b) lunga durata di stimolazione
c) bassa compliance da parte della paziente
d) cancellazione per mancata risposta
2. Le fasi dello sviluppo di un follicolo comprendono tutte le seguenti tranne:
a) il reclutamento dei follicoli primordiali quiescenti
b) lo sviluppo dei follicoli pre-antrali e antrali
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c) il ciclico reclutamento di una coorte limitata di follicoli antrali con conseguente sviluppo del
follicolo dominante.
d) lo scoppio follicolare in fase ovulatoria
3. L’Ormone Antimulleriano (Anti-Müllerian Hormone, AMH)
a) è una glicoproteina dimerica prodotta dalle cellule della granulosa dei follicoli in via di
sviluppo
b) è una glicoproteina dimerica prodotta dai follicoli che aumenta in fase follicolare
c) è una glicoproteina dimerica prodotta dai follicoli che diminuisce in fase luteale
d) tutte le risposte indicate
4. La teoria della finestra dell’FSH afferma che:
a) la selezione del follicolo dominante è tempo dipendente e non FSH-dose dipendente
b) la selezione del follicolo dominante è FSH dipendente e non tempo dipendente
c)
la selezione del follicolo dominante è tempo dipendente e FSH-dose dipendente
d) la selezione del follicolo dominante non è tempo dipendente nè FSH-dose dipendente
5. Un primo studio ha dimostrato che iniziando la stimolazione in 7° giornata del ciclo si otteneva:
a) in 20% dei casi una selezione monofollicolare e in 80% una risposta multifollicolare.
b) in 30% dei casi una selezione monofollicolare e in 70% una risposta multi follicolare
c) in 0% dei casi una selezione monofollicolare e in 100% una risposta multi follicolare
d) in 90% dei casi una selezione monofollicolare e in 10% una risposta multi follicolare
6. Un ciclo spontaneo pilotato prevede:
a) un ciclo naturale con somministrazione di HCG a follicolo di 17 mm
b) un ciclo naturale con somministrazione di clomifene citrato dal 3° al 7° giorno
c) un ciclo naturale con utilizzo di stick per l’LH
d) un ciclo naturale con somministrazione di gonadotropine e GnRH antagonisti
7. Il tasso di cancellazione a causa di ovulazioni premature nei cicli naturali è del:
a) 10%
b) 20%
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c) 30%
d) 40%
8. Le pazienti poor responder hanno:
a) una bassa conta di follicoli antrali con la presenza di meno di 5 follicoli per ovaio
b) un basso volume ovarico
c) valori elevati di FSH superiori a 12 U/l
d) tutte le risposte indicate
9. Si definisce come paziente normo-responsiva alla stimolazione ovarica una donna che con dosi
standard di gonadotropine:
a) risponde con un numero variabile di 6-14 ovociti recuperati
b) risponde con un numero > 6 ovociti
c) risponde con un numero > 14 ovociti
d) risponde con un numero < 6 ovociti
10. Secondo la definizione dei criteri di Rotterdam la diagnosi di PCOS può essere fatta in presenza
di quali tra i seguenti sintomi:
a) anovulazione cronica e irsutismo
b) segni clinici o biochimici di iperandrogenismo e iperprolattinemia
c) alterazioni dell’umore e riscontro ecografico di ovaio policistico
d) anovulazione e riscontro ecografico di ovaio policistico
11. Nelle pazienti con PCOS il clomifene induce l’ovulazione in:
a) circa il 70% di tali pazienti, ma soltanto il 30-40% di queste otterrà la gravidanza
b) circa l’80% di tali pazienti, ma soltanto il 20-30% di queste otterrà la gravidanza
c) circa l’80% di tali pazienti, ma soltanto il 30-40% di queste otterrà la gravidanza
d) circa il 30-40% di tali pazienti, ma soltanto l’ 80% di queste otterrà la gravidanza
12. Le pazienti con PCOS sono ottime candidate alla “mild stimulation” perché:
a) riduce i sintomi clinici di iperandrogenismo
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b) riduce il rischio di iperstimolazione
c) riduce il rischio di cancellazione per scarsa risposta ovarica
d) riduce il numero di cicli
13. Nel 1995 è stato dimostrato che i livelli di estrogeni che alterano negativamente il tasso di
impianto embrionario:
a) > 3000 picogrammi/ml il giorno della somministrazione dell’HCG
b) > 2500 picogrammi/ml il giorno della somministrazione dell’HCG
c) > 4000 picogrammi/ml il giorno della somministrazione dell’HCG
d) < 2500 picogrammi/ml il giorno della somministrazione dell’HCG
14. Da un punto di vista psicologico la “mild stimulation” ha le seguenti caratteristiche tranne una:
a) riduce il carico psicologico correlato al FIVET
b) influenza positivamente le pazienti a continuare i cicli di stimolazione dopo eventuale
fallimento
c) aumenta l’eccitazione sessuale della coppia
d) compensa l’eventuale minore percentuale di gravidanza per ciclo rispetto alla stimolazione
standard
15. La caratteristica della “mild stimulation” che ne limita l’impatto economico è:
a) il minor numero di farmaci
b) il minor rischio di ospedalizzazione per OHSS
c) il minor rischio di gemellarità
d) tutte le risposte indicate
16. Il giorno migliore per iniziare la “mild stimulation” con gonadotropine è:
a) il terzo giorno del ciclo
b) il quinto giorno del ciclo
c)
il settimo giorno del ciclo
d) non è stato stabilito il migliore giorno di inizio delle gonadotropine
17. Questi sono fattori favorevoli della stimolazione standard con protocollo lungo eccetto uno:
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a) la predittività e possibilità di programmazione dei cicli FIVET;
b) la lunga durata della terapia che è ben tollerata
c) un basso tasso di cancellazione del ciclo per scarsa risposta ovarica;
d) un numero elevato di ovociti recuperati e quindi di embrioni ottenuti con conseguente
maggiore possibilità di selezione di embrioni di buona qualità.
18. La stimolazione ovarica e gli alti livelli estrogenici hanno un impatto negativo sui seguenti
fattori eccetto:
a) sullo sviluppo embrionario
b) sull’impianto embrionario
c) sulla determinazione del sesso di embrioni umani
d) sul corredo cromosomico di embrioni umani.
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