PROTOCOLLI DI INDUZIONE
DELL’OVULAZIONE
NEI TRATTAMENTI DI
PROCREAZIONE MEDICO ASSISTITA
• La sintesi delle gonadotropine avviene tramite il controllo
dell’ipotalamo attraverso la secrezione GnRH (ormone
rilasciante gonadotropine).
• Quest’ultimo stimola l’ipofisi e le manda un messaggio
positivo di rilascio
• Il GnRH viene immesso nel circolo a pousses con una
caratteristica pulsatilità che riflette quella delle
gonadotropine.
Regolazione ipotalamo-ipofisi-ovaio e produzione ormonale
IPOTALAMO
GnRH
LH
IPOFISI
Cellule della teca
ATP
AMPc
FSH
cellule della granulosa
AMPc
ATP
androgeni
androgeni
aromatasi
estrogeni
Diversi livelli di azione dei farmaci
induttori dell’ovulazione
IPOTALAMO
CLOMIFENE
IPOFISI
GnRH
GONADI
FSH-LH
hCG
hMG
• Nelle pazienti che cercano una gravidanza, il problema può
essere semplicemente la mancata ovulazione conseguente
a:
– amenorrea primitiva o secondaria
– anovuletorietà cronica
– fase luteale insufficente
• In questo caso, il nostro compito è quello di portare a
maturazione alcuni follicoli ovarici o di provocarne la
deiscenza.
CICLO OVARICO: ANDAMENTO DELLE GONADOTROPINE
PRIMA FASE:
FOLLICOLARE 1°-11° giorno
• aumento graduale di entrambe le gonadotropine
•
•
•
•
•
crescita e maturazione follicolare con reclutamento di più follicoli
aumento dell’ LH posticipato di 2/3 giorni rispetto all’ FSH
6/7 giorni prima dell’ ovulazione: aumento degli estrogeni
decremento di FSH: selezione del follicolo dominante; atresia dei follicoli non destinati
ad ovulare
aumento costante dell’ LH
SECONDA FASE: L’OVULAZIONE 12°-16° giorno
• l’ FSH ricomincia a salire
• 24/36 ore prima abbiamo il picco estrogenico
• 10/12 ore prima: brusco incremento dell’ LH
• iniziale incremento del progesterone
TERZA FASE:
LUTEALE 16°-28° giorno
• elevata produzione di progesterone per 3/4 giorni
• decremento di progesterone ed estrogeni nei giorni successivi: mestruazione
Trattamenti PMA di primo livello
• Induzione dell’ovulazione multipla con Clomifene Citrato
o con Gonadotropine dal 2°-3° giorno del ciclo mestruale
associata a rapporti spontanei o mirati
• Inseminazione intrauterina con seme “preparato” dopo
circa 24 ore da una ovulazione spontanea (IUI su ciclo
naturale)
• IUI o IPI (inseminazione intraperitoneale) dopo induzione
dell’ovulazione
Indicazioni e controindicazioni
ai trattamenti PMA di primo livello.
INDICAZIONI
• sterilità sine causa
• lieve oligoastenospermia
• infertilità da fattore cervicale: organico, funzionale,
immunologico
• lieve endometriosi
CONTROINDICAZIONI
• occlusione tubarica
• oligoastenospermia severa
Trattamenti PMA di secondo livello
PATOLOGIA
TECNICA UTILIZZABILE
idiopatica/ovulatoria
GIFT
tre o più ovociti vengono introdotti
nelle tube per via laparoscopica
insieme a circa 200000 spermatozoi
per ovocita
tubarica
IVF-ET
gli ovociti vengono prelevati e messi in
piastre insieme agli spermatozoi
maschile
ICSI
l’ovocita viene inseminato
direttamente con un singolo
spermatozoo
TESE/MESA etc
aspirazione o prelievo tramite biopsia
degli spermatozoi dal testicolo
Indicazioni e controindicazioni
ai trattamenti PMA di secondo livello.
INDICAZIONI
• occlusione tubarica bilaterale
• moderata o severa oligoastenospermia
• sterilità sine causa
• sterilità immunologica non risolvibile con terapia medica
• grave endometriosi
CONTROINDICAZIONI
• menopausa precoce
• malattie sistemiche gravi che sconsigliano la gravidanza
I farmaci che abbiamo a disposizione per indurre l’ovulazione
sono diversi.
• Clomifene citrato
• GnRH pulsatile
• Gonadotropine
Gonadotropine utilizzate per indurre l’ovulazione: dal 1958 ad oggi
ANNO
1958
HPG
1961
HMG
Rapporto
Nome
LH/FSH
farmaceutico
Gonadotropine iposarie umane estratte dall’
ipofisi post-mortem
75/75
Gonadotropine menopausali umane estratte
dalle urine di donne in menopausa
- pergonal
- menogon
- metrodin
1983
FSH
1/75
Estratte dalle urine di donne in menopausa
1989
FSH puro
<1/75
Anticorpi monoclonali
- metrodin HP
- fostimon
1993
FSH ricomb. <0,001/75
Tecnica ricombinante
- gonal-F
- puregon
Caratteristiche dell’ FSH ricombinante
• Alto grado di purezza biochimica
• Sicura assenza di potenziali contaminanti di origine
umana, quali proteine urinarie o virus potenzialmente
patogeni per l’ uomo
• Assenza di contaminazione di “LH” e sequenza
aminoacidica identica all’ FSH umano
• Costanza di concentrazione e di purezza del preparato nei
differenti lotti di produzione
• Elevato grado di attività biologica specifica
Farmacocinetica dell’FSH ricombinante
• Emivita di eliminazione di 40 ore (range 12-70)
• Steady state dopo 4 dosi
• Fattore di accumulo di 1,5-2,5 rispetto ad una singola dose
• Biodisponibilità dopo somministarzione i.m. o s.c. del 7580% rispetto alla somministrazione e.v. uguale per le due
vie di somministrazione
Caratteristiche e modalità d’uso dei principali
farmaci impiegati nell’induzione dell’ovulazione
Farmaco
Via di
Semplicità
Efficacia
Monitoraggio
Complicanze
somministrazione
d’uso
Clomifene citrato
- orale
elevata
scarsa
temperatura basale
epatici
disturbi
GnRH pulsatile
- endovenosa
scarsa
elevata
ecografia
flebiti
- sottocute
Gonadotropine
- intramuscolo
- sottocute
temperatura basale
moderata
elevata
estrogeni
gemellarità
ecografia
temperatura basale
iperstimolazione
ovarica
Induzione dell’ovulazione
nei trattamenti PMA di primo livello
• sfrutta il meccanismo fisiologico della finestra dell’ FSH
perimestruale, accentuando la presenza di questa gonadotropina prima
che si definisca la selezione del follicolo dominante.
• L’ incremento perimestruale dell’ FSH determina il reclutamento dei
follicoli.
• Il successivo incremento dell’LH:
– riduzione di FSH e quindi dell’ azione del reclutamento dei follicoli
– atresia dei follicoli minori, salvo l’unico follicolo dominante ormai
divenuto insensibile.
• Somministrando CC o FSH in quantità più elevata o per un periodo di
tempo maggiore = maggior numero di follicoli che maturano e quindi
liberano 2-3 o più ovociti, idonei ad essere fecondati.
I protocolli di induzione dell’ovulazione con gonadotropine:
variabili
La risposta ovarica alla stimolazione può essere
influenzata:
• dall’età (donne di oltre 40 anni hanno spesso una
diminuzione della risposta)
• dalla presenza o meno di policistosi ovarica
• dal peso corporeo.
TIPI DI STIMOLAZIONI
A seconda del tipo di paziente:
• standard
• “poor”
• “hight”
Nel modo di procedere al fine di trovare la soglia di stimolazione è possibile
seguire due metodiche:
• step up
• step down
Lo “step-up”:
• prevede l’uso di dosi fisse o in incremento di FSH (75-150 UI ogni 2, 3
giorni)
• porta allo sviluppo di molti follicoli che risultano però di qualità variabile.
Lo “step down”:
• prevede una iniziale dose alta (225UI/die) di FSH che viene
successivamente ridotta (75UI/die) mantenendo la soglia minima di stimolo
che previene l’atresia dei follicoli;
• riduce la percentuale di sindrome da iperstimolazione ovarica, in quanto si
reclutano un minor numero di follicoli di media grandezza.
Consigli:
paziente che per la prima volta esegue questo trattamento
• si parte a basso dosaggio (37,5-75UI i.m/die per 4/5 giorni a partire dal
2°-3° giorno del ciclo mestruale)
• si aumenta la dose se la risposta è ritenuta inadeguata, previo controllo
ecografico e dosaggio del 17estradiolo.
• sono consigliabili incrementi minimi: 37,5-75 UI ad intervalli di 5-7
giorni per l’elevato rischio di mancata selezione follicolare.
• è importante che il numero di follicoli preovulatori non sia superiore a
tre, perchè viceversa, il rischio di gravidanze plurigemellari è elevato.
• l’HCG (5000 UI) viene somministrato con follicoli del diametro >= ai
16 mm e valore dell’ estradiolo compatibile con follicolo maturo.
• se i follicoli preovulatori sono più di tre, è bene non somministrare
HCG ed invitare la coppia ad astenersi dai rapporti sino alla
mestruazione successiva.
• poichè è provato che i cicli stimolati presentano di frequente un deficit
della fase luteale, si consiglia un supplemento di tale fase o con
gonadotropina corionica o con progesterone.
Le percentuali di gravidanza dopo IUI oscillano
ampiamente nelle diverse casistiche e dipendono:
• dalla esperienza degli operatori
• dalla soglia di accettazione del rischio di gravidanze
multiple e di iperstimolazione ovarica
• dal tipo di selezione effettuata  più è rigida, più la sale la
percentuale di gravidanza
• quando si hanno più di due follicoli maturi e più di 500
pg/ml di estradiolo plasmatico la risposta in termini di
gravidanze sembra ottimale e molto vicina all’incidenza
fisiologica di gravidanza per esposizione al rischio per
ciclo non protetto.
Il tempo in cui esegue l’inseminazione è importante
perché:
• l’ovocita è fecondabile entro le prime 12 ore dalla sua
liberazione
• l’ambiente uterino non sembra ottimale per la
sopravvivenza degli spermatozoi
• se la coppia esegue rapporti mirati  consigliare un
rapporto la sera della somministrazione dell’HCG perchè
gli spermatozoi incontrano meno difficoltà di risalita prima
dell’ovulazione (muco più facilmente penetrabile etc.),
ripetere dopo circa due giorni poichè l’ovulazione avviene
dopo 36-38 ore dall’ HCG.
• IUI  effettuare l’inseminazione a 30-36 ore dopo la
somministrazione di HCG
INDUZIONE DELL’OVULAZIONE
NEI TRATTAMENTI PMA DI SECONDO LIVELLO
Vantaggi e svantaggi dell’ induzione dell’ovulazione multipla.
VANTAGGI
• maggiore disponibilità di ovociti
• possibilità di confronto di più ovociti con gli spermatozoi
per incrementare il numero delle fecondazioni o la
disponibilità degli embrioni
• disponibilità di embrioni da congelare, per poterli inserire
in utero in cicli successivi spontanei fisiologici se il
trattamento non è andato a buon fine o per ottenere una
successiva gravidanza
SVANTAGGI
• possibilità di iperstimolazione
• spreco di embrioni
La preventiva induzione di una condizione ipogonadotropa rappresenta un
approccio razionale per contrastare l’ inappropiata interferenza delle
dinamiche endogene tra ipofisi ed ovaio e garantisce così alle
gonadotropine esogene un terreno endocrino più appropiato su cui
agire
Motivi che giustificano l’ uso del GnRH-A nell’induzione dell’ovulazione
multipla:
• rende la risposta ovarica direttamente proporzionale alla quantità di
gonadotropine utilizzate
• impedisce l’ insorgere di picchi endogeni di LH provocati dall’
aumento dell’ estradiolo a valori di gran lunga superiori a quelli
fisiologici
• permette di ottenere un numero elevato di ovociti
• incrementa la percentuale di gravidanza
Tipi di protocollo di stimolazione con analogo.
• PROTOCOLLI LUNGHI: unica somministrazione il 21° giorno del
ciclo mestruale
• PROTOCOLLI ULTRA-LUNGHI: si utilizza in pazienti con
endometriosi per due cicli consecutivi
• PROTOCOLLI BREVI o flare-up: la somministrazione inizia
contemporaneamente a quella di gonadotropine e dura sino al giorno
dell’HCG
• PROTOCOLLI ULTRA-BREVI: prevedono la somministrazione
dell’analogo negli ultimi tre giorni della fase follicolare precoce
• PROTOCOLLI SENZA ANALOGO: gonadotropine vengono
somministrate a partire dal secondo- terzo giorno del ciclo mestruale
• I farmaci utilizzati per l’induzione dell’ovulazione multipla
sono gli stessi adoperati per la donne con sterilità
anovulatoria.
• Le modalità di somministrazione sono diverse: dosi
maggiori, utilizzo dell'analogo
Protocolli terapeutici di induzione della superovulazione
nei trattamenti PMA di secondo livello
STEPUP
STEP-DOWN
225 UI die per sei
giorni
aumento della dose al 7° giorno in base alla
risposta individuale:
• nessun aumento se gli estrogeni sono
compatibili con il numero di follicoli
• solo 75 UI secondo alcuni AA
• 150 UI secondo altri AA
del 50% rispetto alla dose base
300-450 UI die
per 3 giorni, con
riduzione a 150300 nei 3
successivi
riduzione graduale della dose giornaliera in
base alla risposta individuale
Vantaggi nell’uso dell’FSH ricombinante nell’induzione
dell’ovulazione multipla rispetto alle gonadotropine urinarie.
• Maggior numero di follicoli maturi e quindi di ovociti
• Maggior numero di embrioni da selezionare per il reimpianto
e per il congelamento
• Uguale numero di gravidanze immediate per ciclo di
trattamento
• Maggior numero di gravidanze in assoluto quando si
consideri l’uso associato agli embrioni congelati
• Maggiore efficenza ed efficacia del prodotto ricombinante
(minore numero di fiale per numero di giorni di trattamento)
• Concludiamo dicendo che una buona stimolazione è basata
su una profonda conoscenza della fisiologia ovarica e della
storia clinica della paziente
• Ciò permette la formulazione di stimolazioni sempre più
personalizzate e complete, con una conseguente miglior
qualità degli ovociti raccolti e delle percentuali di
fertilizzazione e gravidanza.