Ipertensione polmonare
Gaetano Serviddio
Corso di Medicina Interna
Prof. G. Vendemiale
Storia clinica:
2005 (53 anni)
•  Prosegue follow-up non regolare
•  Segni e sintomi cutanei invariati
•  Incremento ponderale (+19Kg in 1 anno)
•  Prosegue terapia
•  Compare dispnea da sforzo (WHO II) che viene
segnalata al Curante Dr F.Z. come sintomo nuovo
e particolarmente fastidioso
PH: Perchè è così difficile
diagnosticarla?
• 
E’ troppo spesso misconosciuta
• 
Sintomi non specifici
• 
Spesso confusa con Asma e COPD e scompenso cardiaco
• 
Il paziente si rivolge a diversi specialisti prima della
diagnosi
• 
Difficoltà diagnostica e limitati centri di emodinamica
Definizioni
•  L’ipertensione polmonare è una
condizione fisiopatologica in cui si
osserva un aumento della pressione nel
circolo polmonare a riposo e/o durante
sforzo.
•  L’ipertensione polmonare non è una
malattia ma una anomalia
emodinamica comune ad una serie di
patologie
Valori normali ed alterati
•  Pressione normale
– < 25 mm Hg a riposo
–  < 30 mm Hg sotto sforzo
•  Ipertensione (valori a riposo)
–  Lieve: 26-35 mm Hg
–  Moderata: 36-45 mm Hg
–  Severa: > 45 mm Hg
Definizioni
L’ipertensione polmonare (PH) è una
condizione Emodinamica e Fisiopatologica
caratterizzata da aumento della pressione
polmonare media (PAP) ≥ 25 mmHg (v.n. 8-12
mmHg), misurata a riposo mediante
cateterismo del cuore destro. La PH può
associarsi a innumerevoli condizioni cliniche.
•  La definizione della soglia di 30 mmHg
misurata durante esercizio fisico non è
supportata da dati scientifici.
• 
Ipertensione Polmonare
Classificazione Evian-Venezia 2003
1.  Ipertensione Arteriosa Polmonare
2.  Ipertensione Polmonare da Patologie del Cuore
Sinistro
3.  Ipertensione Polmonare da Malattie respiratorie
e/o Ipossiemia
4.  Ipertensione Polmonare da Tromboembolismo
Cronico e/o Malattia Embolica
5.  Miscellanea di Patologie che coinvolgono
direttamente i Vasi Polmonari
1. Ipertensione Arteriosa Polmonare
3,5 %
2. IP secondaria
a cardiopatie
sinistre
3. IP secondaria a
pneumopatie/ipossiemia
10 %
4. IP secondaria a tromboembolia cronica
1,5 %
5. Miscellanea
7%
78 %
European Heart Journal 2004
Classificazione Dana Point 2008
1. Ipertensione Arteriosa Polmonare
• Idiopatica
• Ereditaria
Mutazione BMPR 2
Mutazione ALK1
Non nota
• Farmaci ed agenti tossici
• Associata a :
– Malattie del connettivo
– Shunt Sistemico-polmonari (CHD)
– Ipertensione portale
– Infezione HIV
– Schistosomiasi
– Anemia emolitica
• Ipertensione persistente neonato
1’. Malattia polmonare veno occlusiva
(PVOD) e angiomatosi capillare
polmonare (PCH)
2. Ipertensione polmonare da patologie
del cuore sinistro
• Disfunzione sistolica
• Disfunzione diastolica
• Valvulopatie
3. Ipertensione polmonare associata a
pneumopatie/ipossiemia
• BPCO
• Interstiziopatie
• Altre patologie polmonari
• Disturbi del respiro durante il sonno
• Esposizione cronica alle elevate altitudini
• Ipoventilazione polmonare da alterazioni dello sviluppo
4. Ipertensione polmonare cronica
tromboembolica
5. Ipertensioni polmonari a genesi
multifattoriale o non nota
• Patologie ematologiche , sistemiche, vasculiti, malattie
metaboliche, istiocitosi X, altre patologie cardiache
complesse
Ipertensione polmonare determinata da patologie del
cuore sinistro
Classe 2
– Malattie del ventricolo e dell’atrio sinistro
– Disfunzioni valvolari sinistre (mitrale e aortica)
Ipertensione polmonare associata a malattie
dell’apparato respiratorio e/o ipossiemia
Classe 3
– Fibrosi Polmonare (idiopatica e secondaria)
– Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO)
Ipertensione Polmonare da tromboembolismo
cronico
Classe 4
1.  Ostruzione tromboembolica delle arterie
polmonari prossimali
2.  Ostruzione tromboembolica delle arterie
polmonari distali
3.  Embolismo polmonare non trombotico (tumore,
parassiti)
JACC, CHEST 2004
Ipertensione Polmonare Post
embolica cronica (CTEPH)
Materiale trombotico organizzato
nelle arterie polmonari
Definizioni
• L’Ipertensione
Arteriosa Polmonare (PAH)
è, invece, una condizione clinica caratterizzata
dalla presenza di PH pre-capillare in assenza
di altre cause di PH precapillare. La PAH è
considerata malattia rara
iPAH: prognosi infausta
La sopravvivenza è di circa 2,8 anni dalla diagnosi
Sopravvivenza in %
100
80
60
40
20
N = 194 pazienti
0
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Follow up in anni
D’Alonzo et al. Ann Internal Med 1991;115:343
3
3.5
4
4.5
5
PAH associata a sclerodermia:
curve di sopravvivenza
% di sopravvivenza
100
Nessun coinvolgimento
degli organi interni
(n = 138)
80
60
Coinvolgimento
polmonare senza PAH
(n = 73)
40
20
PAH associata a sclerodermia (n =
17)
0
0
2
4
Koh et al. Br J Rheumatol 1996;35:989-993
6
8
10
12
Anni dalla diagnosi
• 
Arteriola polmonare
Arteriola polmonare
Soggetto sano
Paziente con PPH
La riduzione dell’area di sezione delle arterie di
piccolo calibro della circolazione polmonare
determina un aumento delle resistenze arteriose
polmonari. Per mantenere la stessa portata
cardiaca deve aumentare necessariamente
anche la pressione arteriosa polmonare
Fisiopatologia
Humbert M et al. N Engl J Med 2004;351:1425-1436
Ecocardiografia
Ecocardiografia:
Cateterizzazione dell’atrio destro:
il gold standard
Right heart catheterisation:
the diagnostic gold standard
Classificazione Funzionale dell'Ipertensione Polmonare
(NYHA modificata)
CLASSE I
Pazienti con Ipertensione Polmonare senza conseguente limitazione dell’attività fisica. L’attività
fisica ordinaria non causa dispnea sproporzionata, affaticamento, dolore toracico o presincope.
CLASSE II
Pazienti con Ipertensione Polmonare e lieve limitazione dell’attività fisica. Asintomatici a riposo.
L’attività fisica ordinaria causa dispnea sproporzionate, affaticamento, dolore toracico o
presincope.
CLASSE III
Pazienti con Ipertensione Polmonare condizionante una marcata limitazione dell’attività fisica.
Asintomatici a riposo. Una attività fisica inferiore a quella ordinaria causa dispnea
sproporzionata, affaticamento, dolore toracico o presincope.
CLASSE IV
Pazienti con ipertensione polmonare incapaci di eseguire qualsiasi attività fisica senza sintomi.
Questi pazienti manifestano segni di scompenso cardiaco destro. Dispnea e/o affaticamento
possono essere presenti anche a riposo. Ogni attività fisica determina un aumento della
sintomatologia.
Stimare il grado di severità : 6-minute
walk test
• 
Il 6-minute walk test (6MWT) valuta la capacità di esercizio in un
paziente con PAH
• 
Il 6-MWT è un endopoint critico negli studi clinici per l’analisi
dell’efficacia dei farmaci
• 
Il 6-MWT dovrebbe essere eseguito secondo precisi e
standardizzati protocolli 1
1. ATS. Am J Crit Care Med 2002
Valutazione dei farmaci in base agli studi
clinici controllati (RCT)
Trattamento
Somministr.
EA + imp.
# RCT
Importanza degli
studi
Approvaz.
Epoprost.
EV cont.
Sepsi
3
A
US, EU, CAN,
JAP
Bosentan
Orale (BID)
Aumento AST/
ALT
2
A
US, EU, CAN
Iloprost
Inalatorio 6/9
volte
Azione breve
1
B
EU
Beraprost
Orale (QUID)
Flushing
Cefalea
2
B
JAP
Treprost.
SC cont.
Dolore in situ
2
B
US
Sildenafil
Orale (TID)
Problemi
visivi
1
A
US, EU, CAN
A: 2 studi clinici controllati (RCT) con risultati coerenti
B: 1 RCT o 2 RCT con risultati eterogenei
Humbert M et al. N Engl J Med 2004;351:1425-1436
L’Endotelina è il principale mediatore patogenetico
Vasocostrizione
•  direttamente o attraverso altri sistemi (renina,
angiotensina, simpatico)
Ipertrofia
ET
•  cardiaca/vascolare
Leu
Ser
Ser
Cys Ser Cys
Met
Proliferazione
N
Asp
•  cellule muscolari lisce/fibroblasti
Lys
Glu Cys Val
Tyr Phe Cys His Leu Asp
Ile
Ile
Trp
C
Infiammazione
• 
• 
• 
• 
á permeabilità vascolare
attivazione neutrofili / mastociti
promozione adesione cellulare
á produzione citochine
Fibrosi
•  proliferazione dei fibroblasti
•  á proteine matrice extracellulare
•  ↓ produzione di collagenasi
Distribuzione dei recettori ETA ed ETB nei vasi polmonari
ETB
Fisiologica
ETB
Cellula
endoteliale
ETA
ETA
ETB
Cellula muscolare liscia
ETB
Patologica
ETA
ETA
ETB
ETB
ETB
Channick. JACC 2004; Verhaar. Circulation 1998; Black. Circulation 2003; Bauer. Circulation 2002;
Rondelet Circulation 2003; Cardillo. Hypertension 1999; Clozel M. J Cardiovasc Pharmacol 1995;
Chen. J Appl Physiol 1995, Giaid. NEJM 1995
Sopravvivenza osservata con Bosentan vs NIH
96%
Sopravvivenza in %
100
89%
86%
Osservata1
80
60
48%
40
Prevista (NIH2)
20
Kaplan-Meier (99% CI)
0
0
6
12
18
mesi
1McLaughlin
2D’Alonzo
V.V. ed al.: Eur. Resp.J. 2005; 25: 244-9
et al, Ann Intern Med 1991;115:343
24
30
36
% of baseline PVR at month 6
Bosentan riduce le PVR in maniera
statisticamente significativa
110
105
100
Placebo
n = 88
95
Bosentan
n = 80
90
85
p < 0.0001
80
Treatment effect: -22.6%
Mean baseline values: Placebo = 805 dyn.sec.cm-5; Bosentan = 839 dyn.sec.cm-5
Normal baseline PVR = 50–150 dyn.sec.cm-5
.
Galiè et al. The Lancet 2008;371:2093-100
Approccio Terapeutico nell’ Iperetensione
Arteriosa Polmonare (PAH)
Fino al 1995
Trattamento
Medico
•  Anticoagulanti
•  Diuretici
•  Vasodilatori
Risultati soddisfacenti
In circa 10% dei casi
Trattamento
chirurgico
•  Settostomia atriale
con pallone
•  Trapianto polmonare
1995-2010
•  Prostanoidi
•  Antagonisti recettoriali ET1
•  Inibitori della PDE5
Rationale of specific PAH treatments
PDE5-I
Prostanoids
Decreased production
NO,PGI2
ET-1 Antagonists
Increased production
ET1
⇓ Vasodilators anti-proliferative factors
⇑ Vasoconstrictor proliferative factors
PAH specific Drugs
Half-life
Route
Prostanoids
Epopoprostenol
Iloprost
Treprostinil
Beraprost
Bosentan
Sitaxentan
Ambrisentan
2-4 min
20-40 min
4-6 ore
40-120 min
ET-1 Antagonists
360-480 min
10 ore
9-15 ore
i.v.
i.v./inhal
s.c.
os
os
os
os
PDE-5 Inhibitors
Sildenafil
Tadalafil
180-240 min
36-40 ore
os
os
Prostanoidi
Epoprostenolo
Treprostinil
(FLOLAN)
(REMODULIN)
Indicazioni
-  PAH primitiva
classe NYHA III e IV
Effetti sistemici:
-  Dolori muscolari
-  Diarrea
-  Flush cutaneo
Indicazioni
-  PAH primitiva
classe NYHA III
Infezioni e dolore
in situ
Iloprost
(VENTAVIS)
Indicazioni
-  PAH primitiva
classe NYHA III
- Frequenti Inalazioni
(6 al gg da 20 min)
- Broncospasmo
Fonti bibliografiche consigliate
•  Harrison, Principi di Medicina Interna, 16°Ed, McGrawill
•  Guidelines for the diagnosis and treatment of Pulmonary
Hypertension. ESC/ERC Guidelines. European heart journal
2009. 30, 2493-2537