La paziente infertile
Necessità di una partnership per risultati migliori
Invecchiamento ovarico
Partnership tra paziente, Ginecologo, MMG e
specialista della fertilità
Ginecologo
e
MMG
Paziente
Specialista
della fertilità
3
Invecchiamento ovarico
Epidemiologia
e statistiche
Invecchiamento e fertilità
• Incidenza
• Tasso di nascite e andamento della fertilità
• Fattori associati ad una ridotta fertilità
• Rischi con l’aumentare dell’età
• Età materna e qualità degli ovociti
Invecchiamento e valutazione della
riserva ovarica
•
•
•
•
Ecografia pelvica (transvaginale)
Conta follicolare antrale
FSH basale
Ormone antimulleriano (AMH)
Opzioni di trattamento
•
•
•
•
Induzione dell’ovulazione
IUI
IVF con COS
ICSI
Partnership
per risultati migliori
•
•
•
•
Necessità di una partnership
Algoritmo di gestione
Raccomandazioni
Transizione della paziente
FSH = ormone follicolo-stimolante; IUI = inseminazione intrauterina; IVF = fecondazione in vitro; COS = stimolazione ovarica controllata;
ICSI = iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo.
4
L’infertilità ha molteplici cause: USA
Cause di infertilità1,a
Ridotta riserva
ovarica come causa
sempre più comune
di infertilità
• 20062: 9,2%
• 20073: 10,3%
• 20081: 11%
aDiagnosi
tra le coppie che si sono sottoposte a tecniche di riproduzione assistita utilizzando ovuli o embrioni freschi da donatrice, 2008.
1. Centers for Disease Control and Prevention. 2008 Assisted Reproductive Technology Success Rates. www.cdc.gov/art/ART2008/PDF/ART_2008_Full.pdf.
Accessed January 19, 2013; 2. Centers for Disease Control and Prevention. 2006 Assisted Reproductive Technology Success Rates. www.cdc.gov/art/PDF/508PDF/2006ART.pdf.
3. Centers for Disease Control and Prevention. 2007 Assisted Reproductive Technology Success Rates. www.cdc.gov/art/ART2007/PDF/COMPLETE_2007_ART.pdf.
Ultimo accesso 19 gennaio, 2013.
5
L’infertilità ha molteplici cause: UK1
Percentuale
Cause di infertilità
Motivi per richiedere un trattamento per l’infertilità
1. Human Fertilisation and Embryology Authority. Fertility Facts and Figures 2008.
www.hfea.gov.uk/docs/2010-12 08_Fertility_Facts_and_Figures_2008_Publication_PDF.PDF. Ultimo accesso 19 gennaio, 2013
6
Epidemiologia
Il tasso di fertilità totale sta diminuendo in tutta Europa ed è al di
sotto del tasso di fecondità di sostituzione della popolazione1,2
Tasso di fertilità totale
Eurostat: Andamento del tasso di fertilità totale nei paesi selezionati,
1960–20101
Nei Paesi maggiormente sviluppati, si considera livello di fecondità di sostituzione della popolazione un tasso del 2,1; ad es. nel 2010
la Germania aveva un tasso di 1,36 bambini per coppia.1,2
Tasso di fertilità totale = numero medio di bambini nati vivi dalla stessa donna durante il suo ciclo di vita.
1.Eurostat European Commission. Fertility. Metadata in Euro SDMX Metadata Structure (ESMS). 2011. http://epp.eurostat.ec.europa.eu. Ultimo accesso 19 gennaio, 2013.
2.Population Reference Bureau. World Population Data Sheet 2012. www.prb.org/Publications/Datasheets/2012/world-population-data-sheet/fact-sheet-us-population.aspx. Ultimo accesso
novembre , 2012.
8
Le donne europee aspettano più a lungo per
avere figli 1
Età media delle donne nei 15 Paesi UE al momento del parto, 1999–2010
(le barre verticali indicano il valore massimo e il valore minimo)
32
Età media, anni
31
30
29
28
27
26
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010
15 Paesi UE: Austria, Belgio, Danimarca, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Irlanda, Italia, Lussemburgo, Paesi Bassi, Portogallo, Spagna, Svezia, Regno
Unito.
1. Eurostat Fertility Indicators Database (tps00017). www. epp.eurostat.ec.europa.eu. 2011.
9
Il declino della fertilità legato all'eta' femminile è dovuto alla
riduzione irreversibile della quantità e della qualita' degli ovociti
presenti nell'ovaio e all'impossibilità di produrne di nuovi
Tasso relativo
Tasso di fertilità mensilea
Età della donna (anni)
aRelativo
al tasso di fertilità di una donna sana di età compresa tra i 20 e i 30 anni.
1. Adattato con permesso da Broekmans FJ et al. Trends Endocrinol Metab. 2007;18:58–65.
10
Problemi riproduttivi associati
all’avanzare dell’età
Fattori che determinano il declino della
fertilità con l’avanzare dell’età nelle donne1

Ridotta qualità degli ovociti e aumento
delle mutazioni cromosomiche e
genetiche
Incidenza maggiore di problematiche
ginecologiche correlate all’età, inclusi
fibroma e polipi uterini

Calo della sessualità

Disfunzione della fase luteale

Aborti in epoca gestazionale avanzata

Compromissione dei tassi di
fecondazione

Aborti precoci

Aborti spontanei clinici

Fallimento dell’impianto


Scarsa qualità degli embrioni e anomalie
genetiche
Aumento dell’incidenza di patologie
sistemiche correlate all’avanzare dell’età
(ad es., diabete mellito di tipo 2,
ipertensione)

Recettività endometriale compromessa

Elevata incidenza delle complicanze
ostetriche e riduzione dell’outcome
gravidico

Riduzione del numero di ovociti e disturbi
ovulatori

1. Pal L et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2003;32:669–688.
12
Nonostante i progressi della PMA, il tasso di nascita si riduce con
l’aumentare dell’età delle pazienti (Europa 2007)1
26,2
19,5
9,2
PMA = tecnologia di riproduzione assistita.
1. De Mouzon J et al. Hum. Reprod. 2012;27:954-966
13
L’invecchiamento ovarico è il fattore
chiave nel determinare il calo della fertilità
nelle donne
Ridotta riserva ovarica: fattori prognostici e
associazione con l’avanzare dell’età

OR: patrimonio follicolare e quindi
ovocitario presente in un determinato
momento della vita di una donna1
Marcatori prognostici di OR1
–
–
–
–
–
FSH
Estradiolo
Inibina B
Ormone antimulleriano
Parametri morfometrici delle ovaie
• Volume ovarico
• Conta dei follicoli antrali
• Diametro medio delle ovaie
100
Tasso aborti, %

Ridotta OR e aborti spontanei2
90
Bassa OR (FSH <14,2 IU/L)
Normale OR (FSH ≥ 14,2 IU/L)
90
80
70
60
63,6
57,1
50
33,2
40
30
16,4
20
13,7
10
0
<35
35–40
Fasce di età (anni)
>40
OR = riserva ovarica; FSH = ormone follicolo-stimolante.
1. Bowen S et al. Fertil Steril. 2007;88:390–395.
2. Adattato con permesso da Levi AJ et al. Fertil Steril. 2001;76:666–669.
15
Percentuale cicli PMA, %
Le donne con ridotta riserva ovarica presentano
minori probabilità di ottenere una nascita1
38,4
36,9
36,0
33,4
31,6
29,2
27,0
25,8
23,9
15,3
Fattore
tubarico
Disfunzione
ovulatoria
Ridotta
riserva
ovarica
Endometriosi
Fattore
uterino
Fattore
maschile
Diagnosi
Altra
Causa
Causa
idiopatica
Molteplici
fattori,
solo
femminili
Molteplici
fattori,
femminili +
maschili
Percentuale di cicli di fecondazione assistita utilizzando ovociti o embrioni a fresco non donati che hanno determinato una nascita (per diagnosi, 2008).
1. Centers for Disease Control and Prevention. 2008 Assisted Reproductive Technology Success Rates. www.cdc.gov/art/ART2008/PDF/ART_2008_Full.pdf.
Ultimo accesso 19 gennaio, 2013.
16
L’aumento dell’età della madre è associato alla riduzione
del numero di follicoli e della qualità degli ovociti1
107
106
)
Ridotta
fertilità
Fine della
fertilità
105
Menopausa
Cicli
irregolari
100
104
75
50
103
25
Ovociti di scarsa qualità, % (
Numero di follicoli (
)
Fertilità
ottimale
102
0
10
20
30
40
50
60
Età (anni)
1. Ristampa con permesso da Broekmans FJ et al. Trends Endocrinol Metab. 2007;18:58–65.
17
La qualità ovocitaria si riduce con l’aumentare
dell’età1
% transfer che hanno determinato nascite (neonati vivi)
in base all’età della donna:
Autologo vs cicli di PMA eterologa, 2009
100
90
Percentuale
80
70
60
50
40
30
20
10
0
<24 24
26
28
30
32
34
Ovuli da
donatrice
36
38
Età (anni)
40
42
44
46
48 >48
Ovuli propri
PMA = tecnica di riproduzione assistita.
1. Centers for Disease Control and Prevention. 2009 Assisted Reproductive Technology Success Rates.
www.cdc.gov/art/ART2009/PDF/ART_2009_Full.pdf. Ultimo accesso 20 aprile, 2012.
18
Il rischio di aneuploidia aumenta con
l’aumentare dell’età della madre1
Trisomia 21
Trisomia 18
18
Trisomia 13
Tasso di incidenza
(1.000 nascite)
16
14
12
10
8
6
4
2
0
15–19
20–24
25–29
30–34
35–39
40-44
Fascia di età (anni)
1. Adattato con permesso da from Kearns WG et al. Semin Reprod Med. 2005;23:336–347.
19
Il rischio di aborto spontaneo aumenta con l’avanzare
dell’età della madre al momento del concepimento1
Rischio di aborto spontaneo, (%)
100
Dopo aggiustamento per aborti indotti
Prima dell’aggiustamento per aborti indotti
80
60
40
20
0
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Età della madre al momento del concepimento,
(anni)
1. Adattato con permesso da Nybo Andersen AM et al. BMJ. 2000;320:1708–1712.
20
Pazienti chirurgiche con
diagnosi di endometriosi, (%)
L’incidenza di una diagnosi chirurgica di
endometriosi aumenta con l'avanzare dell'età1
20
15,8
16,4
15
10
10,2
7,8
5
3,0
0
15–24
25–34
35–44
45–54
≥55
Fascia d’età (anni)
1. Leibson CL et al. Fertil Steril. 2004;82:314–321.
21
Le donne con diagnosi di endometriosi spesso
presentano compromissione della fertilità
Donne con endometriosi, %1,2
50
40
 Potenziali legami tra endometriosi e
infertilità:2
25%-40%
30
20
10
0,5%-5%
– Anatomia pelvica distorta
– Alterazione della funzione
peritoneale
– Alterazione della funzione ormonale
e cellulo-mediata
– Anomalie endocrine e ovulatorie
– Compromissione dell’impianto
0
Infertile
Fertile
1. Ozkan S et al. Ann N Y Acad Sci. 2008;1127:92–100.
2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2006;86(suppl 1):S156–S160.
22
La POF causa ipogonadismo ipergonadotropo e
ridotta produzione ormonale ovarica1
 Diagnosi basata sull’amenorrea prima dei 40 anni
 Mutazioni genetiche
– Difetti del cromosoma X
– Coinvolgimento autosomico
– Geni candidati (DIAPH2, DFFRX, XPNPEP2, ZFX, FSHPRH1, XIST, WT1)
 Eziologia autoimmune
– Può essere presente fino al 30% dei casi di POF
– Malattia di Addison
– Autoanticorpi ovarici e non ovarici
 Altre cause
– Galattosemia
– Iatrogene
– Radioterapia, chemioterapia citotossica
POF = premature ovarian failure.
1. Goswami D et al. Hum Reprod Update. 2005;11:391–410.
23
Valutazione della funzione ovulatoria1

Anamnesi mestruale

– Normale 26–35 giorni

Temperatura corporea basale
– Normale al di sotto di 10 UI/L

– Altamente variabile, molti falsi positive e
negativi, non più molto utile, benché non
costosa

Biopsia endometriale
Monitoraggio ovulatorio tramite ecografia
transvaginale.
– Uno dei metodi migliori attualmente
disponibile
Progesterone sierico
– Prelievo durante la fase luteale, valori
>3 ng/ml sono evidenza presuntiva di
ovulazione

– Non più raccomandata; invasiva, dolorosa
e costosa

FSH al giorno 3° del ciclo
Ormone luteinizzante urinario (LH)
– Si può effettuare a casa; metodo non
costoso per confermare l’ovulazione

Dosaggio del TSH ( ormone
tireostimolante) e della prolattina
– Per le donne con oligo-ovulazione
FSH = ormone follicolo-stimolante.
1. Tummon I et al. OBG Management. 2002;14:74–86.
24
Valutazione ecografica della riserva ovarica1
Follicoli antrali e volume antrale
1. Ristampa con permesso di Jayprakasan K et al. Hum Reprod. 2007;22:1932–1941.
25
Correlazione tra la conta ecografica dei follicoli antrali
e il numero dei follicoli e degli ovociti prelevati1
AFC = conta dei follicoli antrali.
1. Jayprakasan K et al. Hum Reprod. 2007;22:1932–1941.
26
FSH basale e test di stimolazione con clomifene citrato:
utilità analoga nello screening della riserva ovarica1
 Metanalisi dei risultati di 19
studi che includevano 7.648
pazienti
 Risultati analoghi sono stati
raggiunti con FSH basale e
CCCT per prevedere la
capacità di raggiungere una
gravidanza clinica nelle donne
sottoposte a trattamento per
l’infertilità
FSH = ormone follicolo-stimolante; CCCT = test di stimolazione con clomifene citrato.
1. Jain T et al. Fertil Steril. 2004;82:180–185.
27
AMH nella previsione di risposta scarsa nei
protocolli con analoghi del GnRH
Metanalisi della previsione di scarsa
risposta con AMH e AFC1
1.0
0.9
0.8
Sensibilità
0.7
0.6
0.5
0.4
curva sROC con AFC
0.3
curva sROC con AMH
0.2
0.1
0
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
Specificità
0.7
0.8
 Esiste una correlazione positiva
tra il numero di follicoli antrali e
gli ovociti prelevati1,2
 Livelli ridotti di AMH associati a
risposta ovarica scarsa o
cancellazione del ciclo3
 Concentrazioni di AMH coerenti
tra un ciclo e l’altro2
 I livelli di AMH sono stati
costanti per tutto il ciclo
mestruale4
0.9 1.0
AMH = ormone antimulleriano; GnRH = ormone rilasciante le gonadotropine; AFC = conta dei follicoli antrali; sROC = summary Receiver Operating
Characteristic.
1. Adattato con permesso da Broer SL et al. Fertil Steril. 2009;91:705–714; 2. Fanchin R et al. Hum Reprod. 2005;20:923-927; 3. Van Rooij IA et al. Hum Reprod. 2002;17:3065–3071;
4. La Marca A et al. Hum Reprod. 2007;22:766–771.
28
Riepilogo
 I tassi di nascita sono in calo in Europa
 Le donne ritardano l’epoca della prima gravidanza,
riducendo così la fertilità complessiva
 L’età avanzata della madre è associata a
–
–
–
–
Riduzione della riserva ovarica
Anomalie fetali
Aborti
Interventi chirurgici per endometriosi
29
Opzioni di trattamento
Opzioni di trattamento per le coppie infertili1
Condizioni
Opzioni di trattamento
Infertilità femminile
Anovulazione o disfunzione ovulatoria
OI, donazione di ovociti
Fattore tubarico
COS con IVF
Endometriosi
IUI (tube aperte), o COS con IVF
Infertilità maschile
Subfertilità maschile
IUI con o senza OI
Fattore maschile
COS con FIVET o ICSI
Infertilità femminile e/o maschile
Inspiegata
IUI, COS con IVF, o ICSI, donazione di ovociti
OI = induzione di ovulazione; COS = stimolazione ovarica controllata; IVF = fecondazione in vitro;
IUI = inseminazione intrauterina; ICSI = iniezione intracitoplasmica dello spermatozoo.
1. National Institute for Clinical Excellence. Fertility assessment and treatment for people with fertility problems. www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG011fullguideline.pdf. Ultimo
accesso 13 febbraio, 2012.
31
Induzione dell’ovulazione1
 Utile nelle pazienti con infertilità anovulatoria
– Classe I OMS: ipogonadismo ipogonadotropo
– Classe II OMS: PCOS
 Obiettivo
– Stimolare lo sviluppo di un singolo follicolo che sarà in grado di raggiungere le
dimensioni pre-ovulatorie e la successiva rottura
 Opzioni per pazienti con PCOS
– Clomifene citrato
– Gonadotropine (FSH, hCG, LH, GnRH)
OMS= Organizzazione Mondiale della Salute; PCOS = sindrome dell’ovaio policistico; LH = ormone luteinizzante; FSH = ormone follicolo-stimolante;
GnRH = ormone rilasciante gonadotropine; hCG = gonadotropina corionica umana.
1. Messinis IE. Hum Reprod. 2005;20:2688–2697.
32
Induzione dell’ovulazione:
Opzioni di trattamento comuni
Clomifene citrato (CC)1
Terapia con gonadotropine1
 Comunemente prescritto
 Ottimale per le donne in cui il CC ha fallito o che non
vogliono rischiare di aspettare l’effetto del CC
 Induce l’ovulazione in circa l’80% delle pazienti
adeguatamente selezionate
 Il 40%–45% delle coppie può ottenere una gravidanza
con 6 cicli
 Tuttavia, le possibilità di successo si riducono molto
dopo cicli multipli
 Le caratteristiche delle pazienti sono predittive di
scarsa risposta al CC
– Disturbo ipotalamico
– Bassi livelli di estrogeni
– Obesità
 Usata in donne con secrezione inadeguata di LH e FSH da
parte della ghiandola ipofisaria
 Agenti
– FSH
– hMG
– hCG
 Tassi di successo2
– Classe I OMS: 30% per ciclo
– Classe II OMS: 17% per ciclo
LH = ormone luteinizzante; FSH = ormone follicolo-stimolante; hMG = gonadotropina menopausale umana; hCG = gonadotropina corionica umana; OMS =
Organizzazione Mondiale della Salute; RCT = studio clinico randomizzato e controllato.
1. American Society for Reproductive Medicine. Medications for inducing ovulation: a guide for patients.
www.asrm.org/uploadedFiles/ASRM_Content/Resources/Patient_Resources/Fact_Sheets_and_Info_Booklets/ovulation_drugs.pdf. Ultimo accesso febbraio 22, 2012.
2. Homburg R et al. Hum Reprod Update. 2002;8:449–462.
33
Induzione dell’ovulazione:
Trattamento con gonadotropine1,2,a
 Dose iniziale di FSH in genere pari a 50 o 75 UI
 Incrementi di 25–50 unità dopo 7–14 giorni
 Può prevedere IUI o rapporto sessuale mirato
OI
hCG
FSH
aRegime
posologico basato su 1 studio
FSH = ormone follicolo-stimolante; IUI = inseminazione intrauterina; OI= induzione dell’ovulazione; hCG = gonadotropina corionica umana.
1. Homburg R et al. Hum Reprod Update. 2002;8:449–462.
2. Lambalk CB et al. Hum Reprod. 2006;21:632–639.
34
Uso dell’inseminazione intrauterina
nel protocollo di induzione dell’ovulazione1
 Indicazioni
– Infertilità inspiegata
– Subfertilità maschile —lieve
oligoastenoteratozoospermia
– Mancato concepimento in seguito a trattamento
per l’induzione dell’ovulazione
– Aneiaculazione
– Eiaculazione retrograda
 Procedura
– Spermatozoi «lavati» e preparati vengono
inseriti nell’utero proprio prima del rilascio
dell’ovulo/ovuli durante un ciclo naturale o
stimolato
 Tasso di successo: fino al 15% per ciclo
 Rischio significativo di gravidanza multipla
OI = induzione dell’ovulazione.
1. Ristampato con permesso da Rowell P et al. BMJ. 2003;327:799–801.
35
Stimolazione Ovarica Controllata:
trattamento con gonadotropine
 Dose iniziale di FSH generalmente di 150 o 225 UI1,a
 Richiede trattamento con analogo del GnRH per prevenire l’interferenza di ormoni
endogeni2
 Stimolazione ovarica seguita da prelievo di ovociti, fecondazione in vitro e
trasferimento di embrioni2
COS3
hCG
FSH
1
aRegime
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Protocollo lungo con
GnRH agonista
–OPPURE
– protocollo GnRH
antagonista
posologico basato su 1 studio
FSH = ormone follicolo-stimolante; GnRH = ormone rilasciante gonadotropine; COS = stimolazione ovarica controllata; hCG = gonadotropina corionica umana.
1. Arslan M et al. Fertil Steril. 2005;84:555–569.
2. Borini A et al. Reprod Biomed Online. 2005;11:283–293.
3. Depalo R et al. Reprod Biol Endocrinol. 2012; 10: 1-8.
36
Stimolazione Ovarica Controllata:
trattamento con gonadotropine1,2
 Posologia di corifollitropina alfa:
 100 µg per donne con peso corporeo ≤ 60 kg
 150 µg per donne con peso corporeo > 60 kg
rFSH = ormone follicolo-stimolante ricombinante; hCG = gonadotropina corionica umana; LH = ormone luteinizzante.
1. Adattato con permesso da de Greef R et al. Clin Pharmacol Ther. 2010;88:79‒87.
2. Adattato con permesso da Hodgen GD. Contemp Rev Obstet Gynaecol. 1990;35:10‒24.
37
Fecondazione in vitro
Procedura1
 Inizialmente utilizzata in donne con
ostruzione o danno alle tube di Falloppio
 Attualmente impiegata per molte cause di
infertilità (ad es., endometriosi, fattore
maschile, infertilità inspiegata)
 Prevede
–
–
–
–
–
Stimolazione ovarica
Prelievo ovocitario
Fecondazione
Coltura degli embrioni
Trasferimento degli embrioni
GnRH = ormone rilasciante gonadotropine.
Rischi1
 Sindrome da iperstimolazione ovarica
– In genere non è grave e si risolve con una
gestione ambulatoriale della paziente
– Fino al 2% dei casi severi richiede
ospedalizzazione
– Dose-dipendente, evitabile con un’attenta
titolazione
– Il rischio si può ridurre con triggering con
GnRH agonista2 ( in un protocollo di
stimolazione con antagonista)





Rischi dovuti al prelievo ovocitario (ad es.,
emorragia, infezione, danno alla vescica)
Gravidanze multiple
Gravidanza ectopica/aborto spontaneo
Costo
Stress psicologico
1. American Society for Reproductive Medicine. Assisted Reproductive Technologies: A Guide for Patients.http://www.asrm.org/uploadedFiles/ASRM_Content
/Resources/Patient_Resources/Fact_Sheets_and_Info_Booklets/ART.pdf. Ultimo accesso gennaio 19, 2013.
2. Humaidan P, et al. Hum Reprod. 2009;24:2389-2394.
38
Tutte le donne sottoposte a IVF, %
Le donne di età <34 anni sono state il gruppo più
numeroso ad essere sottoposte a IVF in Europa (2007)1
46,5
37,9
15,6
IVF = fecondazione in vitro.
1. De Mouzon J et al. Hum. Reprod. 2012;27:954-966.
39
Gravidanze e parti in seguito a IVF in Europa
(2007)1
32,8
29,1
27,7
24,7
20,7
21,1
IVF = = fecondazione in vitro.
1. De Mouzon J et al. Hum. Reprod. 2012;27:954-966.
40
Iniezione intracitoplasmatica dello
spermatozoo
Indicazioni1,2
 Severa oligoastenoteratozospermia
 Severa astenoteratozoospermia
 Problemi nell'interazione spermatozoocellula uovo o mancata penetrazione
ovocitaria
 Anticorpi antispermatozoo
 Pregresso o ripetuto fallimento della
fecondazione con metodi di IVF standard
 Azoospermia ostruttiva con prelievo
testicolare
 Disturbi di eiaculazione
Tasso di successo e complicanze
 Gravidanze per trasferimento: 25%–
40%3a
 Parti per ciclo: ≈10%–35%3a
 Il successo si riduce con l’aumentare
dell’età della madre4
di gravidanze e parti in seguito a ICSI nel 2002 in 25 Paesi (631 cliniche; 135.048 cicli di ICSI)
IVF = fecondazione in vitro. ICSI = iniezione intracitoplasmica dello spermatozoo.
aRange
1. American Society for Reproductive Medicine. Intracytoplasmic sperm injection. www.asrm.org/uploadedFiles/ASRM_Content/Resources/
Patient_Resources/Fact_Sheets_and_Info_Booklets/ICSI-Fact.pdf. Ultimo accesso 22 febbraio, 2012. 2. The ESHRE Capri Workshop Group. Hum Reprod Update. 2007; 13: 515-526.
3. Anderson AN et al. Hum Reprod 2006; 21: 1680-1697. 4. Campbell AJ et al. Br Med Bull. 2000;56:616–629;
41
Tutte le donne sottoposte ad ICSI, %
Età delle donne sottoposte a ICSI in Europa
(2007)1
48,4
36,8
14,8
ICSI = iniezione intracitoplasmica dello spermatozoo.
1. De Mouzon J et al. Hum. Reprod. 2012;27:954-966.
42
Gravidanze e parti in seguito a ICSI in
Europa (2007)1
33,0
28,6
27,6
22,3
18,5
20,3
ICSI = iniezione intracitoplasmica dello spermatozoo.
1. De Mouzon J et al. Hum. Reprod. 2012;27:954-966.
43
Complicanze e riduzioni fetali con PMA in Europa
(2007)1
Numero di casi
(Da 33 Paesi, 1.029 cliniche hanno riportato 492.442 cicli)
(0,50%)
(0,20%)
(0,01%)
(0,0006%)
Infezione
Decesso
materno
(0,12%)
OHSS
Complicanze
prelievo
ovociti
Emorragia
(0,07%)
Riduzione
fetale
PMA = tecnologia di riproduzione assistita; OHSS = sindrome da iperstimolazione ovarica.
1. de Mouzon J et al. Hum Reprod. 2010;8:1851–1862.
44
Come possono il Ginecologo e il MMG insieme accertarsi
che la paziente riceva il trattamento più appropriato il più
presto possibile?
Ginecologo
e
MMG
Paziente
Specialista
della fertilità
.
45
Algoritmo di gestione per Ginecologo/MMG1
Coppie che tentano il concepimento
Donne di età <35 anni di età
1 anno di infertilità
Donne di età >35 anni
6 mesi di infertilità
Stabilire il livello di progesterone 7 giorni dopo la presunta ovulazione
Ovulazione
Anovulazione o oligo-ovulazione senza irsutismo
Fisiologia femminile: livelli sierici sensibili di TSH, FSH e
prolattina
Considerare consulto per
COS
Anormale
Consulto presso specialista
della fertilità
Normale
Valutazione maschile: analisi dello sperma
Anormale
Anatomia femminile: isterosalpingografia
Anormale
Trattamento: clomifene citrato 50–100 mg/die per via orale per 5 giorni durante le mestruazioni,
per 3 cicli
Successo
Fallimento
Iniziare assistenza
prenatale
COS = stimolazione ovarica controllata; TSH = ormone tiroide-stimolante; FSH = ormone follicolo-stimolante.
1. Adattato con permesso da Hanson MA et al. Mayo Clin Proc.1998;73:681–685.
46
Si deve tenere sempre conto della finestra
temporale della paziente (età ovarica)
 In genere il Ginecologo e il MMG sono gli esperti di prima linea ad
affrontare la sfida dell’infertilità
 Le cause di infertilità sono molteplici e possono comprendere anche
l'anovulazione
 Mentre si individua quale sia l’outcome migliore per la paziente, si
deve effettuare un esame completo ed accurato
47
Si possono raccomandare modifiche allo
stile di vita1–5
 Evitare il fumo sia attivo che passivo per migliorare la fertilità (sia
nell’uomo che nella donna) ed evitare il piu' possibile l'assunzione di
farmaci
 Perdere peso
 Fare moderato esercizio fisico
 Ridurre lo stress
– Ad es. programma di intervento su mente-corpo
1. Kelly-Weeder S et al. J Am Acad Nurse Pract. 2006;18:268–276. 2. Younglai EV et al. Hum Reprod Update. 2005;11:43–57. 3. Waylen AL et al. Hum Reprod Update. 2009;15:31–44.
4. Norman RJ et al. Hum Reprod Update. 2004;10:267–280. 5. Domar AD et al. Fertil Steril. 2011;95:1169-2273.
48
Valutazione della fertilità: linee guida NICE
(UK)1
 Alle coppie che non hanno concepito dopo un anno di rapporti liberi,
non protetti, mirati al periodo ovulatorio viene proposto un iter
diagnostico che prevede un esame del liquido seminale per il partner
maschile e /o il monitoraggio ecografico dell'ovulazione per la partner
femminile
 Indicazioni per uno screening precoce di coppia:
–
–
–
–
Storia di amenorrea o oligomenorrea
Storia di malattia infiammatoria pelvica o criptorchidismo
Età ≥35 anni (donne)
Fattori di rischio per infertilità noti (ad es. precedente trattamento oncologico),
si deve suggerire consulto precoce con lo specialista
NICE = National Institute for Clinical Excellence.
1. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. National Institute for Clinical Excellence Web site. www.nice.org.uk/nicemedia/live/10936/29267/29267.pdf .
Ultimo accesso 19 gennaio, 2013.
49
Clomifene Citrato (CC) come terapia di prima
linea
 Il CC è ampiamente usato per l’induzione dell’ovulazione nelle donne
con PCOS e nelle coppie che presentano infertilità inspiegata per
indurre sviluppo follicolare multiplo in un singolo ciclo1
 A causa dei potenziali effetti indesiderati associati al CC, tra i quali la
OHSS, tutte le pazienti devono essere monitorate per valutare la loro
risposta al trattamento1
 L’uso di CC è anche associato a gravidanza multipla2
 In assenza di monitoraggio ecografico, il numero di cicli di CC deve
essere probabilmente limitato a 3 (o meno), e si deve prendere in
considerazione un consulto precoce1
PCOS = sindrome dell’ovaio policistico; OHSS = sindrome da iperstimolazione ovarica
1.Case AM. Can Fam Physician. 2003;49:1465−1472.
2.2. Balen AH. Mol Cell Endocrinol. 2012 Oct 17. doi: 10.1016/j.mce.2012.10.008.[Epub ahead of print]
50
Le pazienti a cui viene consigliato un consulto precoce per il
trattamento dell’infertilità è più probabile che ritornino1
 In uno studio condotto su 305 pazienti a cui il ginecologo ha consigliato una
consulenza specialistica per il trattamento dell’infertilità, lo screening precoce è stato
associato ad una probabilità maggiore da parte della paziente di ritornare dal proprio
ginecologo di riferimento per l'assistenza ostetrica
– <6 mesi
76% di ritorno
– 6–12 mesi
67% di ritorno
– 1–2 anni
35% di ritorno
– >2 anni
40% di ritorno
 Il 55% delle pazienti che sono ritornate dal proprio ginecologo di riferimento, avevano
ricevuto un breve trattamento con clomifene citrato prima della consulenza specialistica
(da 1 a 4 cicli) vs il 25% delle pazienti che avevano ricevuto un trattamento con
clomifene citrato per più tempo (>4 cicli)
1. Copperman KB et al. J Womens Health (Larchmt). 2007;16:1012–1016.
51
Riepilogo
 I protocolli di trattamento per l’infertilità e i tassi di successo dipendono molto
dall’età ovarica della paziente
– Fattori di rischio associati all’età (ad es., ridotta riserva ovarica, maggior rischio di
aneuploidie)
 Effettuare esami diagnostici dopo
– 1 anno di infertilità per le donne di età <35 anni
– 6 mesi di infertilità per le donne di età >35 anni
 Esistono molteplici tecniche per valutare la funzionalità ovarica, e numerosi tipi di
protocolli per trattare l’infertilità femminile
– La maggior parte dei trattamenti ha tassi di successo elevati nelle donne più giovani
 Il Ginecologo e il MMG, lo specialista della fertilità e la paziente devono lavorare
insieme per stabilire quali siano le reali aspettative e il trattamento ottimale per la
coppia
52
Informazioni selezionate sulla sicurezza
Elonva è indicato nella Stimolazione Ovarica Controllata (Controlled ovarian Stimulation - COS) in associazione a
un antagonista del GnRH per lo sviluppo follicolare multiplo nelle donne che partecipano a un programma di
Tecniche di Riproduzione Assistita (Assisted Reproductive Technology – ART).
Elonva è controindicato per pazienti con:
– ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
– tumore ovarico, mammario, uterino, pituitario o ipotalamico;
– sanguinamento vaginale anomalo (non mestruale) senza alcuna causa nota/diagnosticata;
– insufficienza ovarica primaria;
– cisti ovariche o ingrossamento ovarico;
– anamnesi di Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (OHSS);
– un precedente ciclo di COS che ha portato allo sviluppo di più di 30 follicoli ≥ 11 mm misurati mediante
esame ecografico;
– conta follicolare antrale basale >20;
– fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza;
– malformazioni degli organi riproduttivi incompatibili con la gravidanza;
- Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).
53
Informazioni selezionate sulla sicurezza
Prima di iniziare il trattamento, l’infertilità della coppia deve essere valutata adeguatamente e devono essere valutate
le controindicazioni putative per la gravidanza. In particolare, le donne devono essere controllate per ipotiroidismo,
insufficienza adrenocorticale, iperprolattinemia, tumori ipofisari o ipotalamici e deve essere dato un trattamento
appropriato e specifico. • Elonva è indicata esclusivamente per la singola iniezione sottocutanea. Nello stesso ciclo di
trattamento non devono essere somministrate iniezioni supplementari di Elonva. • Nei primi sette giorni dopo la
somministrazione di Elonva, non deve essere somministrato alcun ormone (rec)FSH (vedere anche paragrafo 4.2). •
Nelle pazienti con insufficienza renale di grado lieve, moderato o grave, è possibile che l’escrezione di corifollitropina
alfa sia compromessa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pertanto, non è raccomando l’uso di Elonva in queste pazienti. • I
dati sull’impiego di Elonva in associazione a un GnRH agonista sono limitati. I risultati di un piccolo studio clinico non
controllato suggeriscono una risposta ovarica maggiore rispetto all’associazione con un GnRH antagonista.
Pertanto, l’uso di Elonva non è raccomandato in associazione a un GnRH agonista (vedere anche paragrafo 4.2). •
Elonva non è stato studiato nelle pazienti con sindrome ovarica policistica (PCOS). Non è raccomandato l’uso di
Elonva in queste donne. • La risposta ovarica si è dimostrata più elevata dopo il trattamento con Elonva rispetto al
trattamento quotidiano con l’ormone recFSH. Pertanto, le donne con fattori di rischio noti per un’elevata risposta
ovarica, possono essere particolarmente predisposte allo sviluppo dell’OHSS durante o dopo il trattamento con
Elonva. Per le donne al primo ciclo di stimolazione ovarica, per le quali i fattori di rischio sono solo parzialmente noti,
si raccomanda un attento monitoraggio per la potenziale iper-risposta ovarica.
54
Informazioni selezionate sulla sicurezza
Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (OHSS): l’OHSS è un evento clinico caratterizzato dall’ingrossamento ovarico
non complicato. I segni e i sintomi clinici dell’OHSS di grado lieve e moderato sono dolore addominale, nausea,
diarrea, aumento del volume ovarico da lieve a moderato e cisti ovariche. L’OHSS grave può essere potenzialmente
letale. I segni e i sintomi clinici dell’OHSS grave sono cisti ovariche di grandi dimensioni (predisposte a rottura), dolore
addominale acuto, ascite, versamento pleurico, idrotorace, dispnea, oliguria, alterazioni ematologiche e aumento del
peso. In rari casi, può svilupparsi tromboembolia venosa o arteriosa in associazione all’OHSS. I segni e i sintomi
dell’OHSS sono correlati alla somministrazione della gonadotropina corionica umana (hCG) e alla gravidanza (hCG
endogena). L’OHSS precoce si manifesta di solito entro 10 giorni dalla somministrazione dell’hCG e può essere
associata a un’eccessiva risposta ovarica alla stimolazione con gonadotropine. Generalmente, l’OHSS precoce si
risolve spontaneamente con l’inizio delle mestruazioni. L’OHSS tardiva si manifesta più di 10 giorni dopo la
somministrazione dell’hCG, in seguito a gravidanza (multipla). A causa del rischio di sviluppo dell’OHSS, le pazienti
devono essere monitorate per almeno due settimane dopo la somministrazione dell’hCG. Per ridurre al minimo il
rischio di OHSS, è necessario eseguire valutazioni ecografiche dello sviluppo follicolare e/o determinare i livelli sierici
di estradiolo prima del trattamento e a intervalli regolari nel corso del trattamento. Nell’ART il rischio di OHSS
aumenta con 18 o più follicoli di diametro pari o superiore a 11 mm. Quando il numero totale di follicoli
è pari o superiore a 30, si consiglia di attendere prima di somministrare l’hCG. Per prevenire l’OHSS è possibile
utilizzare le seguenti misure, in base alla risposta ovarica: - attendere prima di procedere con un’ulteriore stimolazione
con una gonadotropina per 3 giorni al massimo (coasting); - ritardare l’attivazione della maturazione finale dell’ovocita
con la somministrazione di hCG finché i livelli di estradiolo non si stabilizzino o si abbassino; - somministrare una
dose di hCG inferiore a 10.000 UI per attivare la maturazione finale dell’ovocita, ad esempio, 5.000 UI di hCG o 250
microgrammi di rec-hCG (pari a circa 6.500 UI); - criopreservare tutti gli embrioni per un trasferimento successivo; attendere prima di somministrare l’hCG e annullare il ciclo di trattamento.
55
Informazioni selezionate sulla sicurezza
Per il supporto alla fase luteale, è necessario evitare la somministrazione di hCG. L’aderenza al regime posologico e
terapeutico raccomandato di Elonva e l’attento monitoraggio della risposta ovarica sono importanti per ridurre il rischio
di OHSS. • In tutti i trattamenti con gonadotropine sono stati segnalati gravidanze e parti multipli. Prima di iniziare il
trattamento, la donna e il suo partner devono essere informati dei rischi potenziali per la madre (complicanze durante
la gravidanza e il parto) e per il neonato (sottopeso alla nascita). Nelle donne sottoposte a procedure di ART, il rischio
di gravidanze multiple è principalmente correlato al numero di embrioni trasferiti. • Poiché le donne infertili sottoposte
ad ART e in particolare a IVF, hanno spesso anomalie tubariche, l’incidenza di gravidanze ectopiche potrebbe
aumentare. È importante avere una conferma ecografica iniziale che la gravidanza sia intrauterina per escludere la
possibilità di una gravidanza extrauterina. • L’incidenza di malformazioni congenite dopo l’ART può essere lievemente
superiore a quella dei concepimenti spontanei. Si ritiene che questo sia dovuto a differenze delle caratteristiche
dei genitori (ad esempio età della madre, caratteristiche dello sperma) e alla maggiore incidenza di gravidanze
multiple. • Nelle donne sottoposte a regimi terapeutici multipli per il trattamento dell’infertilità, sono stati segnalati
neoplasie ovariche e del sistema riproduttivo. Non è ancora stabilito se il trattamento con gonadotropine aumenti o
meno il rischio basale di questi tumori nelle donne infertili. • Nelle donne con riconosciuti fattori di rischio per eventi
tromboembolici, come anamnesi personale o familiare positiva, obesità grave (indice di massa corporea > 30 kg/m2)
o trombofilia, il trattamento con gonadotropine può ulteriormente aumentare tale rischio. In queste donne i benefici
della somministrazione di gonadotropine devono essere valutati in base ai rischi. Si sottolinea comunque che anche la
gravidanza stessa porta a un aumento del rischio di trombosi.
56
Informazioni selezionate sulla sicurezza
Gravidanza
Per i casi di esposizione involontaria a Elonva durante la gravidanza, i dati clinici non sono
sufficienti per escludere un esito avverso della gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità
riproduttiva .
L’uso di Elonva non è indicato durante la gravidanza.
Allattamento
L’uso di Elonva non è indicato durante l’allattamento.
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La paziente infertile
Partnership per risultati migliori
Prima di prescrivere Ganirelix, Elonva e Puregon, consultare il riassunto delle
caratteristiche del prodotto fornito dall’azienda produttrice.
MSD raccomanda di non usare nessun prodotto in modo diverso da quanto previsto dal
Riassunto delle Caratteristiche del prodotto.
.
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Depositato presso l’AIFA il 20/05/2014
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