Gonadotropine
PMSG=pregnant mare's (Cavalle) serum gonadotropin
hMG= Human menopausal gonadotrophin
hCG= human chorionic gonadotropin
Human Reproduction Update, Vol.10, No.6 pp. 453–467, 2004
The first experimental evidence suggesting that the pituitary has a role in
regulating the gonads stems from the studies of Crowe et al. (1910). They
showed that partial pituitary ablation resulted in atrophy of the genital organs
in adult dogs, and a persistence of infantilism and sexual inadequacy in puppies.
Thus, by 1910 these early studies launched the idea that the reproductive organs
were governed by the pituitary gland. Two years later, Aschner (1912) confirmed
these findings and also postulated that pituitary function depends upon the function
of higher centres in the brain. He observed that men and women with diseases,
tumours or injuries of the hypophysis, pituitary stalk and centres including and
above the medulla oblongata suffered hypopituitarism, and consequently, gonadal
atrophy.
Struttura FSH
Alfa = 92 a.a.
Beta = 111 a.a.
L’FSH è un ormone glicoproteico costituito da due catene peptidiche: Una alfa e
una beta oltre a contenere degli oligosaccaridi. Questi ultimi giocano un ruolo
molto importante nella conformazione tridimensionale della proteina (folding),
nell’assemblaggio e nella secrezione. Inoltre ne determinano la velocità di
metabolismo e l’interazione con il proprio recettore.
FSH acts by binding to the FSH receptor (FSHR)
on the granulosa cell surface in ovaries and the
Sertoli cell surface in testes. The stimulated
receptor leads to the dissociation of α- and βγsubunits of G protein heterotrimer inside the cell. The
α-subunit activates adenylyl cyclase, resulting in an
increase of cAMP levels, and ultimately leads to the
increased steroid production that is necessary for
follicular growth and ovulation in women.
Funzioni Fisiologiche FSH
Nell’uomo gli ormoni gonadotropici sono obbligatori per lo
sviluppo e la differenziazione dei spermatogoni, degli spermatociti
e dei spermatidi.
Inizio della spermatogenesi
La spermatogenesi può iniziare precocemente nei primati quando
FSH ed LH vengono aumentati farmacologicamente o in condizioni
patologiche.
Nell’ipogonadismo, l’hCG in combinazione con l’hMG (human
menopausal gonadotropin) o FSH rappresenta il trattamento di
scelta per iniziare la spermatogenesi.
La somministrazione di solo FSH non porta all’iniziazione della
produzione di sperma ma solo ad un aumento dell’epitelio
germinale.
Nell’uomo c’è una variabilità stagionale nella produzione di sperma
che raggiunge valori molto bassi in estate.
FIG. 3. The cycle of the seminiferous epithelium of the rhesus monkey
depicted in a highly schematic manner to emphasize its recurring
nature.
The cellular associations that define the stages of the cycle as
described by Clermont (55) are indicated with Roman numerals I–XII.
The circumference represents time, and the width of each segment is
proportional to the duration of each stage, which was derived from the
frequency of each stage in 1000–2000 seminiferous tubular cross
sections from each of 4 adult male rhesus monkeys (G. R. Marshall,
unpublished observations). The increasing intensity of the orange/red
color represents maturation of the cell types as the process of
spermatogenesis unfolds.
Spermatogenesis begins in stage IX when half of the population of
Ap spermatogonia divide and produce the first generation of type B
spermatogonia (B1). Coincidentally, the remaining Ap spermatogonia
also divide to produce Ap spermatogonia, thereby renewing the
population of these stem cells.
Spermatogenesis terminates in stage VI when S14 spermatids are
released into the lumen of the seminiferous tubule.
B1–B4, Four generations of type B spermatogonia;
PL, preleptotene primary spermatocytes;
L, leptotene spermatocytes;
Z, zygotene spermatocytes;
P, pachytene spermatocytes;
MII, completion of meiosis;
S1–S14, spermatids at each of the 14 steps of spermiogenesis.
The arrows and arrowhead indicate mitosis and the completion of
meiosis, respectively. A similar approach to the representation of
mammalian spermatogenesis was previously employed by RoosenRunge (72).
INIBINE
The mature heterodimeric
bioactive inhibin molecules
consist of a α-subunit (~20kDa)
and two highly related βsubunits (~14kDa).
Both the subunits are linked by
disulfide bonds to form either
inhibin A (α, βA) or inhibin B (α,
βB) isoforms. In contrast, homo
or hetero dimers of β subunits
form the other members of
TGF-β activin A, activin B or
activin AB
Inhibins are gonadal peptide hormones belonging to the transforming growth factorβ (TGF- β) superfamily that regulate the pituitary follicle stimulating hormone (FSH)
secretion by negative feedback mechanisms.
A. Inhibin in male gonads
Inhibin subunits are present in several cell types of testis including Leydig and
Sertoli cells and the relative expression of the subunits (α, βA and βB) appear
to change throughout the sexual development.
B. Inhibins in female gonads
Differential regulation in production of different isoforms of inhibin in ovaries,
endometrium and placenta makes female reproductive system an unique model
to study the diverse role of inhibins.
pregnancy
Estradiol
stimulates endometrial cell growth
increases # of progesterone receptors
Progesterone
stimulates endometrial glandular
activity
decreases # of estradiol
receptors
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© 2005 Elsevier
FSH nella donna
Diversi trials clinici hanno mostrato che la somministrazione di hMG
(miscela di FSH ed LH) rispetto all’FSH di origine ricombinante ha prodotto
un aumento del 4 % di nascituri vivi in protocolli di fertilizzazione in vitro.
Nella produzione di oociti il trattamento con gonadotropine è un
trattamento di seconda linea. Si preferisce il trattamento con clomifene.
Ormone luteinizzante (LH)
Nella donna l’innalzamento acuto delle concentrazioni ematiche di LH
portano all’ovulazione e allo sviluppo del corpo luteo.
Nell’uomo dove l’LH è chiamato Interstitial Cell Stimulating Hormone (ICSH),
stimola le cellule di Leydig per la produzione del Testosterone
LH è una glicoproteina dimerica ed ognuna delle subunità è legata ad una molecola di
zucchero. La struttura è simile all’FSH, TSH e hCG. Il dimero contiene due subunità
polipeptidiche denominate alfa e beta. La subunità alfa dell’LH dell’ FSH, del TSH e
dell’hCG sono identiche e contengono 92 aminoacidi. La subunità beta varia e l’LH ha
una subunità beta di 121 aminoacidi ed interagisce con il recettore dell’LH. La porzione
zuccherina è composta da fruttosio, galattosio, mannosio, galattosamina, glucosamina e
acidi sialici I quali sono critici per la sua emivita. L’emivita dell’LH è di soli 20 minuti.
Ipersecrezione di LH
La sindrome policistica ovarica (PCOS) è una comune malattia presente nelle donne
caratterizzata da disfunzioni ovulatorie ed iper androgeniemia. Una caratteristica
clinica è quella di un elevato rapporto LH:FSH ovvero un elevato contenuto di LH
responsabile dell’androgeniemia. Mentre nella fase luteale il progesterone in donne
normali riduce il rilascio pulsatile di GnRH nelle donne con PCOS il progesterone
non riduce i livelli di GnRH per insensibilità delle cellule ipotalamiche al
progesterone. Questa ridotta sensibilità sembra mediata dagli androgeni in quanto
la flutamide, un antagonista androgeno, fa riprendere la sensibilità all’ipotalamo.
La PCOS avviene generalmente in età giovanile.
Effetti delle gonadotropine sulla motilità uterina
La concentrazione di FSH e del suo recettore sono elevati nella fase pro-estro
producendo rilassamento e quindi apertura della cervice dell’utero, mentre
la concentrazione di LH è elevata nella fase luteale e produce contrazione
della cervice dell’utero
human chorionic gonadotropin (HCG)
L’HCG placentale rimpiazza l’LH pituitario nel controllo della
produzione di progesterone dall’inizio fino alle 6 settimane di
gravidanza.
L’HCG mantiene l’angiogenesi delle arterie spirali miometriali per tutta
la durata della gravidanza. Inoltre promuove la fusione dei
citotrofoblasti villosi ai sinciziotrofoblasti. Entrambe queste funzioni
sono di importanza fondamentale per il funzionamento della placenta.
USO DIAGNOSTICO HCG
- Il primo uso nei test dell’HCG approvato dala FDA è stato quello della determinazione
della gravidanza.
- Oggigiorno si può usare il test HCG negli atleti per determinarne il doping
- Tra le nuove applicazioni si possono osservare le forme iperglicosilate di HCG per
scoprire se il soggetto è portatore della sindrome di Down e nella diagnosi della PSTT
(placental site trophoblastic tumor - tumore alla placenta)
In both rodents and humans, AMH expression starts in the
columnar granulosa cells of primary follicles, is highest in
granulosa cells of preantral and small antral follicles, and
gradually diminishes in the subsequent stages of follicle
development so that AMH is no longer expressed during the
gonadotropin-dependent terminal stages of follicle
development. In addition, AMH expression disappears when
follicles become atretic.