upon
update in oncology
EXEMESTANE
Aggiornamento
dalla
letteratura
EXEMESTANE
Aggiornamento
dalla
letteratura
Copyright © 2009 by Elsevier Srl
Elsevier Srl
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20121 Milano, Italia
Tel. 02 88184.1
Fax 02 88184.303
I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica,
di riproduzione e di adattamento totale o parziale
con qualsiasi mezzo, compresi i microfilm
e le copie fotostatiche, sono riservati per tutti i Paesi.
Redazione: Alessandra Mazzone - Torino
Grafica e impaginazione: Studio Sismondo - Roma
Stampa: Vela Web srl - Binasco (MI)
Edizione Riservata per i Sigg. Medici
Fuori commercio
La medicina è una scienza in perenne divenire.
Nelle nozioni esposte in questo volume si riflette lo
“stato dell’arte”, come poteva essere delineato al momento
della stesura in base ai dati desumibili dalla letteratura
internazionale più autorevole. È soprattutto in materia di
terapia che si determinano i mutamenti più rapidi: sia per
l’avvento di farmaci e di procedimenti nuovi, sia per il
modificarsi, in rapporto alle esperienze maturate, degli
orientamenti sulle circostanze e sulle modalità d’impiego
di quelli già in uso da tempo. Gli Autori, l’Editore e quanti
altri hanno avuto una qualche parte nella stesura o nella
pubblicazione del volume non possono essere ritenuti
in ogni caso responsabili degli errori concettuali dipendenti
dall’evolversi del pensiero clinico; e neppure di quelli
materiali di stampa in cui possano essere incorsi, nonostante
tutto l’impegno dedicato a evitarli. Il lettore che si appresti
ad applicare qualcuna delle nozioni terapeutiche riportate
deve dunque verificarne sempre l’attualità e l’esattezza,
ricorrendo a fonti competenti e controllando direttamente
sul riassunto delle caratteristiche del prodotto allegato ai
singoli farmaci tutte le informazioni relative alle indi cazioni cliniche, alle controindicazioni, agli effetti collaterali e specialmente alla posologia.
Finito di stampare nel mese di maggio 2009
EXEMESTANE
Aggiornamento
dalla letteratura
Introduzione
4
Exemestane è superiore a megestrolo acetato dopo fallimento di tamoxifene
nella donna in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato:
risultati di uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco
6
Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al.
Trattamento sequenziale con exemestane e con inibitori
dell’aromatasi non steroidei nel carcinoma mammario avanzato
8
Bertelli G, Garrone O, Merlano M, et al.
Studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, di confronto
tra fulvestrant ed exemestane dopo precedente terapia con inibitori
dell’aromatasi non steroidei in donne in postmenopausa con carcinoma
mammario positivo per i recettori ormonali: risultati dell’EFECT
10
Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al.
Studio di fase III di confronto tra exemestane e tamoxifene come trattamento
ormonale di prima linea in donne in postmenopausa con carcinoma mammario
metastatico: l’European Organisation for Research and Treatment of
Cancer Breast Cancer Cooperative Group
12
Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV, et al.
Exemestane: una revisione del suo impiego come trattamento adiuvante del
carcinoma mammario in stadio iniziale nella donna in postmenopausa
14
Moen MD, Wagstaff AJ
Sopravvivenza e sicurezza di exemestane versus tamoxifene
dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene (Intergroup Exemestane Study):
uno studio randomizzato controllato
16
Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al.
Qualità di vita (QoL) nell’Intergroup Exemestane Study: studio randomizzato
con exemestane versus trattamento continuo con tamoxifene, dopo 2-3 anni di
tamoxifene, nella donna in postmenopausa con carcinoma primitivo della mammella
18
Fallowfield LJ, Bliss JM, Porter LS, et al.
Effetti scheletrici di exemestane sulla densità minerale ossea, sui
biomarcatori ossei e sull’incidenza di fratture in donne in postmenopausa
con carcinoma mammario precoce arruolate nell’Intergroup Exemestane
Study (IES): uno studio randomizzato controllato
20
Coleman RE, Banks LM, Girgis SI, et al.
“To switch or not to switch”: l’aggiornamento
dell’Intergroup Exemestane Study può modificare le nostre scelte?
22
Iddon J, Bundred NJ
Analisi matura dell’Intergroup Exemestane Study: dati di sopravvivenza globale
24
Jassem J, International Exemestane Study Group
Risultati della prima analisi pianificata del TEAM (Tamoxifen Exemestane
Adjuvant Multinational), studio prospettico randomizzato di fase III condotto
su pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario
ormono-sensibile in stadio precoce
26
Jones SE, Seynaeve C, Hasenburg A, et al.
Exemestane nel carcinoma mammario in stadio precoce: una revisione
28
Untch M, Jackisch C
Costo-efficacia dello switch a exemestane rispetto al trattamento continuo con
tamoxifene come terapia adiuvante di donne in postmenopausa affette
da carcinoma primitivo della mammella
Risebrough NA, Verma S, Trudeau M, Mittmann N
30
Introduzione
Il carcinoma della mammella è la più frequente neoplasia nel sesso femminile, con
poco meno di 40.000 nuovi casi in Italia ogni anno e con un tasso di mortalità che,
sebbene in riduzione, rappresenta ancora un problema di grande rilevanza medica e
sociale.
Gli indubbi progressi nell’individuazione più precoce della malattia nonché il miglioramento delle terapie nel setting adiuvante e in quello avanzato hanno consentito di ottenere percentuali di sopravvivenza in progressivo aumento. Le diverse opzioni terapeutiche comprendono oggi trattamenti loco-regionali (chirurgia e radioterapia) e sistemici
(chemioterapia, ormonoterapia, farmaci diretti contro la famiglia dei recettori dell’epidermal growth factor [EGFR] e farmaci antiangiogenetici). Tuttavia, va sottolineato
come i vantaggi principali si siano ottenuti con il miglioramento dell’integrazione terapeutica e con l’introduzione di farmaci più attivi e meglio tollerati.
Fin dalla fine dell’Ottocento, quindi molti anni prima dell’identificazione degli ormoni
steroidei, il chirurgo scozzese George Beatson aveva dimostrato la possibilità di indurre una regressione del carcinoma della mammella con l’ovariectomia. Sono trascorsi
oltre settant’anni prima che Elwood Jenssen dell’Università di Chicago dimostrasse la
presenza, all’interno delle cellule bersaglio degli ormoni steroidei (mammella, utero,
vagina, ipofisi), ivi comprese le cellule del carcinoma mammario, di specifiche proteine capaci di riconoscere e legare il segnale ormonale dell’estradiolo e di trasformarlo in
una risposta biologica. Attualmente è noto come gli estrogeni rivestano un ruolo determinante nell’insorgenza e nella progressione del carcinoma della mammella. Una
migliore conoscenza delle interrelazioni tra gli estrogeni e i fattori di crescita rappresenta il presupposto per una migliore possibilità di intervento terapeutico e per la comprensione dei meccanismi di resistenza all’ormonoterapia. Proprio la presenza di recettori ormonali nella cellula tumorale, unitamente ad alcune caratteristiche cliniche, consente oggi di individuare il gruppo di pazienti che hanno una maggiore probabilità di
rispondere alle manipolazioni ormonali.
La disponibilità di differenti farmaci ad attività antiormonale e le diverse strategie di
somministrazione hanno consentito, nella malattia metastatica, di prolungare significativamente la durata del trattamento in alcune pazienti, ritardando il ricorso alla chemioterapia. Nella terapia adiuvante di pazienti in menopausa, l’introduzione degli inibitori
dell’aromatasi ha permesso di superare i risultati ottenibili con tamoxifene, migliorando il tempo alla comparsa di metastasi a distanza e, negli studi di switch, la sopravvivenza delle pazienti.
Ma proprio la disponibilità di differenti farmaci antiormonali pone il medico nella complessa situazione di dover scegliere, in ogni momento della malattia, non solo il miglior
farmaco, ma anche la migliore sequenza possibile dei diversi farmaci disponibili. Tali
scelte non possono basarsi che su una corretta interpretazione degli studi clinici e su
un loro, spesso difficile, trasferimento alla pratica clinica.
Scopo di questa raccolta di alcuni tra i più significativi lavori con exemestane, resisi
recentemente disponbili nella letteratura internazionale, vuole contribuire a una migliore comprensione dei presupposti che consentono al medico una scelta ragionata.
4
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
Nella malattia metastatica, dopo aver dimostrato una maggiore efficacia anche in termini di sopravvivenza globale rispetto a megestrolo acetato in pazienti non più rispondenti a tamoxifene, exemestane si è dimostrato più attivo anche di tamoxifene. La sua
attività dopo il fallimento di agenti antiaromatasici non steroidei ha posto le basi per
studi di sequenza finalizzati a identificare la migliore successione di trattamenti.
Valutati nel loro insieme, tutti gli studi pubblicati concordano nel riconoscere una
maggiore attività degli agenti antiaromatasici, relegando il trattamento con tamoxifene a linee successive alla prima. Infatti exemestane, impiegato come prima linea di
terapia con un inibitore dell’aromatasi, si è dimostrato in grado di fornire risultati
significativi in termini di clinical benefit globale, tempo alla progressione e sopravvivenza globale.
Successivamente ai risultati ottenuti nella malattia metastatica, exemestane è stato
confrontato con tamoxifene nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella
ormono-sensibile nell’ambito dello studio IES (Intergroup Exemestane Study). Lo studio IES, uno studio multicentrico internazionale che ha reclutato oltre 4700 pazienti,
ha dimostrato che exemestane, somministrato dopo 2-3 anni di tamoxifene, migliora la
sopravvivenza rispetto al solo tamoxifene. Tali risultati hanno portato all’approvazione
di exemestane sia negli USA sia in Europa come terapia adiuvante in donne in postmenopausa affette da carcinoma della mammella ormono-sensibile in stadio precoce, che
hanno già assunto tamoxifene per 2-3 anni, in modo da completare con exemestane un
ciclo di terapia adiuvante endocrina della durata globale di 5 anni. Dall’analisi del profilo di tollerabilità, exemestane è emerso come un farmaco ben tollerato, con una minore incidenza, rispetto a tamoxifene, di disturbi ginecologici ed eventi tromboembolici,
anche se il passaggio a exemestane ha comportato una riduzione della densità minerale ossea, effetto collaterale riscontrato anche con gli altri inibitori dell’aromatasi per il
loro meccanismo d’azione. Dal punto di vista costo/efficacia, il passaggio a exemestane rispetto al completamento di un ciclo di 5 anni con solo tamoxifene è risultato una
strategia più favorevole, nonostante un costo tre volte maggiore della terapia giornaliera con exemestane.
In conclusione, dopo circa 25 anni di incontrastato dominio di tamoxifene nel trattamento di pazienti affette da carcinoma della mammella ormono-sensibile, si dispone
oggi di dati significativi che consentono di affermare il ruolo preminente degli inibitori
dell’aromatasi sia nella malattia metastatica sia nella terapia adiuvante della malattia
agli stadi precoci.
Stefano Iacobelli
Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze
Università “G. D’Annunzio” di Chieti-Pescara
Paolo Marchetti
Direttore UOC Oncologia Medica
Azienda Ospedaliera Sant’Andrea, Roma
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
5
J Clin Oncol 2000;18(7):1399-411
Exemestane è superiore a megestrolo
acetato dopo fallimento di tamoxifene
nella donna in postmenopausa con
carcinoma mammario avanzato: risultati
di uno studio di fase III randomizzato
in doppio cieco
Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al.
OBIETTIVO
PAZIENTI E METODI
RISULTATI
CONCLUSIONI
6
Questo studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio
cieco, ha valutato l’efficacia, la farmacodinamica e la sicurezza dell’inattivatore orale dell’aromatasi exemestane (EXE) versus megestrolo acetato (MA) in donne in postmenopausa con
carcinoma mammario avanzato in progressione dopo fallimento
della terapia con tamoxifene.
Complessivamente, 769 pazienti sono state randomizzate a ricevere EXE 25 mg/die (n = 366) o MA (n = 403) 40 mg quattro
volte al giorno. Sono stati valutati: la risposta tumorale, la durata del controllo tumorale, i segni e i sintomi correlati al tumore
(TRSS), la qualità di vita (QoL), la sopravvivenza e la tollerabilità.
I tassi di risposta obiettiva (OR) globale erano superiori nelle
pazienti trattate con EXE rispetto alle pazienti trattate con MA
(15,0% vs 12,4%); un trend simile è stato osservato in pazienti con metastasi viscerali (13,5% vs 10,5%). Il tempo mediano di sopravvivenza era significativamente più lungo con EXE
(mediana non raggiunta) che con MA (123,4 settimane; p =
0,039); in modo analogo, nelle pazienti trattate con EXE erano
superiori la durata mediana della risposta complessiva (OR o
malattia stabile ≥ 24 settimane; 60,1 vs 49,1 settimane; p =
0,025), il tempo alla progressione tumorale (20,3 vs 16,6 settimane; p = 0,037) e il tempo al fallimento del trattamento
(16,3 vs 15,7 settimane; p = 0,042). Con EXE si sono osservati miglioramenti simili o superiori rispetto a MA sul dolore,
sui TRSS e sulla QoL. Entrambi i farmaci sono stati ben tollerati. Una variazione di peso di grado 3 o 4 è stata più comune
con MA (17,1% vs 7,6%; p = 0,001).
EXE prolunga il tempo di sopravvivenza, il tempo alla progressione tumorale e il tempo al fallimento del trattamento rispetto
a MA, e rappresenta un’opzione terapeutica ben tollerata per le
donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato in
progressione dopo fallimento del trattamento con tamoxifene.
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
• Exemestane prolunga il tempo di sopravvivenza, il tempo alla progressione tumorale e
il tempo al fallimento del trattamento rispetto a megestrolo acetato (MA)
Exemestane vs MA: risultati di efficacia
EXE = exemestane; MA = megestrolo acetato
Curve di Kaplan-Meier per (A) durata del successo terapeutico globale, (B) tempo alla progressione tumorale, (C) tempo al fallimento del trattamento e (D) sopravvivenza in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato in progressione dopo terapia con tamoxifene e successivamente trattate con EXE
o MA.
CONCLUSIONI
Questi dati identificano exemestane come una nuova opzione terapeutica per donne in postmenopausa con carcinoma
mammario avanzato in progressione dopo terapia con
tamoxifene
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
7
Oncology 2005;69(6):471-7
Trattamento sequenziale con
exemestane e con inibitori
dell’aromatasi non steroidei
nel carcinoma mammario avanzato
Bertelli G, Garrone O, Merlano M, et al.
BACKGROUND
PAZIENTI E METODI
RISULTATI
CONCLUSIONI
8
Exemestane è un inattivatore dell’aromatasi (AI) steroideo che si
è dimostrato attivo dopo precedente fallimento di inibitori dell’aromatasi non steroidei (inclusi gli inibitori di terza generazione
letrozolo e anastrozolo) nella donna in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata. Tuttavia, in caso di utilizzo di
exemestane come primo agente antiaromatasico, non è chiaro se
la paziente potrà successivamente trarre beneficio dall’impiego
di letrozolo o anastrozolo dopo progressione di malattia.
In questo studio sono state considerate eleggibili pazienti in
postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata
positivo per i recettori estrogenici o con stato recettoriale sconosciuto. Pazienti senza precedente esposizione a farmaci antiaromatasici hanno ricevuto exemestane 25 mg/die. Al momento
della progressione, le pazienti sono passate ad anastrozolo o a
letrozolo. Nello studio sono state incluse anche pazienti con precedente esposizione a farmaci antiaromatasici, alle quali è stato
somministrato anastrozolo o letrozolo, in caso di precedente trattamento con exemestane, o exemestane, in caso di precedente
trattamento con anastrozolo o letrozolo. Endpoint primario dello
studio era il tasso di beneficio clinico (risposta completa + risposta parziale + stabilizzazione della malattia ≥ 24 settimane).
Complessivamente, 40 pazienti hanno ricevuto exemestane 25
mg/die come trattamento iniziale antiaromatasi, con un tasso di
beneficio clinico del 67,5% (IC al 95% 52,9-82,0%) e un tempo
mediano alla progressione (TTP) di 9,6 mesi. In 18 pazienti, letrozolo (n = 17) o anastrozolo (n = 1) è stato utilizzato dopo fallimento di exemestane: il tasso di beneficio clinico è stato del 55,6%
(IC al 95% 32,6-78,5%) con un TTP mediano di 9,3 mesi. In 23
pazienti exemestane è stato impiegato dopo fallimento di letrozolo e anastrozolo: il tasso di beneficio clinico è stato del 43,5%
(IC al 95% 23,2-63,7%) con TTP di 5,1 mesi.
Lo studio conferma che exemestane è attivo dopo precedente
fallimento di letrozolo o anastrozolo. È stato anche dimostrato
che le pazienti possono ricevere exemestane come terapia iniziale antiaromatasi e trarre successivamente beneficio dal trattamento con anastrozolo o letrozolo dopo progressione di malattia. Ciò suggerisce che la parziale non cross-resistenza tra inibitori dell’aromatasi steroidei e non steroidei sia indipendente
dalla sequenza terapeutica adottata.
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
• Exemestane è efficace dopo il fallimento del trattamento iniziale con letrozolo o anastrozolo
• Exemestane impiegato come prima linea di trattamento con AI determina:
– clinical benefit globale elevato 67,5%
– tempo alla progressione (TTP) 9,6 mesi
– sopravvivenza globale (OS) 29,7 mesi
Endpoint primario: clinical benefit
Endpoint secondari: TTP e OS
CONCLUSIONI
Le pazienti possono ricevere exemestane come terapia
antiaromatasi iniziale e trarre successivamente beneficio
dal trattamento con anastrozolo o letrozolo dopo progressione di malattia
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
9
J Clin Oncol 2008;26(10):1664-70
Studio randomizzato in doppio cieco,
controllato con placebo, di confronto tra
fulvestrant ed exemestane dopo precedente
terapia con inibitori dell’aromatasi non
steroidei in donne in postmenopausa con
carcinoma mammario positivo per i recettori
ormonali: risultati dell’EFECT
Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al.
OBIETTIVO
MATERIALI E METODI
RISULTATI
CONCLUSIONI
10
Gli inibitori dell’aromatasi non steroidei (NSAI) di terza generazione vengono sempre maggiormente impiegati come terapia
adiuvante e come terapia di prima linea nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa con positività per i recettori ormonali (HR+). Dal momento
che molte pazienti presentano successivamente una progressione di malattia o una recidiva, è importante identificare agenti
che siano efficaci dopo il fallimento degli AI.
L’Evaluation of Faslodex versus Exemestane Clinical Trial (EFECT)
è uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio
cieco, controllato con placebo, di confronto tra fulvestrant ed exemestane in donne in postmenopausa affette da carcinoma mammario in stadio avanzato (ABC) HR+ dopo progressione di malattia in corso di trattamento con NSAI. Endpoint primario era il
tempo alla progressione (TTP). Fulvestrant è stato somministrato
secondo uno schema che prevedeva una dose di carico (LD): 500
mg per via intramuscolare al giorno 0, 250 mg ai giorni 14 e 28
e, successivamente, 250 mg ogni 28 giorni. Exemestane è stato
somministrato per via orale alla dose di 25 mg in monosomministrazione giornaliera.
Complessivamente, 693 donne sono state randomizzate a ricevere fulvestrant (n = 351) o exemestane (n = 342). Circa il
60% delle pazienti aveva ricevuto almeno 2 terapie endocrine
precedenti. Il TTP mediano è stato pari a 3,7 mesi in entrambi
i gruppi (hazard ratio = 0,963; IC al 95% da 0,819 a 1,133;
p = 0,6531). Il tasso di risposta globale (ORR) (7,4% vs 6,7%;
p = 0,736) e il tasso di clinical benefit (CBR) (32,2% vs
31,5%; p = 0,853) sono risultati simili rispettivamente tra fulvestrant ed exemestane. La durata mediana del clinical benefit
è stata pari rispettivamente a 9,3 e a 8,3 mesi. Entrambi i trattamenti sono risultati ben tollerati, senza differenze significative nell’incidenza di eventi avversi o nella qualità di vita. I dati
farmacocinetici confermano che lo steady-state con lo schema
LD di fulvestrant è stato raggiunto entro 1 mese.
Fulvestrant LD ed exemestane sono egualmente efficaci e ben tollerati in una significativa percentuale di donne in postmenopausa
affette da ABC con progressione o recidiva di malattia durante il
trattamento con un NSAI.
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
• La valutazione dell’endpoint primario ha evidenziato l’assenza di differenze significative fra i due trattamenti. Al momento dell’analisi, l’82,1% delle pazienti (n = 288) del
gruppo fulvestrant e l’87,4% delle pazienti (n = 299) del gruppo exemestane hanno
riportato un evento di progressione. Il TTP mediano è stato di 3,7 mesi per entrambi i
gruppi di trattamento (p = 0,65)
Tasso di pazienti libere da progressione
TTP
1,0
0,9
Fulvestrant
Exemestane
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Tempo alla progressione (giorni)
Giorni
Fulvestrant at risk
Exemestane at risk
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 650 700
351 301 191 127 89 67 46 29 23 13 10 4 4 2 0
342 305 184 130 86 56 37 24 21 13 10 8 8 6 2
Stime di Kaplan-Meier per il tempo alla progressione (TTP). Il TTP mediano stimato per le pazienti in terapia con fulvestrant e per le pazienti in terapia con exemestane è risultato pari a 3,7 mesi (HR = 0,963;
IC al 95%, 0,819-1,133; p = 0,6531).
• Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nelle percentuali
di risposta e di clinical benefit tra fulvestrant ed exemestane, rispettivamente:
– ORR 7,4% vs 6,7% p = 0,736
– CBR 32,2% vs 31,5% p = 0,853
• Entrambi i trattamenti si sono dimostrati ben tollerati, con un profilo di eventi avversi e
qualità di vita simile
CONCLUSIONI
Lo studio EFECT dimostra che, sulla base della sostanziale
equivalenza del risultato clinico, è opportuno che i pro e i
contro dei due farmaci in studio vengano sempre discussi
con le pazienti, verificando in particolare la preferenza per
la via di somministrazione orale (exemestane) o iniettiva
(fulvestrant)
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
11
J Clin Oncol 2008;26(30):4883-90
Studio di fase III di confronto tra
exemestane e tamoxifene come trattamento
ormonale di prima linea in donne in
postmenopausa con carcinoma mammario
metastatico: l’European Organisation for
Research and Treatment of Cancer Breast
Cancer Cooperative Group
Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV, et al.
OBIETTIVO
PAZIENTI E METODI
RISULTATI
CONCLUSIONI
12
Scopo di questo studio clinico randomizzato di fase III in aperto è stato quello di valutare efficacia e sicurezza dell’inattivatore dell’aromatasi steroideo exemestane, rispetto all’antiestrogeno tamoxifene, come trattamento di prima linea del carcinoma
mammario metastatico (MBC) nella donna in postmenopausa.
Lo studio è stato condotto presso 81 Centri e ha arruolato
pazienti in postmenopausa affette da carcinoma della mammella ormono-sensibile metastatico o localmente avanzato misurabile. Era consentito un precedente trattamento con chemioterapia adiuvante e/o con tamoxifene. Per la malattia in stadio avanzato era consentito un precedente regime chemioterapico, ma
nessuna terapia ormonale. Le pazienti sono state randomizzate
a ricevere exemestane 25 mg o tamoxifene 20 mg per os in
monosomministrazione giornaliera sino a progressione di malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.
Complessivamente, sono state incluse nell’analisi 371 pazienti
arruolate presso 79 Centri (182 nel gruppo exemestane e 189
nel gruppo tamoxifene). Entrambi i trattamenti sono stati generalmente ben tollerati, in assenza di tossicità maggiore. Il tasso
di risposta globale è risultato maggiore con exemestane rispetto
a tamoxifene (46% vs 31%; odds ratio 1,85; IC al 95% da 1,21
a 2,82; p = 0,005). La sopravvivenza libera da progressione
(PFS) mediana è risultata più lunga con exemestane (9,9 mesi;
IC al 95% da 8,7 a 11,8 mesi) rispetto a tamoxifene (5,8 mesi;
IC al 95% da 5,3 a 8,1 mesi). Tuttavia, queste differenze precoci (Wilcoxon p = 0,028) non si sono tradotte in benefici a più
lungo termine di PFS, endpoint primario dello studio (log-rank
p = 0,121). Non è stata inoltre rilevata alcuna differenza in termini di sopravvivenza globale fra i due bracci dello studio.
Exemestane può rappresentare un trattamento ormonale di prima
linea efficace e ben tollerato per la donna in postmenopausa affetta da MBC e offre un miglioramento significativo precoce in termini di tempo alla progressione del tumore quando confrontato
con tamoxifene.
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
• La PFS (endpoint primario) è risultata significativamente migliorata con exemestane rispetto a tamoxifene al Wilcoxon test che valuta maggiormente gli eventi precoci (p = 0,028)
• Il tasso di risposta obiettiva (risposta completa + risposta parziale) è risultato significativamente maggiore nel gruppo exemestane rispetto al gruppo tamoxifene (rispettivamente 46% vs 31%)
• Exemestane ha mostrato un eccellente profilo di tollerabilità e sicurezza
(A) Sopravvivenza libera da progressione e (B) sopravvivenza globale
B
100
Exemestane
Tamoxifene
80
70
60
50
40
30
20
10
100
Trattamento
90
Log-rank p = 0,121
Wilcoxon p = 0,0282
0
1
Sopravvivenza globale (%)
Sopravvivenza libera da progressione (%)
A
Trattamento
90
Exemestane
Tamoxifene
80
70
60
50
40
30
20
Log-rank p = 0,821
10
2
0
3
1
2
Tempo (anni)
Trattamento O n
Tamoxifene 161 189
Exemestane 158 182
3
4
5
6
7
Tempo (anni)
Numero di pazienti a rischio
56
17
75
25
Trattamento O n
Tamoxifene 81 189
Exemestane 82 182
148
150
71
71
Numero di pazienti a rischio
39
22
8
1
36
17
11
3
O = numero totale di eventi osservati; n = numero totale di pazienti
CONCLUSIONI
I risultati di questo studio sull’impiego di exemestane in
prima linea nel trattamento del carcinoma mammario in
fase avanzata consolidano i risultati positivi già ottenuti
quando exemestane è stato confrontato con megestrolo
acetato in pazienti in fase avanzata dopo fallimento di
tamoxifene
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
13
Am J Cancer 2006;5(4):259-72
Exemestane: una revisione del suo impiego
come trattamento adiuvante del
carcinoma mammario in stadio iniziale
nella donna in postmenopausa
Moen MD, Wagstaff AJ.
RIASSUNTO
14
Exemestane è un inattivatore steroideo irreversibile dell’aromatasi, che riduce i livelli di estrogeni inducendo la regressione
del carcinoma mammario ormono-dipendente nella donna in
postmenopausa. È indicato nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario in stadio iniziale positivo per i recettori
estrogenici, nella donna in postmenopausa già trattata con una
terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni, per una durata
complessiva di trattamento ormonale di 5 anni. Nello studio
IES (Intergroup Exemestane Study), condotto su donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase iniziale positivo
per i recettori estrogenici, il passaggio a exemestane 25 mg/die
per 2-3 anni, dopo un trattamento di 2-3 anni con tamoxifene
(per 5 anni complessivi), ha migliorato la sopravvivenza libera
da malattia e ridotto il rischio di carcinoma mammario controlaterale rispetto al trattamento continuo con il solo tamoxifene.
Anche la sopravvivenza globale è risultata significativamente
migliore nella popolazione con tumori positivi per i recettori
estrogenici/stato recettoriale sconosciuto trattata con exemestane, quando corretta per lo stadio linfonodale e l’uso precedente di chemioterapia e terapia ormonale sostitutiva (HRT).
Exemestane sembra avere un profilo di tollerabilità favorevole
rispetto a tamoxifene, anche se i possibili effetti negativi sulla
densità minerale ossea (BMD) e sul sistema cardiovascolare
(CV) dovuti alla soppressione degli estrogeni necessitano di
ulteriori indagini. Poiché mancano studi comparativi con gli inibitori dell’aromatasi, le combinazioni e la durata ottimali del
trattamento con inibitori/inattivatori dell’aromatasi e tamoxifene devono ancora essere stabilite; tuttavia, per le donne in
postmenopausa che hanno già ricevuto la terapia adiuvante con
tamoxifene per 2-3 anni per il carcinoma mammario in stadio
iniziale, si dovrebbe considerare il passaggio a exemestane per
completare i 5 anni di trattamento ormonale.
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
• Il passaggio a exemestane 25 mg/die per 2-3 anni, dopo il trattamento di 2-3 anni con
tamoxifene (per 5 anni complessivi), migliora la sopravvivenza libera da malattia e riduce il rischio di carcinoma mammario controlaterale rispetto al trattamento continuo con
tamoxifene
Eventi degli endpoint dello studio IES
Incidenza degli eventi dell’endpoint dell’Intergroup Exemestane Study (risultati preliminari dopo followup mediano di 30,6 mesi). In questo studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di fase III, le
pazienti in postmenopausa trattate con tamoxifene 20 mg/die per 2-3 anni hanno ricevuto exemestane
25 mg/die o hanno continuato il trattamento con tamoxifene 20 mg/die per 2-3 anni, per una durata
complessiva di 5 anni di trattamento. L’HR per la sopravvivenza libera da malattia (misurato dall’endpoint primario di recidiva, carcinoma mammario controlaterale o morte senza recidiva) era 0,68 (IC al
95% 0,56-0,82; p = 0,00005) a favore del gruppo exemestane.
CONCLUSIONI
Per le donne in postmenopausa con carcinoma mammario
in stadio iniziale che hanno già ricevuto la terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni, si dovrebbe considerare il
passaggio a exemestane per completare i 5 anni di trattamento ormonale
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
15
Lancet 2007;369(9561):559-70
Sopravvivenza e sicurezza di
exemestane versus tamoxifene dopo
2-3 anni di trattamento con tamoxifene
(Intergroup Exemestane Study):
uno studio randomizzato controllato
Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al.
BACKGROUND
METODI
RISULTATI
CONCLUSIONI
16
Sono stati osservati miglioramenti precoci nella sopravvivenza
libera da malattia in seguito a trattamento con un inibitore dell’aromatasi, somministrato al posto di tamoxifene o in sequenza dopo tamoxifene, in donne in postmenopausa con carcinoma
mammario in fase iniziale e recettori estrogenici positivi.
Tuttavia, sono disponibili poche informazioni sugli effetti a
lungo termine degli inibitori dell’aromatasi e sul fatto che tale
miglioramento precoce possa tradursi in un reale vantaggio in
termini di sopravvivenza.
Complessivamente, 4724 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario unilaterale invasivo, positivo per i recettori
estrogenici o con stato recettoriale sconosciuto, libere da malattia dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene, sono state randomizzate allo switch a exemestane (n = 2352) oppure al proseguimento con tamoxifene (n = 2372), per un totale di 5 anni di
trattamento ormonale. L’endpoint primario era la sopravvivenza
libera da malattia, mentre la sopravvivenza globale era uno degli
endpoint secondari. Le analisi di efficacia sono state condotte
sulla base del principio dell’intention-to-treat. Questo studio è
stato registrato come un International Standard Randomised
Controlled Trial, numero ISRCTN11883920.
Dopo un follow-up mediano di 55,7 mesi (range 0-89,7) sono
stati riportati 809 eventi che hanno contribuito all’analisi della
sopravvivenza libera da malattia (354 exemestane, 455 tamoxifene); l’hazard ratio unadjusted era di 0,76 (IC al 95% 0,660,88, p = 0,0001) in favore di exemestane, con un beneficio
assoluto pari al 3,3% (IC al 95% 1,6-4,9) alla fine del trattamento (ovvero 2,5 anni dopo la randomizzazione). Si sono verificati 222 decessi nel gruppo exemestane rispetto a 261 nel
gruppo tamoxifene; l’hazard ratio unadjusted era di 0,85 (IC al
95% 0,71-1,02, p = 0,08) e di 0,83 (0,69-1,00, p = 0,05)
dopo esclusione di 122 pazienti con tumore negativo per i
recettori estrogenici.
I risultati in nostro possesso suggeriscono che i precoci miglioramenti osservati nelle pazienti con switch a exemestane dopo
2-3 anni di trattamento con tamoxifene persistono dopo il trattamento e si traducono in un modesto miglioramento della
sopravvivenza globale.
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
• Studio IES: sulla base dei dati più maturi pubblicati a tutt’oggi sul post-trattamento del
carcinoma mammario in fase iniziale con un AI, lo switch a exemestane ha mostrato di
essere sicuro e ben tollerato
• Lo switch a exemestane:
Migliora significativamente la probabilità di sopravvivenza libera da malattia (DFS)
Curve di rischio cumulativo per la sopravvivenza libera da malattia.
Aumenta la probabilità di sopravvivenza globale (OS)
Curve di rischio cumulativo per la sopravvivenza globale.
CONCLUSIONI
I miglioramenti della DFS e della OS osservati dopo lo switch
a exemestane persistono nel post-trattamento
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
17
J Clin Oncol 2006;24(6):910-7
Qualità di vita (QoL) nell’Intergroup
Exemestane Study: studio randomizzato
con exemestane versus trattamento
continuo con tamoxifene, dopo 2-3 anni di
tamoxifene, nella donna in postmenopausa
con carcinoma primitivo della mammella
Fallowfield LJ, Bliss JM, Porter LS, et al.
OBIETTIVO
PAZIENTI E METODI
RISULTATI
CONCLUSIONI
18
Confrontare e descrivere la qualità di vita (QoL) delle donne in
trattamento con tamoxifene oppure con exemestane arruolate
nell’Intergroup Exemestane Study (IES).
Donne in postmenopausa con carcinoma primitivo della mammella, libere da malattia dopo 2-3 anni di trattamento con
tamoxifene, sono state randomizzate allo switch da tamoxifene
a exemestane oppure al proseguimento di tamoxifene fino al
completamento di 5 anni di terapia. Un sottogruppo dei Centri
dello IES ha partecipato al sottostudio sulla QoL. La Functional
Assessment of Cancer Therapy-Breast (FACT-B) e la Endocrine
Subscale (ES) sono state somministrate prima della randomizzazione e in momenti predefiniti del follow-up. Endpoint primario era il Trial Outcome Index (TOI) composito del FACT-B. Gli
endpoint secondari hanno incluso il punteggio FACT-B + ES, il
punteggio totale ES e la gravità dei sintomi endocrini individuali. Questa analisi riporta la QoL fino a 24 mesi.
Nel sottostudio sono state arruolate 582 pazienti provenienti da
8 Paesi. Il completamento e la restituzione dei questionari sono
stati eccellenti, con l’85% di essi disponibile per l’analisi. La
QoL è stata generalmente buona e stabile durante i 2 anni, con
nessuna differenza clinicamente significativa rilevata tra i gruppi nel TOI o nella ES. La prevalenza di sintomi endocrini gravi
all’entrata nello studio era elevata per i disturbi vasomotori e
per i problemi sessuali, persistenti in entrambi i gruppi durante lo studio. Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra i gruppi per nessun sintomo endocrino, eccetto per le
perdite vaginali, più pronunciate con tamoxifene (p < 0,001).
Lo switch da tamoxifene a exemestane non ha aumentato e
neppure ridotto i sintomi endocrini presenti dopo 2 o 3 anni di
trattamento con tamoxifene; lo switch, inoltre, non ha indotto
la comparsa di nuovi sintomi significativi. I risultati indicano
che i benefici clinici di exemestane, superiori rispetto a quelli
di tamoxifene, sono ottenuti senza impattare negativamente
sulla QoL.
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
• Lo switch da tamoxifene a exemestane non ha né aumentato né ridotto i sintomi endocrini presenti dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene
• Lo switch, inoltre, non ha indotto la comparsa di nuovi sintomi significativi
Variazione media rispetto al basale
(IC al 95%)
Nessuna differenza clinicamente significativa nel Trial Outcome Index
5
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
Exemestane
Tamoxifene
Basale
3
6
9
12
18
24
Tempo (mesi)
Variazione media (IC al 95%) rispetto al basale del punteggio del Trial Outcome Index.
Exemestane vs tamoxifene:
Nessuna differenza significativa secondo la Endocrine Subscale (ES)
Sintomi vasomotori:
e.g. vampate di calore, sudorazione calda e fredda
Sintomi gastrointestinali:
e.g. nausea e vomito
Sintomi neuropsicologici:
e.g. cefalea, alterazioni dell’umore
Sintomi ginecologici:
e.g. secchezza o irritazione vaginale
- Perdite vaginali significativamente meno frequenti
con exemestane (p < 0,001)
CONCLUSIONI
I risultati di questo studio possono incoraggiare i medici a
proporre alle pazienti lo switch da tamoxifene a exemestane, nella consapevolezza che la superiore efficacia clinica,
in termini di ridotta incidenza di eventi tromboembolici,
miglioramento della DFS, minor numero di recidive e di casi
di carcinoma mammario controlaterale, può essere ottenuta senza compromettere la QoL globale
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
19
Lancet Oncol 2007;8(2):119-27
Effetti scheletrici di exemestane sulla
densità minerale ossea, sui biomarcatori
ossei e sull’incidenza di fratture in
donne in postmenopausa con carcinoma
mammario precoce arruolate
nell’Intergroup Exemestane Study (IES):
uno studio randomizzato controllato
Coleman RE, Banks LM, Girgis SI, et al.
BACKGROUND
PAZIENTI E METODI
RISULTATI
INTERPRETAZIONE
20
Tamoxifene esercita una protezione sull’osso nelle donne in postmenopausa, ma gli inibitori dell’aromatasi non steroidei accelerano la perdita ossea e aumentano il rischio di fratture. Questo
studio si è proposto di valutare gli effetti sulla bone health in un
sottogruppo di donne che hanno partecipato all’Intergroup
Exemestane Study (IES), un ampio studio clinico randomizzato
che ha confrontato lo switch a exemestane, inibitore dell’aromatasi steroideo, con il proseguimento di tamoxifene nella terapia
adiuvante del carcinoma mammario in donne in postmenopausa
Sono stati analizzati i risultati di 206 pazienti valutabili incluse nello
studio IES, nell’ambito del quale donne in postmenopausa, con carcinoma mammario unilaterale istologicamente confermato e completamente asportato (con recettori ormonali positivi o sconosciuti),
libere da malattia dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene,
sono state randomizzate a continuare il trattamento con tamoxifene
per os 20 mg/die o a passare a exemestane per os 25 mg/die, in
modo da completare la terapia adiuvante per un totale di 5 anni.
Endpoint primario era la variazione della densità minerale ossea
(BMD) valutata tramite assorbimetria a doppio raggio X. Sono state
anche analizzate le variazioni dei marcatori biochimici del turnover
osseo nell’ambito di questo sottostudio e l’incidenza delle fratture
nell’intero studio. Lo studio IES è stato registrato sul sito dei Current
Controlled Trials: http://www.controlled-trials.com/ISRCTN11883920.
Nei primi 6 mesi di switch a exemestane la BMD è risultata ridotta
rispetto al basale di 0,051 g/cm3 (2,7%; IC al 95% 2,0-3,4; p <
0,0001) a livello della colonna lombare e di 0,025 g/cm3 (1,4%;
0,8-1,9; p < 0,0001) a livello dell’anca. La BMD è diminuita solo
dell’1,0% (0,4-1,7; p = 0,002) e dello 0,8% (0,3-1,4; p = 0,003)
al 2° anno, rispettivamente a livello della colonna lombare e dell’anca. Nessuna paziente con BMD nella norma all’inizio dello studio ha
sviluppato osteoporosi. I marcatori di riassorbimento e di formazione dell’osso sono aumentati a tutti i tempi di valutazione nelle
donne che hanno ricevuto exemestane (p < 0,001). A un follow-up
mediano di 58 mesi su tutte le pazienti arruolate nello studio IES
(n = 4274), 162 pazienti (7%) del gruppo exemestane e 115
pazienti (5%) del gruppo tamoxifene hanno avuto fratture (odds
ratio 1,45 [1,13-1,87]; p = 0,003).
Questi risultati indicano che l’aumento della sopravvivenza, precedentemente dimostrato con la strategia switch nello studio IES, è
stato ottenuto a fronte di un parziale peggioramento della skeletal
health, pertanto il rapporto rischio/beneficio per le pazienti deve
essere valutato individualmente.
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
• La BMD ha subito un rapido declino nei primi 6 mesi dopo lo switch da tamoxifene a
exemestane
• Nei mesi 6-12 e 12-24, il declino della BMD è rallentato in modo progressivo
• Nel secondo anno di trattamento la riduzione della BMD era solo dell'1% (colonna lombare) e dello 0,8% (anca)
Variazione stimata della BMD a 5 anni con diversi schemi terapeutici
Tempo (anni)
Stima della variazione della BMD con: tamoxifene per 5 anni; anastrozolo per 5 anni; strategia switch
tamoxifene/exemestane nello studio IES; tamoxifene per 5 anni seguito da letrozolo o placebo.
• Il numero totale di fratture a 24 mesi era basso (9 fratture, di cui 3 di origine traumatica). Le fratture dovute a fragilità ossea erano 3 nel gruppo di trattamento con tamoxifene e 3 nel gruppo con switch a exemestane
CONCLUSIONI
Nessuna paziente con BMD normale al basale (punteggio
T> –1) ha sviluppato osteoporosi dopo switch a exemestane
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
21
Expert Rev Anticancer Ther 2008;8(1):9-13
“To switch or not to switch”:
l’aggiornamento dell’Intergroup
Exemestane Study può modificare
le nostre scelte?
Iddon J, Bundred NJ.
BACKGROUND
PAZIENTI E METODI
RISULTATI
CONCLUSIONI
22
Se confrontata con tamoxifene, la terapia adiuvante del carcinoma mammario con inibitori dell’aromatasi (AI) migliora la sopravvivenza; tuttavia, non è ancora chiaro se, in donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase precoce positive
per i recettori per gli estrogeni, gli AI debbano essere somministrati upfront oppure dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifene.
L’Intergroup Exemestane Study (IES) ha preso in esame 4724
pazienti in postmenopausa, affette da carcinoma mammario con
recettori per gli estrogeni positivi o sconosciuti, libere da malattia
dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifene; le pazienti sono state randomizzate allo switch a exemestane oppure a continuare tamoxifene fino al completamento dei 5 anni di terapia endocrina.
È stato osservato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia (p = 0,0001) a favore di exemestane, con
un beneficio assoluto pari al 3,3% alla fine del trattamento. Si è
trattato del primo studio che abbia dimostrato un vantaggio in termini sopravvivenza globale con lo switch a exemestane in pazienti con carcinoma della mammella con recettori per gli estrogeni
positivi (p ≤ 0,05). Complessivamente, si sono verificati 222
decessi nel gruppo exemestane e 261 nel gruppo tamoxifene, con
un hazard ratio (HR) pari a 0,8 (intervallo di confidenza al 95%
0,71-1,02; p = 0,08). Escludendo retrospettivamente le pazienti
con malattia con recettori per gli estrogeni negativi, l’hazard ratio
adjusted risultava migliorato a 0,85 (0,69-1,0; p = 0,05). I casi
di carcinoma della mammella controlaterale sono risultati ridotti
del 50% sia nella popolazione intention-to-treat (ITT) sia nelle
pazienti con recettori per gli estrogeni positivi.
Questi risultati indicano che con una strategia switch o con una
upfront può essere ottenuta un’analoga riduzione complessiva
delle recidive, ma con una riduzione della morbilità globale. Il
5% delle pazienti affette da carcinoma mammario in stadio precoce che presentano una recidiva nei primi 2 anni di trattamento con tamoxifene può essere identificato nel 10% della popolazione globale. Il rimanente 90% potrebbe quindi passare ad AI
dopo 2-3 anni. Se il passaggio ad AI sia la strategia ottimale resta
ancora argomento di controversie, le quali verranno risolte solo a
seguito dei risultati dello studio Breast International Group 1-98
sulla terapia sequenziale. Lo switch a exemestane parrebbe la
strategia appropriata per la maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce che abbiano già ricevuto
una terapia con tamoxifene per 2-3 anni.
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
CONCLUSIONI
• La maggior parte delle pazienti (90%) presenta una recidiva dopo
2 anni di trattamento con tamoxifene
• Il principale beneficio di tamoxifene risiede nella sua capacità di
ridurre il rischio di recidiva nei primi 2-3 anni di trattamento
• Exemestane (per 3 anni) migliora la sopravvivenza libera da malattia a distanza e la sopravvivenza globale quando utilizzato dopo
2-3 anni di terapia adiuvante postoperatoria con tamoxifene
• La morbilità scheletrica (e la necessità di controlli seriati della
densità minerale ossea) risulta ridotta con il ricorso alla strategia
switch
• Sebbene si sia in attesa di ulteriori risultati dagli studi di sequenza nel carcinoma mammario, le pazienti già in terapia con tamoxifene possono beneficiare della strategia switch a exemestane dopo
2 anni di trattamento con tamoxifene, con miglioramento della
sopravvivenza globale
• La strategia switch appare essere la strategia maggiormente costoefficace
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
23
Anticancer Drugs 2008;19 Suppl. 1:S3-7
Analisi matura
dell’Intergroup Exemestane Study:
dati di sopravvivenza globale
Jassem J, International Exemestane Study Group.
RIASSUNTO
24
I risultati dell’Intergroup Exemestane Study (IES) mettono in
discussione la terapia endocrina adiuvante standard, consistente in 5 anni di terapia con tamoxifene, in donne affette da carcinoma mammario con recettori per gli estrogeni positivi. Lo
studio IES ha confermato che il passaggio a un inibitore dell’aromatasi (AI) come exemestane, dopo 2-3 anni di terapia con
tamoxifene, comporta un miglioramento in termini di sopravvivenza rispetto a un trattamento con tamoxifene per 5 anni.
I dati dello studio IES avvalorano i risultati di altri studi sugli
AI che sostengono il razionale del passaggio da tamoxifene ad
AI dopo 2-3 anni di tamoxifene nelle donne in postmenopausa
che rimangono libere da malattia.
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
• Per quanto riguarda la sopravvivenza, il gruppo di trattamento con exemestane ha
mostrato un modesto ma reale beneficio
• Lo switch a exemestane dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifene riduce in modo
significativo il rischio di decesso
–15%, HR 0,85; IC al 95% 0,71-1,02; p = 0,08 nel gruppo ITT (unadjusted)
–17%, HR 0,83; IC al 95% 0,69-1,00; p = 0,05 nel gruppo ER+/sconosciuti (unadjusted)
–17%, HR 0,83; IC al 95% 0,69-0,99; p = 0,04 nel gruppo ER+/sconosciuti (adjusted)
• La strategia switch sembra inoltre minimizzare il rischio di eventi avversi legati sia a
tamoxifene sia a exemestane
OS
A favore
di exemestane
A favore
di tamoxifene
HR (IC al 95%)
Linfonodi– (2384)
Linfonodi+ (2038)
0,84 (0,61, 1,18)
0,75 (0,60, 0,95)
Nessuna CT precedente (3103)
CT precedente (1499)
0,85 (0,67, 1,07)
0,80 (0,60, 1,09)
ER+ (4042)
ER sconosciuti (560)
0,84 (0,69, 1,02)
0,83 (0,52, 1,32)
Tam precedente per ≤ 2,5 anni (2764)
Tam precedente per > 2,5 anni (1838)
0,83 (0,65, 1,05)
0,84 (0,63, 1,13)
Età < 60 anni (1480)
Età 60-69 anni (1969)
Età ≥ 70 anni (1153)
1,01 (0,70, 1,47)
0,70 (0,52, 0,95)
0,90 (0,67, 1,22)
OS (sopravvivenza globale)
(aggiustata)*
0,83 (0,69, 0,99)
p = 0,04
0,5
0,6
0,8
1,0
1,2
1,5
Hazard ratio (IC al 95%)
*Aggiustata per stato linfonodale, utilizzo di chemioterapia e HRT.
ER+ = positività dei recettori per gli estrogeni; CT = chemioterapia; Tam = tamoxifene.
Analisi per sottogruppi della sopravvivenza globale per le pazienti con status recettoriale
ER+/sconosciuto.
CONCLUSIONI
Lo studio IES è il primo studio di switch in doppio cieco che
abbia dimostrato un modesto ma statisticamente significativo vantaggio in termini di sopravvivenza
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
25
SABCS 2008 December 12;2 – Abs. 15
Risultati della prima analisi pianificata
del TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant
Multinational), studio prospettico randomizzato
di fase III condotto su pazienti in
postmenopausa affette da carcinoma mammario
ormono-sensibile in stadio precoce
Jones SE, Seynaeve C, Hasenburg A, et al.
BACKGROUND
METODI
RISULTATI
26
Exemestane (E) è un inattivatore dell’aromatasi steroideo dimostratosi più efficace di tamoxifene (T) nel carcinoma mammario
(BC) metastatico. Il ruolo di E nella terapia adiuvante dopo 2-3
anni di tamoxifene è stato stabilito nell’ambito dell’Intergroup
Exemestane Study (IES) (Lancet 2007;369:599-70), che lo ha
confrontato con T somministrato per 5 anni. Uno degli obiettivi
dello studio TEAM è stato quello di valutare l’efficacia di E rispetto a T come terapia endocrina adiuvante iniziale.
Utilizzando comuni criteri di inclusione, pazienti eleggibili presso 9 Paesi affette da BC invasivo in stadio precoce ER+ e/o
PgR+ in postmenopausa sono state randomizzate in maniera
prospettica a ricevere in aperto E 25 mg/die o T 20 mg/die.
Tutte le pazienti avevano completato la terapia iniziale, chirurgica e chemioterapica, se indicata. Tutti i dati sono stati raccolti e analizzati dal Central Data Center di Leiden, Olanda. Lo
studio è iniziato nel 2001: endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia (DFS) tra T ed E. Nel 2004, in base ai
risultati dello studio IES, lo studio TEAM è stato emendato in
modo tale che tutte le pazienti in terapia con T da 2,5-3 anni
sono passate a ricevere E. Il disegno modificato include 2 endpoint primari: DFS di T vs E a un follow-up di 2,75 anni, e DFS
di E per 5 anni vs T seguito da E per un totale di 5 anni. La
presente analisi si focalizza sul primo endpoint primario: DFS
di T vs E a 2,75 anni censurando gli eventi dopo tale periodo.
È stato utilizzato un log-rank test con un livello di significatività a 2 code pari a 2,98%, stratificato per Paese e per fattori
contenuti nei protocolli.
Tra gennaio 2001 e gennaio 2006, 9775 donne sono state randomizzate a ricevere T o E. Di queste, nell’ottobre 2008, 9300
risultavano seguite per 2,75 anni: il 99% era ER+ e/o PgR+, il
50% presentava linfonodi negativi, il 44% aveva subito una
mastectomia, il 68% aveva ricevuto radioterapia e il 36% chemioterapia. Nell’aprile 2008, a distanza di 2,75 anni dalla randomizzazione, si registravano 693 eventi di DFS (recidiva locoregionale o a distanza, un secondo carcinoma della mammella, o
decesso senza recidiva). In accordo con il piano di analisi statistica, la prima analisi pianificata si basa su 723 eventi o 9300
pazienti con un follow-up di almeno 2,75 anni. In occasione
del SABCS del 2008 sarà presentata una dettagliata analisi del
primo endpoint primario di DFS tra T ed E a 2,75 anni. Lo studio TEAM rappresenta il più esteso dei 3 maggiori studi che mettono a confronto l’efficacia di un inibitore/inattivatore dell’aromatasi rispetto a tamoxifene come terapia endocrina iniziale.
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
Dal SABCS 2008 daily newsletter issue n2.12 Dec 2008
• L’analisi della DFS a 2,75 anni dalla randomizzazione ha mostrato:
– un trend di miglioramento della DFS a favore di exemestane (HR 0,89;
adjusted log-rank p = 0,12)
– un miglioramento significativo a favore di exemestane in termini di sopravvivenza libera da ricaduta (RFS) (HR 0,85; adjusted log-rank p = 0,05) e
del tempo alla comparsa di metastasi a distanza (TDM) (HR 0,81; adjusted
log-rank p < 0,03)
• A un’ulteriore analisi separata degli endpoint solo sulle pazienti in preswitch è stato osservato un significativo miglioramento della DFS a 2,75
anni nelle pazienti del braccio exemestane (HR 0,83; adjusted log-rank
p = 0,02)
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
27
Ther Clin Risk Manage 2008;4(6):1295-304
Exemestane nel carcinoma
mammario in stadio precoce:
una revisione
Untch M, Jackisch C.
RIASSUNTO
28
Negli ultimi quarant’anni tamoxifene ha rappresentato il farmaco di riferimento nel trattamento adiuvante in donne affette da
carcinoma mammario ormono-sensibile in stadio precoce.
Tuttavia, gli eventi avversi associati a questa terapia hanno stimolato la ricerca di endocrinoterapie più sicure e più selettive
dal punto di vista biochimico, portando allo sviluppo degli inibitori dell’aromatasi (AI) di terza generazione anastrozolo, letrozolo ed exemestane. I promettenti risultati degli AI nella malattia avanzata hanno aperto la strada per il loro impiego nel carcinoma della mammella in stadio precoce, dove stanno oggi
sostituendo tamoxifene come terapia adiuvante. Diversi studi
randomizzati di ampie dimensioni, condotti su donne affette da
carcinoma della mammella in stadio precoce, sono stati completati o sono attualmente in corso, documentando il significativo impatto che questi farmaci hanno avuto sul rischio di recidiva di questo tumore. Come conseguenza di ciò, si sta osservando un incremento e una crescente diffusione degli AI nel
trattamento del carcinoma della mammella ormono-sensibile in
stadio precoce. Questa review riassume i dati riguardanti exemestane nella terapia adiuvante, mostrando che il passaggio a
exemestane dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifene è associato a un beneficio statisticamente significativo in termini di
sopravvivenza ed è considerato un dato importante da esperti
nazionali e internazionali.
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
• Lo studio IES ha dimostrato come lo switch a exemestane dopo 2-3 anni di tamoxifene
migliori in modo statisticamente significativo la sopravvivenza libera da malattia (DFS),
con una riduzione del 24% (HR 0,76, IC al 95% 0,66-0,88; p = 0,0001) del rischio di
andare incontro a un evento; la valutazione della DFS adjusted per i possibili fattori di
confondimento non modifica sostanzialmente l’effetto del trattamento e l’entità del
beneficio dello switch a exemestane (HR 0,75, IC al 95% 0,65-0,86; p = 0,0001
DFS
A favore A favore
di exemestane di tamoxifene
HR (IC al 95%)
Linfonodi– (2447)
Linfonodi+ (2089)
0,74 (0,58-0,94)
0,72 (0,61-0,86)
Nessuna CT precedente (3182)
CT precedente (1542)
0,75 (0,62-0,89)
0,78 (0,63-0,98)
ER+ (4042)
ER+ PgR+ (2668)
ER+ PgR– (742)
ER sconosciuti (560)
0,74 (0,64-0,87)
0,77 (0,63-0,94)
0,73 (0,53-1,00)
0,79 (0,55-1,14)
Tam precedente per ≤ 2,5 anni (2842)
Tam precedente per > 2,5 anni (1882)
0,78 (0,65-0,93)
0,74 (0,60-0,92)
Età < 60 anni (1523)
Età 60-69 anni (2021)
Età ≥ 70 anni (1180)
0,82 (0,63-1,06)
0,70 (0,56-0,87)
0,81 (0,63-1,04)
DFS (sopravvivenza libera da malattia) (aggiustata)
0,75 (0,65-0,86)
p = 0,0001
0,5
0,6
0,8
1,0
1,2
Hazard ratio (IC al 95%)
+ = positivo; – = negativo; CT = chemioterapia; ER = recettore per gli estrogeni; PgR = recettore per il progesterone;
Tam = tamoxifene.
Il grafico mostra le analisi per sottogruppi, raffigurando l’HR come centro del quadrato e gli IC al 95%
come linea orizzontale; le dimensioni del quadrato sono proporzionali alla precisione della stima.
• I miglioramenti ottenuti persistono nel tempo e si traducono in un vantaggio in termini
di sopravvivenza globale
• In generale exemestane è risultato ben tollerato
CONCLUSIONI
Il passaggio a exemestane dopo 2-3 anni di terapia con
tamoxifene è associato a un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza ed è considerato un dato
importante da esperti nazionali e internazionali
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
29
Cancer 2007;110(3):499-508
Costo-efficacia dello switch a
exemestane rispetto al trattamento
continuo con tamoxifene come terapia
adiuvante di donne in postmenopausa
affette da carcinoma primitivo della
mammella
Risebrough NA, Verma S, Trudeau M, Mittmann N.
BACKGROUND
METODI
RISULTATI
CONCLUSIONI
30
La terapia sequenziale tamoxifene/exemestane migliora la sopravvivenza libera da malattia di donne con carcinoma primitivo
della mammella rispetto a una terapia continuativa con tamoxifene. Obiettivo di questo studio è stato quello di valutare il rapporto costo/efficacia dello switch a exemestane dopo 2-3 anni di
tamoxifene rispetto a una terapia continuativa con tamoxifene,
per un totale di 5 anni di terapia adiuvante, in donne in postmenopausa affette da carcinoma della mammella.
È stato utilizzato un modello di Markov basato sulla popolazione
dell’Intergroup Exemestane Study (IES) per confrontare lo switch
a exemestane rispetto a tamoxifene continuativo per 2,5 anni di
terapia e 5 anni di follow-up dopo terapia adiuvante. La progressione di malattia e gli hazard ratio (HR) per recidiva e sopravvivenza sono stati determinati partendo dagli archivi (IES e
Surveillance, Epidemiology, and End Results program of the
National Cancer Institute) e dalle pubblicazioni disponibili in
letteratura. Un gruppo di esperti ha validato gli schemi di trattamento, gli outcome e l’impiego delle risorse. I costi sanitari
diretti sono stati inclusi sulla base dei dati pubblicati. Sono stati
determinati i rapporti costo/efficacia e sono state condotte ampie
analisi di sensibilità.
Exemestane è risultato più efficace rispetto a tamoxifene in
monoterapia per quanto riguarda la sopravvivenza libera da
malattia (2,6% di miglioramento assoluto), gli anni di vita guadagnati (0,1028 LY), e gli anni di vita aggiustati per qualità di
vita guadagnati (0,1195 QALY), a un costo aggiuntivo di 2889
Can$ (dollari canadesi) per persona in 7,5 anni. I rapporti costoefficacia incrementali erano pari a 28.119 Can$/LY guadagnato
e a 24.185 Can$/QALY guadagnato. Il modello era più sensibile all’HR di recidiva a distanza, ma rimaneva robusto alle variazioni dei parametri clinici, di costo e di utilità.
Lo switch a exemestane dopo 2-3 anni di tamoxifene nel trattamento adiuvante delle donne in postmenopausa con carcinoma
della mammella rappresenta una strategia valida dal punto di
vista del rapporto costo/efficacia.
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
• Exemestane riduce le recidive di carcinoma della mammella, comportando un risparmio
pari a 1901 dollari canadesi in 7,5 anni, rispetto al trattamento continuativo con
tamoxifene.
Risultati caso base per una paziente con carcinoma della mammella
che attua uno switch a exemestane rispetto a tamoxifene continuativo
Analisi tarata per caso base (non tarata)
Parametro
Outcome clinico per paziente
LY
QALY
Costo sanitario medio per paziente
Costo del farmaco
Sopravvivenza libera da malattia
Recidiva
Eventi avversi
Altri tumori
Costo totale
Rapporti incrementali tarati
ICER
ICUR
Incrementale
Exemestane
Tamoxifene
6,2559 (6,8462)
5,8989 (6,4523)
6,1531 (6,7291)
5,7794 (6,3171)
0,1028 (0,1171)
0,1195 (0,1352)
$ 4630 (4736)
$ 2134 (2343)
$ 9515 (10.634)
$ 319 (338)
$ 238 (245)
$ 16.836 (18.296)
$ 531 (544)
$ 1569 (1719)
$ 11.195 (12.430)
$ 193 (204)
$ 459 (471)
$ 13.947 (15.368)
$ 4099 (4192)
$ 565 (624)
-$ 1680 (-1796)
$ 126 (134)
-$ 221 (-226)
$ 2889 (2928)
(Exemestane-Tamoxifene)
Can$ 28.119/LY
Can$ 24.185/QALY
LY = anno di vita guadagnato; QALY = anno di vita aggiustato per qualitˆ di vita guadagnato; ICER = rapporto incrementale costo/efficacia;
ICUR = rapporto incrementale costo-utilitˆ
CONCLUSIONI
Dopo questo studio, il National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE) ha raccomandato una terapia sequenziale tamoxifene/exemestane come trattamento possibile per
le donne in postmenopausa affette da carcinoma primitivo
della mammella invasivo ER-positivo
upon • EXEMESTANE Aggiornamento dalla letteratura
31
Depositato presso l’AIFA in data 23/04/2009 Codice 19AM048