Neoplasie ormono - dipendenti
Terapie vecchie e nuove
qualità di vita e sopravvivenza
Michela Donadio
Oncologia Medica Senologica - Breast Unit
Ospedale San Giovanni Battista Torino
Neoplasie ormono - dipendenti
Tra più di un milione di donne con
cancro della mammella
diagnosticato ogni anno,
circa 700.000 hanno una malattia
a recettori ormonali positivi
La gestione ottimale di queste
pazienti è un obiettivo
significativo della ricerca clinica
Neoplasie ormono - dipendenti
Prevenzione, terapie adiuvanti
e riduzione della mortalità
Berry D.A. NJEM 2005
Neoplasie ormono - dipendenti
Neoplasie ormono - dipendenti
La terapia medica adiuvante viene
definita dopo una valutazione del rischio
calcolato sulla base di fattori a valore
prognostico e predittivo che caratterizzano
la neoplasia asportata chirurgicamente
Fattori Prognostici e Predittivi
Fattori Prognostici
Sopravvivenza
Fattori Predittivi
Numbero di linfonodi
↓
N/A
Dimensioni Tumorali ↑
↓
N/A
Grado istologico ↑
↓
N/A
Attività proliferativa (Ki67)
↓
Migliore risposta alla CT
ER ± PR +
↑
Ormonoterapia
HER2 +
↓
Targeted therapies
Età ↑
↑
N/A
Invasione vascolare ↑
↓
N/A
Micrometastasi ↑
↓
N/A
I Recettori ormonali e l’ HER2 sono fattori prognostici E predittivi
Neoplasie ormono - dipendenti
Recettori positivi
Recettori negativi
Analisi condotta su 3585 pazienti
affette da carcinoma della
mammella nell’ambito di 7 Trial
clinici ECOG
Intervallo anni 0-12-year, HR per
ricaduta maggiore per le pazienti
ER-negative rispetto alle ER-positive
(P < .00001)
Picco di ricadute precoce nella
malattia a recettori negativi
Intervallo anni 3-4 il rischio si
sovrappone per i due gruppi ed
oltre il 5° anno si mantiene
maggiore per le pazienti a recettori
ormonali positivi (P = .00002)
Saphpner JCO 1996
Neoplasie ormono - dipendenti
Parliamo di circa il 70% delle nostre pazienti
VARIABILITA’
Età
Rischio iniziale di ricaduta
Tolleranza al trattamento
Terapia ormonale adiuvante:
Trattamento irrinunciabile per queste
pazienti
Neoplasie ormono - dipendenti
Esposte ad un rischio di recidiva che persiste
ELEVATO per anni dopo la diagnosi iniziale
Nella gestione delle pazienti endocrino responsive ci si
pongono domande anche sulla esecuzione del followup
E’ necessario porre molta attenzione a sintomi sospetti
anche dopo anni dalla diagnosi
La terapia ormonale adiuvante incide profondamente
sulla QoL della paziente con durate di trattamento sino
a completare 5 anni di terapia od oltre solo in casi
selezionati con impatto fisico e psicologico dei
trattamenti
Recettori
ormonali
Neoplasie ormono - dipendenti
Il rapporto tra ormoni e tumori
ormono-dipendenti venne
dimostrato per la prima volta nel
1896 da Beatson.
L’ovariectomia determinava un
miglioramento nelle donne con
carcinoma mammario in fase
avanzata.
I primi dati sull’efficacia del
Tamoxifene nella terapia adiuvante
del carcinoma mammario risalgono
agli anni ’70.
George Beatson
1848-1933
Network di regolazione ormonale e terapia ormonale
LHRH-A
Premenopausa
LH
FSH
Tamoxifene
Postmenopausa
mammelle
surrene
Estrogeni
Tamoxifene
Estrogeni
Androgeni
Inibitori
Aromatasi
ovaie
Tellez C, et al. Surg Oncol Clin North Am. 1995;4:751 777.
Conversione
periferica
Neoplasie ormono - dipendenti
PREMENOPAUSA
Tamoxifene
Blocco Ovarico (LH-RHa)
ORMONOTERAPIA ADIUVANTE
Tamoxifene
POSTMENOPAUSA
Inibitori dell’Aromatasi
Neoplasie ormono–dipendenti
EBCTCG metanalisi
5
anni
di
TAMOXIFENE
riducono il tasso annuale di
morte per carcinoma mammario
del 31%
Indipendentemente dall’uso di CT e dall’età (<50,
50—69, ≥70 aa), stato PGR, o altre caratteristiche
tumorali
5
anni
di
TAM
sono
significativamente più efficaci di
solo 1-2 anni (p<0·00001 ricaduta,
p=0·01 mortalità)
Tamoxifene
Riduzione della mortalità anni 5-9 e anni 10-14 maggiore rispetto alla riduzione della
mortalità anni 0-4 (anni dell’assunzione del TAM)
L’analisi dell’effetto del Tamoxifene negli anni evidenzia che esso continua a
proteggere le donne dalle ricadute e dalla morte per carcinoma mammario ben
oltre la sua sospensione
Effetto “carry-over” di Tam versus nulla
Periodi di followup
Ratio delle ricadute
annuali (SE)
Ratio della mortalità annuale
per carcinoma mammario (SE)
Anni 0-1
0,47 (0,05)
0,71 (0,11)
Anni 2-4
0,58 (0,05)
0,68 (0,06)
Anni 5-9
0,69 (0,06)
0,65 (0,05)
Modificata da EBCTG 2005
Neoplasie ormono–dipendenti
ATAC 100 mesi: effetto carryover dell’anastrozolo
Effetto carryover nella finestra di follow-up post-trattamento
Il tasso di ricaduta continua ad essere più basso con anastrozolo
La
differenza
assoluta
in
riduzione della ricaduta aumenta
dal 2.8% dopo 5 anni al 4.8%
dopo 9 anni
In questo studio l’IA dimostra un
significativo maggiore effetto
carryover del tamoxifene
(HR=0.75, 95% CI 0.61-0.94, p=0.01)
ATAC Trialists’ Group, Lancet 2007
TAMOXIFENE IN ADIUVANTE
Il TAMOXIFENE (tamoxene, tamoxifene, nolvadex)
è lo STANDARD in PRE e PERIMENOPAUSA
Associato o meno a blocco ovarico completo con
LHRH (enantone, decapeptyl, zoladex)
durata ottimale = 5 anni (20 mg/die)
protegge anche negli anni successivi alla sospensione
può essere indicato anche in postmenopausa
Oxford overview, Lancet: 2005
Ormonoterapia in pre-menopausa :
linee guida
ESMO
2008
Either tamoxifen or tamoxifen plus ovarian function
suppression as standard endocrine therapies
NICE
2009
Do not offer adjuvant ovarian ablation/suppression to premenopausal
women with ER-positive early invasive breast cancer who are being
treated with tamoxifen and, if indicated, chemotherapy
Offer adjuvant ovarian ablation/suppression in addition to tamoxifen to
premenopausal women with ER-positive early invasive breast cancer
who have been offered chemotherapy but have chosen not to have it
AIOM
2008
Tamoxifene come standard
NCCN
2011
Either tamoxifen or tamoxifen plus ovarian function
suppression as standard endocrine therapies in this group.
Serial assesment of LH-FSH and estradiol to assure a true
Postmenopausal status is mandatory if this subset of women is to be
considered for therapy with an aromatase inhibitor
St Gallen
International Expert
Consensus
2011 Either tamoxifen or tamoxifen plus ovarian
function suppression as standard endocrine therapies
OT del carcinoma della mammella:
cosa abbiamo imparato …
Tamoxifene per 5 anni
In premenopausa, GOLD STANDARD di trattamento con LHRHa
Tamoxifene è stato per anni parte dell’ormonoterapia adiuvante
standard per donne in postmenopausa con EBC ormonosensibile
I benefici del tamoxifene adiuvante continua per i successivi 5 anni
dopo completamento della terapia
Tuttavia …
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 2005
Saphner et al. J Clin Oncol 1996
INIBITORI DELL’AROMATASI in postmenopausa:
Confronto con Tamoxifene
Randomisation
TAMOXIFEN
5 years
5 years
BIG 1-98
ANASTROZOLE
LETROZOLE
2 years
3 years
2 years
3 years
5 years
ATAC
5 years†
5 years
EXEMESTAN
PLACEBO
IES
ARNO
2–3 years
2 years
ABCSG-8
ITA
MA. 17
5 years
5 years
2–3 years
2–3 years
2–3 years
3 years
3 years
2 years
3 years
3 years
2–3 years
2–3 years
5 years
5 years
Neoplasie ormono - dipendenti
Cosa abbiamo imparato da tutti i trials
clinici di trattamento adiuvante con inibitori
dell’aromatasi ovvero qual è la strategia di
terapia endocrina più efficiente ?
Neoplasie ormono – dipendenti
Terapie vecchie e nuove
E’ un puzzle estremamente
Complicato essenzialmente a
causa delle quattro differenti
strategie di trattamento che
sono state esplorate
•
Upfront
•
Strategia sequenziale con
early switch (tam x 2-3 aa 
IA)
•
Strategia sequenziale con
late switch ( tam x 5  IA)
•
Switch Inverso (IA  Tam)
Analisi combinata delle popolazioni degli studi BIG 1-98 ed ATAC con
la strategia di UP-FRONT (9856 donne)
La strategia up-front porta ad una
riduzione del rischio per tutti gli
eventi correlati a carcinoma della
mammella con un vantaggio
statisticamente significativo per l’uso
di IA (differenza assoluta in ricaduta
pari al 3,9% a 8 anni)
Dowsett, JCO 2010
Deludente ad oggi, l’assenza di una Significativa
riduzione del rischio di morte per carcinoma
mammario
Dowsett, JCO 2010
Analisi combinata degli studi di switch (IES, ABCSG8,ARNO,ITA)
(9015 pazienti)
La strategia di switch porta ad una
più bassa incidenza di eventi
correlati al cancro mammario
Ricaduta: differenza assoluta del 3.1%
a 3 anni dallo switch (circa 5 anni dalla
diagnosi) e del 3.6% a 6 anni dallo
switch (circa 8 anni dalla diagnosi)
Significativa riduzione del rischio di mortalità da
carcinoma mammario (22%)
La differenza assoluta nella mortalità per BC è dello
0.7% a 5 anni dalla diagnosi e di 1.7% a circa 8 anni
dalla diagnosi
Neoplasie ormono – dipendenti
Lo studio BIG 1-98
N0: non significativo beneficio
N+: la differenza pare NETTAMENTE EVIDENTE in termini di riduzione del
rischio di ricaduta per la strategia con IA upfront
Lo studio BIG 1-98: conclusioni
Questo dato suggerisce che in presenza di maggiore carico
tumorale,iniziare un trattamento con inibitore dell’aromatasi è una
strategia più sicura ma:
• Sono dati basati su un numero relativamente basso di pazienti e deve
essere intepretato con cautela
• I pazienti sono stati seguiti per circa 6 anni e nella malattia endocrino
responsiva l’intera storia clinica viene dimostrata in 10-15 anni e
quindi questi pazienti devono ancora essere monitorati
Passare da Letrozolo a Tamoxifene dopo 2 anni non sembra essere
detrimentale (studio con 6 anni di Follow up)
Neoplasie ormono – dipendenti
Studio MA 17
All (except 6) Postmenopausal
n = 5168
0-3 months
Letrozole 2.5 mg qd (n=2582)
Tamoxifen
Placebo qd (n=2586)C
~ 5 years adjuvant
5 years extended adjuvant
Immediate Letrozole improved1,2:
• DFS (HR 0.58; p<0.001)
Letrozole 2.5 mg qd (n=1655)
Observation (n= 613)
• DDFS (HR 0.60; p=0.002)
• OS (HR 0.82; p=0.3)
 Delayed (post-unblinding) letrozole improved3:
• DFS (HR 0.31; p < 0.0001)
• DDFS (HR 0.28; p = 0.002)
• OS (HR 0.58; p significant)
E’ stato valutato il
sottogruppo di 889 donne che
erano in premenopausa al
momento di iniziare il
Tamoxifene
…et al. N Engl J Med. 2003;349:1793
1.Goss
2.Goss, P et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262
3.Goss et al. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):1948-55
Neoplasie ormono – dipendenti
Studio MA 17
Le donne ER+ premenopausali all’inizio del TAM hanno avuto un
Significativo beneficio dalla terapia extended con IA dopo essere entrate in
menopausa
100
Placebo
% DFS (4 year)
letrozole
Node
+ve
All Pts
Node
-ve
95
11.5%
10.1%
90
85
80
75
9.6%
HR=0.25
P<0.0001
HR=0.37
P=0.008
HR=0.00
P=0.005
Neoplasie ormono – dipendenti
Studio MA 17
HR=0.42
P=0.03
HR=0.65
P=0.02
HR=0.36
P=0.19
HR=0.85
P=0.4
100
DDFS
% Event Free (4 year)
98
96
4.8%
2.8%
OS
2.5%
94
92
90
88
86
84
82
All Prem-
letrozole
All Post-
placebo
All Pre-
All Post-
Neoplasie ormono – dipendenti
Studio MA 17 conclusione
Il messaggio importante per la pratica clinica è che
donne più giovani possono avere un maggiore
beneficio dalla strategia di Late switching (applicabile
una volta divenute menopausali) anche se N0 (LFN
ascellari negativi)
Neoplasie ormono - dipendenti
Dalle linee guida alla pratica clinica:
Nelle pazienti in post-menopausa gli
ESMO 2010
inibitori dell’aromatasi (AI) sono
Terapia citotossica ed endocrina dovrebbero essere
somministrate in sequenza piuttosto che in
combinazione[II,A] anche se non è chiaro se l’AI si
possa cominciare in concomitanza con la chemioterapia o in sequenza dopo la chemioterapia.
preferibilmente da utilizzarsi up-front per
5anni [I,A]. Per pazienti che sono in
trattamento con tamoxifene, dopo2-3
anni si raccomanda di passare ad un AI
[I,A]. Nelle pazienti in post-menopausa, 5
anni di tamoxifene sono ancora
un’opzione proponibile per le pazienti a
rischio MOLTO BASSO di recidiva. Nel
caso delle pazienti che hanno completato
5 anni di tamoxifene, la continuazione con
un AI per un ulteriore periodo di 2-5 anni
potrebbe essere consigliata soprattutto
nei casi di pazienti con malattia con
linfonodi positivi.
La durata totale per una terapia adiuvante
endocrina ottimale è tra 5 e 10 anni.
34
Qualità di vita
La terapia ormonale adiuvante può avere un importante e prolungato impatto sulla
qualità di vita delle pazienti dal punto di vista fisico e psicologico
Tra i criteri di scelta di una terapia ormonale, importante la valutazione dell’impatto
degli specifici effetti collaterali sulla singola paziente
QOL after breast cancer
Many of breast cancer (BC) survivors suffer from symptoms, which
result directly from BC treatment with tamoxifen, aromatase
inhibitors, ovarian suppression.
These women experience:
- Vasomotor symptoms
(hot flashes, night sweats, palpitations)
- Vaginal dryness
- Sexual dysfunction
- Cognitive dysfunction
- Poor sleep and tiredness
- Osteoporosis..
- Fertility problems
Up to 20% of BC patients consider stopping or actually cease
Hickey, Ann Oncol 2008
endocrine therapy.
Loprinzi, Lancet Oncol 2008
Terapia ormonale e compliance: perchè ha
interrotto la terapia?
Owsu et al., JCO 2008
Terapia ormonale e compliance: perchè ha
interrotto la terapia?
Early
discontinuers
(<12m)
Late
discontinuers
(>12m)
Significatività
Effetti
collaterali
43 %
24 %
P=0.0001
Altre ragioni
56 %
74 %
P=0.0001
Motivazione
Altre ragioni:
 paura degli effetti collaterali
 convinzione di essere guarito
 non so
Owsu et al., JCO 2008
Risks and benefits of endocrine therapy
TAMOXIFEN
AROMATASE INHIBITORS
Venturini M, Del Mastro L, Cancer Treat Rev 2006
EVIDENZE: EFFETTO IA SU OSSO
 Impiego di IA comporta una riduzione
della densità ossea con aumentato
turnover osseo ed una
maggior
incidenza di fratture ossee
Sottostudio ATAC su densità ossea
•Riduzione di BMD su femore e rachide
•Nessun pz con BMD normale basale ha
sviluppato osteoporosi
•Pz con osteopenia richiedono monitoraggio e
strategie terapeutiche
•Effetto su BMD non più presente dopo
sospensione di IA
TERAPIA ormonale con Inibitori aromatasi
•Durante il trattamento per carcinoma
mammario dobbiamo ricordarci della
salute dell’osso
• Associare una terapia con bifosfonati se
le pazienti presentano osteoporosi o altri
fattori di rischio
•Oltre alla terapia farmacologica
ricordiamoci di indagare gli altri fattori di
rischio e riduciamoli
INQUADRAMENTO DEL PROBLEMA
Circa il 40% delle pazienti sottoposte a
trattamento con IA andrà incontro
all’insorgenza di sintomi dolorosi
artromialgici
Sintomatologia che nella maggior parte
delle pazienti compare entro i primi mesi
dall’inizio del trattamento, con intensità da
lieve a moderata; in una minoranza di
pazienti (< 5%) può insorgere in forma più
grave con dolori spesso refrattari ai
normali trattamenti analgesici
I dolori artromialgici rappresentino la
prima causa di ridotta aderenza alla
terapia, con il rischio di una potenziale
riduzione di efficacia della terapia stessa
Al momento non sono disponibili linee guida
condivise per il trattamento di questo evento
avverso, non avendo a disposizione approcci
terapeutici efficaci e validati in studi clinici
specifici
Nei Trials randomizzati, l’incidenza di sintomi muscoloscheletrici risulta compresa tra il 5% e il 36%
delle pazienti in terapia con IA, versus il 4-29% di quelle trattate con tamoxifene con una differenza
statisticamente significativa nella maggior parte degli studi
Nelle pazienti trattate con IA, l’artromialgia si presenta in genere
bilateralmente, con dolore simmetrico nei punti di inserzione
muscolare e rigidità mattutina, che tendono ad attenuarsi con il
movimento. Al quadro si associano spesso disturbi del sonno
DA CHIARIRE
Estrogeni ad effetto antinocicettivo
periferico con ruolo nella modulazione
centrale del dolore
Con la soppressione estrogenica da IA
si modifica la soglia del dolore: ciò
comporta la percezione del tono
muscolare stesso con contratture
muscolari riflesse. Queste ultime solo
alla base della sensazione di dolore alle
articolazioni e causa della rigidità
mattutina in corso di IA
Supplementazione con vitamina D
- dose di carico pari a 300.000 UI di
colecalciferolo per os, per 2 giorni
consecutivi,
- mantenimento con 100.000 UI (1
fiala al mese) per os.
La Vit D, oltre a essere indispensabile per il
mantenimento della salute ossea, potrebbe essere
di beneficio in particolare anche nelle pazienti con
dolori articolari, grazie al suo potenziale effetto
antalgico
Alterazioni muscoloschel. 50%
Sintomi ginecologici 20%
Sanguinamenti postmenopausali 5%
Alterazioni dell’endometrio 4%
Trombosi venose 2%
Alterazioni muscoloschel. 44 %
Osteoporosi 10%
Fratture 5%
Ipertensione 6%
Iperlipidemia 5%
Cardiac failure 1%
Il profilo di safety nello studi è consistente con i noti profili di tossicità di examestane e
tamoxifene ( diversa modalità di azione diversa tossicità)
A causa del diverso profilo di eventi avversi tra IA upfront e
trattamento sequenziale di Tam ed IA, considerare la safety delle due
strategie dovrebbe avere un ruolo importante nella impostazione del
trattamento
Indicazione di chemioterapia adiuvante per il
Carcinoma della mammella ormonosensibile
L’indicazione ad usare la chemioterapia
adiuvante in aggiunta al trattamento
endocrino è uno degli argomenti più
controversi nel trattamento del carcinoma
della mammella ormonosensibile
Indicazione di chemioterapia adiuvante per il
Carcinoma della mammella ormonosensibile
Oxford Overview Analysis for Polychemotherapy in Early Breast
Cancer
Nella malattia ER (+):
Per donne di mezza età ER (+) il tasso di morte per carcinoma
mammario nei successivi 15 anni sarebbe all’incirca dimezzato da
6 mesi di chemioterapia con antraciclina, seguiti da 5 anni di tam
adiuvante
La riduzione del rischio di mortalità del 38% (età <50) e del 20%
(età 50-69) derivata dalla CT viene seguita da un ulteriore
riduzione del 31% da tamoxifene nel rischio residuato
La riduzione del rischio complessiva sarebbe intorno al 57% e
45%, rispettivamente
EBCTCG, Lancet 2005
Indicazione di chemioterapia adiuvante per il
Carcinoma della mammella ormonosensibile
Nella pratica clinica, la prima area di interesse deve essere la biologia
tumorale rispetto alla dimensione della neoplasia ed allo stato linfonodale
La prima domanda a cui rispondere è quale sia il beneficio della OT
apportata alla singola paziente e se poi la terapia endocrina nel singolo
caso clinico possa divenire la modalità di trattamento più importante
St. Gallen
Consensus di Esperti & Raccomandazioni
NON sono linee guida
“… è la produzione di principi generali
di trattamento basati sulle evidenze disponibili e l’opinione
di esperti per guidare la terapia del ca mammario
al di fuori dei Trials clinici…”
Indicazione di chemioterapia adiuvante per il
Carcinoma della mammella ormonosensibile
Risposta a questa domanda è stata la definizione di endocrino-responsività
proposta da St. Gallen 2007
Endocrino-responsività è un continuum e i tumori con il più alto grado di
endocrino-responsività sono quelli con espressione molto alta di entrambi
i recettori (ER) e PGR
Sono state identificate delle categorie di rischio per l’attribuzione del migliore
trattamento
Marker di proliferazione già riconosciuti
con un ruolo importante dal panel 2007
Indicazione di chemioterapia adiuvante per il
Carcinoma della mammella ormonosensibile
Il problema inizia quando uno di questi criteri non è completamente
raggiunto.
In questa zona grigia i clinici non possono essere completamente confidenti
che la terapia endocrina da sola possa fare un ottimo lavoro
Le indicazioni alla chemioterapia seguono un pattern inverso in relazione
alla endocrino responsività
Minore è l’endocrino responsività, maggiore è l’indicazione alla
chemioterapia
La soglia di raccomandazione dell’uso di una chemioterapia adiuvante
rimane molto difficile da definire
Indicazione di chemioterapia adiuvante per il
Carcinoma della mammella ormonosensibile
Dubbio della validità della sola OT secondo St Gallen
2009 in pazienti con:
 bassa espressione recettoriale
 N + (> 4)
 G3
 Ki 67 elevato a seconda del cut-off locale
T>5
 Estesa invasione vascolare peri-tumorale
La filosofia del trattamento adiuvante “tailored”
Anni 1990-2005
Anni 2005-2009
La filosofia del trattamento adiuvante “tailored”
Anno 2011 ….
Classificazione molecolare
del carcinoma della mammella
Sottotipi tumorali
Lo stato recettoriale e’ comunemente
identificato da indagini immunoistochimiche ma
le analisi basate su ricerche a livello di DNA
consentono di suddividere il carcinoma della
mammella in gruppi basati su profili genici
Il carcinoma della mammella:
una malattia biologicamente eterogenea
51%
16%
7%
20%
Perou et al. Nature 2000
Winer, Educational Book ASCO 2005
Breast Cancer classification using gene expression
Sottotipi tumorali
Luminal A: ER+, HER2-,basso grado
Luminal B: ER+, HER2- (+), spesso alto
grado
Basal-like: ER-, PgR-, HER2HER2 +: overamplificazione del gene
Claudin-low: tipo di triple negative con
infiltrato linfocitario e con poche giunzioni
cellulari
Breast Cancer classification using gene expression
Luminal A
Luminal B
Clinical Heterogeneity reflects
different genetic patterns
ER+ tumors may be subclassified
into two distinct subgroups with
different outcomes
Sorlie, PNAS 2001
Misura quantitativa della proliferazione
Panel genici diversi hanno
simile performance
nonostante minimo overlap
tra i geni esaminati
Geni di Ciclo cellulare,
differenziazione e
proliferazione guidano la
capacità prognostica dei
diversi panel genici
Ogni panel descrive lo stesso
fenomeno biologico , la
proliferazione
La proliferazione si è
confermata prognostica
per il carcinoma mammario
E’ in corso la validazione
clinica prospettica di questi
strumenti
Misura quantitativa della proliferazione
L’utilità clinica di queste firme geniche è largamente ristretta
alla malattia ER positiva
E’ possibile che diventeranno molto importanti nell’identificare
il gruppo di neoplasie a basso rischio di ricaduta , usualmente
con attività proliferativa molto bassa, usualmente non
responsive alla chemioterapia
Misura quantitativa della proliferazione
Differenziare le neoplasie Luminal A e B può consentire una più
accurata selezione delle pazienti candidate alla chemioterapia adiuvante
nell’ambito della malattia ormonosensibile
Nella pratica clinica, la possibilità di individuare queste due diverse
patologie si avvale di strumenti sub-ottimali:
- Ki-67: viene usato ma è influenzato dalla assenza di riproducibilità
interlaboratorio e nella definizione dei cut-off
- Grading Tumorale: può essere utilizzato sebbene è ancora un
problema classificare le neoplasie G2
The question for women with
ER+, HER2- disease is:
“Who Should Receive
Chemotherapy?”
• Instead Of:
“Who Should Not Receive
Chemotherapy?”
Chemotherapy: Yes, No or Maybe
Generally Yes
Generally No
Low grade
High grade
Low Ki67
High Ki67
Strong ER and PR
Weak ER and PR
Favorable signature
Unfavorable signature
Luminal B or surrogate Luminal A or surrogate
Late recurrence risk
Early recurrence risk
Chemotherapy: Yes, No or Maybe
Non dimenticare la paziente !
Età avanzata
Caratteristiche della paziente
Comorbidità importanti
Preferenze della paziente
Late recurrences
of ER+ breast cancer
• Much more common in ER+ than ER- disease
• Probably more common in Luminal A/low grade than
Luminal B/high grade disease
• Responsible for half of all recurrences and mortality
in early stage ER+ and HER2 negative disease
To prevent late recurrence
• Possible strategies
- Novel approaches in the first 5 years
- More prolonged and effective therapy beyond 5 years
( either endocrine treatment or other agents)
• Chemotherapy very unlikely to be the answer
La scelta della terapia
TRATTAMENTO ADIUVANTE con trastuzumab
Importanza del target per la terapia : esperienza HERA trial
La giusta sottopopolazione (HER2+)
Il farmaco giusto (trastuzumab)
Enorme efficacia del trattamento!
HR for the risk of an event in the trastuzumab group, as compared with the
observation group, was 0.54 P<0.0001 which corresponded to an absolute
benefit in disease-free survival of 8.4 percentage points at two years
Piccart NEJM 2005
La scelta della terapia
TRATTAMENTO ADIUVANTE con trastuzumab
Update a 4 anni che ancora
mostra una differenza
significativa in DFS con
l’uso sequenziale di
trastuzumab, con un
beneficio in sopravvivenza
leggermente diminuito
(impatto del cross over
nell’analisi)
Considerando la popolazione HER-2 (+) ci sono almeno 3 questioni ancora aperte:
1. L’agente o regime ottimale
2. L’uso concomitante o sequenziale della CT (>>> concomitante)
3. La durata del trattamento o numero di cicli
TERAPIA ormonale con Inibitori aromatasi
•Durante il trattamento per carcinoma
mammario dobbiamo ricordarci della
salute dell’osso
• Associare una terapia con bifosfonati se
le pazienti presentano osteoporosi o altri
fattori di rischio
•Oltre alla terapia farmacologica
ricordiamoci di indagare gli altri fattori di
rischio e riduciamoli
Il carico tumorale in termini di dimensioni e stato linfonodale
rimangono importanti fattori prognostici
Analisi nell’ambito dello studio ATAC della ricaduta in corso di ormonoterapia
adiuvante versus il dato di Recurrence Score
Separazione delle curve rispetto allo stato
linfonodale
Donne con un basso RS sino a 3 N+ hanno un
outcome eccellente ed un basso rischio di
sviluppare metastasi
Donne con un basso RS e almeno 4 N+ non
hanno una buona prognosi con la terapia
ormonale
Grande differenza per N0 N sino a 3 e pazienti
con più di 4 linfonodi positivi
It is no longer tenable to consider breast cancer as a single disease.
Subtypes can be defined by genetic array testing or approximations to this
classification using immunohistochemistry
These subtypes have different epidemiological risk factors, different natural histories
and different responses to systemic and local therapies
These differences imply that clinicians managing breast cancer should consider cases
within the various distinct subtypes in order to properly assess the relevant evidence
and arrive at appropriate therapeutic advice
Traditional pathologic prognostic
and predictive factors in breast cancer
St Gallen 20032011
College Am Path ’99
(Arch Path Lab Med
124:966, 2000)
NIH 2000
(J Natl cancer Inst
93: 979, 2001)
Nodal status
Nodal status
Nodal status
T size
T size
T size
Hormonal rec.
Hormonal rec.
Hormonal rec.
Grading
Grading
Grading
Age
-
Age
HER2
Histologic type
Histologic type
Vascular invasion
Mitotic count
-
Quali elementi guidano la scelta
del programma terapeutico adiuvante?
Elementi legati alla malattia e alla paziente
DIAMETRO DEL TUMORE (T)
NUMERO DI LINFONODI METASTATICI (N)
GRADO ISTOLOGICO (G)
INVAZIONE VASCOLARE (IV)
FATTORI PROGNOSTICI
ATTIVITA’ PROLIFERATIVA (Ki67)
ISTOLOGIA
ETA’
RECETTORI ORMONALI (ER,PgR)
HER-2
FATTORI PREDITTIVI
PRODUZIONE DI ESTROGENI
Premenopausa
Antiestrogeni
LHRH
Postmenopausa
Antiestrogeni
oppure
Antiaromatasici
aromatasi
periferica
ORMONOTERAPIA: A Quali domande rispondono le LG ?
OT in premenopausa
Neoplasie ormono – dipendenti
Lo studio BIG 1-98
Studio con disegno innovativo e complesso per il confronto di TAM e letrozolo
Nell’analisi dei dati va tenuto in considerazione che dopo la prima fase dello studio è stata
presentata, i pazienti nel braccio di Tam hanno eseguito un cross-over a ricevere Letrozolo e
questo ha creato dei problemi di analisi statistica poiché l’analisi ITT può sottostimare l’effetto
dell’IA mentre invece l’analisi censored-crossover può sovrastimare l’effetto dell’IA
Questo meccanismo può avere impattato sull’assenza del dato di OS
NEJM 2009
Neoplasie ormono – dipendenti
Lo studio BIG 1-98
Nonostante l’assenza del dato di sopravvivenza lo studio ha confermato il
vantaggio dell’uso di Letrozolo rispetto a tamoxifene …
Confrontando tutta la popolazione (42% di N+) :
- Letrozolo è superiore della sequenza TamLet
- Letrozolo è uguale alla sequenza Let Tam
Non differenze in efficacia tra 5 anni
upfront di trattamento con
exemestane rispetto alla sequenza
tamoxifene  exemestane
HR= 0.97 (95% CI 0.88-1.08) p= 0.604
HR= 0.94 (95% CI 0.83-1.06)
p= 0.293
HR= 1.00 (95% CI 0.89- 1.14) p= 0.999
INIBITORI DELL’AROMATASI (AI) IN ADIUVANTE
(Arimidex, Femara,Aromasin)
IN POSTMENOPAUSA
Durata ottimale: in corso di studio.
-TAM per 2-3 anni poi proseguo con AI per 2-3 anni
(arimidex, aromasin): in totale 5 anni.
- AI dall’inizio per 5 anni (arimidex, femara)
-TAM per 5 anni poi proseguo con AI (femara) per 5
anni: in totale 10 anni.
Inibitori dell'aromatasi:
tossicità
A FAVORE
Effetti protettivi
Efficacia
↓ Eventi avversi
TVP, ca endometrio, vampate
(osso, sistema
cardiovascolare)
Tamoxifene
Aspetti neurocognitivi?
Disturbi cardiovascolari?
AI
Eventi avversi
Sintomi menopausali
Eventi avversi
Eventi tromboembolici
Ca endometrio
Eventi avversi genitourinari
Artralgia / mialgia
Osteoporosi / rischio
frattura
CONTRO
Alterazioni muscoloschel. 50%
Sintomi ginecologici 20%
Sanguinamenti postmenopausali 5%
Alterazioni dell’endometrio 4%
Trombosi venose 2%
Alterazioni muscoloschel. 44 %
Osteoporosi 10%
Fratture 5%
Ipertensione 6%
Iperlipidemia 5%
Cardiac failure 1%
The safety profile in the TEAM trial were consistent with the known profiles of examestane
and tamoxifene and the differences were largely attributed to their different modes of action
Because of the differences in the profiles of the advers events between examestane
monotherapy and sequential treatment consideration of the safety of these treatment
strategies might play an important part in treatment decisions