Infezioni recidivanti delle vie urinarie
Vassilios Fanos, Angelica
Dessì, Giovanni Ottonello
Terapia Intensiva Neonatale,
Patologia Neonatale, Puericultura e Nido
Azienda Mista - Università degli Studi di
Cagliari
Agenda
• Background, definizioni,
fisiopatologia
• Come si presenta un’IVU
ricorrente o recidivante?
• Cenni di terapia
• Profilassi convenzionale e
non
“Di cosa parliamo,
quando parliamo di IVU?”
• 19 episodi per 1000 bambini/anno
Studio nazionale Danese. Kwock WY et al.
BMC Pediatrics 2006; 6-10
• La più importante infezione batterica
pediatrica grave nei paesi ad elevato
contenuto sanitario
E. Wald. Pediatrics 2006
50.000 ricoveri/anno
negli USA.
Degenza media:
circa 4 gg
1 Bilione di dollari
Epidemiologia delle IVU nelle varie epoche della vita
in rapporto al sesso (da Kunin mod.)
Linea continua = sesso femminile
Linea tratteggiata e superficie quadrettata = sesso maschile
IVU: TIPO DI INFEZIONE (I)
(Rushton HG, Ped Clin North Am 1992; 44: 1133)
a) Cistite
b) Ureterite, pielite
d) Batteriuria asintomatica
e) IVU ricorrenti e recidivanti
c) Pielonefrite
IVU: TIPO DI INFEZIONE (II)
Fanos V et al. J Chemother 2000; 12 (2): 115-123
•Infezioni ricorrenti
(il ripetersi di IVU causate da germi differenti:
E. coli, Peudomonas spp., Proteus spp.)
•Infezioni recidivanti
(il ripetersi di IVU causate sempre dallo stesso germe:
es. E coli, E. coli, E. coli)
Take-home message
La maggior parte (70%) delle IVU recidivanti da E. coli sono ricadute
piuttosto che reinfezioni
Jantunen et al. J Infect Dis 2002; 185: 375-379
IVU recidivanti e ricorrenti:
Tipo di germe e diagnosi
• Non E. coli  probabile RVU
• Proteus spp., Proteus spp., Proteus spp.
 fimosi, ipercalciuria
• Pseudomonas spp., Pseudomonas spp.,
Pseudomonas spp.  uropatia malformativa
importante
E. Coli = Uomo Ragno
«bad bugs» ?
or
«susceptible children»?
or
both?
Nel lattante 8-9 infezioni su 10 sono dovute a E. coli
Se IVU è dovuta a un germe non E. coli, più
probabile uropatie malformativa
In Europa 1 E.coli su 2 è resistente ad amoxicillina
Intercettazione nemico
Fattori
protettivi
Guerra chimica
Muraglia
difensiva
Toll-like
receptors
Vi sono tre momenti fondamentali della
patogenesi infiammatoria nelle IVU:
 attivazione delle cellule uroepiteliali;
 produzione di mediatori infiammatori con
attivazione della risposta immune;
 distruzione ed eliminazione dei patogeni.
Fully virulent uro-pathogenic Escherichia coli possess a wide arsenal of
virulence factors and cause severe infections such as pyelonephritis and
bacteremia
P fimbriated E. coli adhere to the Galα1®4Galβ receptor epitope in the globoseries of glycosphingolipids on
the uro-epithelium and activate epithelial cells through Toll-like receptor 4 (TLR4) and the adaptor
proteins TRIF and TRAM. Type 1 fimbriae recognize N-linked mannose residues in a wide range
of glycoproteins. The response to type 1 fimbriated strains is also TLR4 dependent but involves
lipopolysaccharide and the adaptor molecule MyD88. The different adaptor protein usage might
thus contribute to the observed differences in chemokine repertoire.
Fully virulent uro-pathogenic Escherichia coli possess a wide arsenal of
virulence factors and cause severe infections such as pyelonephritis and
bacteremia
Severità
IVU
Ricorrenza
IVU
P fimbriated E. coli adhere to the Galα1®4Galβ receptor epitope in the globoseries of glycosphingolipids on
the uro-epithelium and activate epithelial cells through Toll-like receptor 4 (TLR4) and the adaptor
proteins TRIF and TRAM. Type 1 fimbriae recognize N-linked mannose residues in a wide range
of glycoproteins. The response to type 1 fimbriated strains is also TLR4 dependent but involves
lipopolysaccharide and the adaptor molecule MyD88. The different adaptor protein usage might
thus contribute to the observed differences in chemokine repertoire.
Le cellule ombrello
contengono
UROPLAKINA,
fattore protettvo
Esfoliazione:
meccanismo protettivo
Histological views of the murine bladder.
Note the severe inflammation and edema in the lamina
propria of the infected animal.
H&E-stained sections from wild-type C57BL/6 mice that were either left untreated or infected for 48 h.
Magnification, 40. Scale bar, 500 m.
Questi dati:
- spiegano tendenza a recidivare di IVU da E. Coli
-- potrebbero giustificare una profilassi (anche non
convenzionale) per 30 – 40 giorni dopo un’IVU
The identification of a genetic component of UTI
recurrences will make it possible to diagnose at-risk adults
and to predict genetic recurrences in their offspring.
Six out of 14 genes investigated in humans may be
associated with susceptibility to recurrent UTI in humans. In
particular, the HSPA1B, CXCR1 & 2, TLR2, TLR4, TGFβ1 genes seem to be associated with an alteration of
the host response to UTIs at various levels.
The risk factors of recurrent
urinary tract infection in
infants with normal urinary
systems
by Shim Pediatr Nephrol,
October
2008
Age and gender distribution of
urinary tract infections in infants
with normal urinary systems
Parameters
Odds ratio (95% CI)
P
Age ≤ 6 months
72.7 (10.3 – 489.0)
< 0.001
Non-retractile prepuce
8.8 (3.2 – 24.5)
< 0.001
APN (focal or multifocal)
4.6 (1.6–13.0)
APN Acute pyelonephritis
0.003
Quale è all’inizio il modo di presentarsi di
un’IVU recidivante o ricorrente?
Sepsi nel neonato dimesso dal nido
Francesco
Maschio, nato a termine, PN
3000 g grav. reg, diagnosi
prenatale di pielectasia
bilaterale non confermata
alla nascita.
“Signora, stia tranquilla”
Viene in PS in 27ma giornata
per vomito postprandiale
insorto da 3 gg.
Urosepsi in reflusso
vescicoureterale bilaterale
Matteo on ENTRY (day 12 postnatal age)
“Weight loss (700 g) since birth, food intolerance”
Overall conditions severely compromised, with pale greyish and marbled
skin, irritability. 10% weight loss
The right leg was bent at hip and knee; the latter presented swelling,
covered by hot, not hyperaemic skin, flexed at 90% with impossibility of
passive extension due to acute pain and crying; also present was turgor and
reddening of the right malleolus
The urine culture, blood culture and
synovial liquid culture: positive for
Escherichia Coli with analogous antibiotic
sensitivity
Nota bene: the radiography showed a zone
of osteolysis at the level of the upper
metaphysis of the tibia
“Passive VUR the 4th
right and 5th left”
David. Admission for Fever and Dehydration
 Creatinina mg/ dL
15° Giorno
Oliguria Normodiuresi
Piuria Tappeto G.B.
Urinocoltuta Pos.
Neg.
Numerosi G.B.
David. Admission for Fever and Dehydration
 Creatinina mg/ dL
15° Giorno
Oliguria Normodiuresi
Piuria Tappeto G.B.
Urinocoltuta Pos.
Neg.
Numerosi G.B.
Follow-up. Cosa chiedere all’ecografista?
• Accurata valutazione dimensionale dei reni
(percentili della lunghezza)
• Aspetto del profilo renale
• Caratteristiche ecostrutturali del parenchima
• Dimensioni della pelvi (diametro AP)
• Eventuale dilatazione ureterale
• Descrizione della vescica
Diffidare da risposte tipo:
Rene nei limiti di norma, Reni
normali, Esame normale
La Terapia
Paziente
Germe
tipo,carica,
virulenza
età, genetica,
risposta
infiammmatoria
Diagnosi
Antibiotico
FK,FD,efficacia,
tollerabilità,costi
Precocità
Attendibilità
Successo o Insuccesso
Fattori
terapeutici
importanti
• Ospedalizzazione o trattamento a domicilio?
• Tempestività terapeutica (entro 72 ore)
• Scelta dell’antibiotico (concentrazioni)
- Quelle urinarie eradicano il batterio dalle urine,
quelle sieriche
prevengono il danno parenchimale
- Per le betalattamine è rilevante il tempo sopra la MIC, per
aminoglicosidi e fluorochinoloni il rapporto AUC/MIC
• Durata del trattamento
Quale?
Caratteristiche ideali dell’antibiotico
•
•
•
•
•
•
•
adatto alla sensibilità del germe
attivo per os
escreto principalmente con le urine
ben tollerato e privo di effetti secondari, anche renali
incapace di selezionare ceppi multiresistenti a livello
dell'ecosistema intestinale
dotato di una buona compliance
poco costoso
Fanos V, Cataldi L. Drug Safety 1999; 20(3): 245-267
Fanos V, Dall’Agnola A. Drugs 1999; 58 (3): 405-417
Fanos V, et al. J Chemother 2007; 19 (1): 5-20
Fanos V, Cuzzolin L. Causes and manifestations of nephrotoxicity.
In: Geary & Schaefer. Clinical Pediatric Nephrology, Saunders May 2008
Pediatrics. 2010 Apr;125(4):664-72. Epub 2010
Mar 1.
Previous antimicrobial exposure is associated
with drug-resistant urinary tract infections in
children
Paschke AA, et al. Philadelphia
•533 children
•Amoxicillin exposure within 30 days before UTI both
were associated with ampicillin resistance and
amoxicillin-clavulanate resistance (OR: 3.6 and 3.9,
respectively)
•No association between exposure to other
antimicrobial agents and resistance
The new dogmas?
EVIDENCE-BASED MEDICINE
BUT ALSO
MEDICINE-BASED EVIDENCE
ABSENCE OF EVIDENCE
IS NOT
EVIDENCE OF ABSENCE
IPNA, NEW YORK SEPTEMBER 2010
Antibioticoprofilassi
ieri e oggi
• necessaria, da associare alla chirurgia (l’altro ieri)
• necessaria, anche non associata alla chirurgia (ieri)
• non necessaria o sconsigliata (fa male)
• Trattare IVU; possibile profilassi con cranberry,
pitodimod (oggi)
Fanos V,
Cataldi L
Lancet 2004
La
profilassi
non
serve
“… assuming a constant relative risk of UTI of 10% for children with VUR receiving
antibiotics for 5 years, about 9 children would need to be treated with combined
uteral re-implantation surgery and antibiotics compared with antibiotics alone to
prevent one febrile UTI, with no reduction of renal damage (17 children would need
to be treated if the risk were 20%).
 Thus it
is not V,
clear
whether
intervention
good1720-1722
than harm.
Fanos
Cataldi
L,any
Lancet
2004 does
Nov more
6, 364:
Craig NEJM 2009
14 bambini devono essere trattati per prevenire un’IVU
Dati simili osservati da
M. Pennesi e da G.
Roussey Kessler
La
profilassi
fa male
•611 bambini con 1° episodio di IVU e 83 con IVU ricorrenti
•Antibioticoprofilassi non è associata a riduzione del rischio di
ricorrenza delle IVU
•Antibioticoresistenza è aumentata di 7 volte nei profilassati
L’antibioticoprofilassi non viene eseguita
Metà dei genitori non la esegue
Gruppo
pazienti
Durata
media
trattamento
(mesi)
Profilassi
Profilassi
regolare
regolare
(questionario) (antibiotico in
urina)
Profilassi
breve
4
88%
80%
Profilassi
lunga
12
80%
47%
Il 50% dei genitori non sa spiegare perché fa l’antibioticoprofilassi,
nonostante sia stato loro spiegato
•“Lo somministro tutte le sere, quando mi ricordo”
•“L’ho sospeso e non è successo niente”
Studio francese, IPNA Budapest, settembre 2007
Long-term antibiotics for preventing
recurrent urinary tract infection in
children (Review) Cochrane 2011
Williams G, Craig JC
Long-term antibiotics appear to reduce the risk of
repeat symptomatic UTI in susceptible children
but
the benefit is small and must be considered together
with the increased risk of microbial resistance.
When antibiotic prophylaxis should
be recommended?
 after the treatment for the acute
episode until cystography is performed
[grade C].
 with reflux grade ≥ III [grade B].
 with recurrent febrile UTIs [grade C]
(≥ 3 febrile UTIs within 12 months).
How long prophylaxis?
 The optimal duration of antibiotic prophylaxis is
not well established; we suggest 1–2 years [grade
C].
 Amoxicillin – clavulanic acid and cotrimoxazole
are the most common antibiotics utilized in the
literature, but their resistance rates are increasing
Come pensare alla profilassi delle
IVU nel RVU?
Think “more”
Think “different”
•dall’idraulica alla funzione
•luci e ombre dell’antibioticoprofilassi
•alternative possibili (mirtillo)
•sterilizzare le urine, non la propria
coscienza
Rodin - Il Pensatore (Parigi, Musée Rodin, 1880-1904)
Prevenzione delle IVU: una certezza
Take home message
•il neonato allattato al seno
è meno suscettibile
alle IVU rispetto ad un
neonato allattato
artificialmente
Roberts JA: Pediatr Nephrol 1996; 10:
517-22
Auguste Renoir, Museum D’Orsay, Paris
•La protezione dura fino a
7 mesi
Marild S et al. Acta Paediatr 2004; 93 (2):
164-168
Modalità alternative
all’antibioticoprofilassi: perché??
• Molteplici effetti collaterali
• Crescente selezione batteri antibioticoresistenti
• Impatto economico
Terapie brevi che permettano una minore
pressione sulla flora batterica e utilizzo
contemporaneo di farmaci immunostimolanti
Profilassi alternativa
con mirtillo (Cranberry)
Suggested use of Cranberry
a) documented relapsing and
recurrent cystitis once organic
causes (e.g. VUR) have been
exclude
b) breastfeeding
children of three to six months with
grade 1 and 2 reflux,
normal ultrasonography and with
careful, informed and
cooperating parents,
c) association with the antibiotic
in the treatment of acute UTI (in the
near future).
Pidotimod: cos’è?
Molecola di sintesi di tipo peptidico
 attività immunostimolante che agisce mediante
stimolazione e regolazione della risposta
immunitaria cellulare
 determina la maturazione e l’acquisizione di una
completa immunocompetenza da parte del linfocita
T deficitario, potenziando le funzioni timiche
 stimola i macrofagi a presentare gli antigeni sulla
propria membrana in associazione con gli antigeni
di istocompatibilità
Mo = Macrophage
PPR = Pattern
Recognition Receptors
Thy = thymocytes
sIgA = secretory IgA
PIDOTIMOD IN PEDIATRIA
Pidotimod: effetto precoce sulle IVU
(studio multicentrico randomizzato in doppio cieco vs placebo di
Clemente et al.)
Tempo di rioluzione
Fagocitosi
Pidotimod: effetto tardivo sulle IVU
(studio multicentrico randomizzato in doppio cieco vs placebo
di Clemente et al.)
Iron acquisition
is a critical function
required by bacteria
in order to cause
infections. In
uropathogenic
Escherichia coli, this
function
is mediated by a
repertoire of systems
that scavenge iron
from the host during
infection.
Scenari ipotizzabili per un approccio
personalizzato alle vie urinarie
Ottonello G, Dessì A, Fanos V. 2012
August
2010
Journal of Maternal-Fetal and Neonatal
Medicine, Ahead of Print : Pages 1-22, 10
April 2012
An Experimental Model Of Neonatal
Normocapnic Hypoxia And Resuscitation In
Landrace/Large White Piglets. FF.
Arioni,…..V. Fanos..
A 1H NMR-BASED METABOLOMIC STUDY OF URINE
IN CHILDREN WITH RENAL DISEASES
Atzori L, Agostiniani, Cortesi P, Antonucci R.,… Fanos V.
Frontiers in Bioscience 2010
Healthy newborn
1H-NMR urine sample
Newborn with renal disease
1H-NMR urine sample
VIP VARIABLES: Hyppurate, tryptophane, phenylalanine, malate,
tyrosine, hydrossibutirrate, N-acetil-glutammate, tryptophan, proline
The dream of the physician is ‘the right therapy
for the right patient’ without side effects’
208 pagine
I edizione: aprile 2012
Collana Saggi
Hygeia Press
AUTORI: Rino Agostiniani, Luigi
Annicchiarico Petruzzelli,
Domenico Careddu, Valentina
Corazzi, Anna Costa, Roberto
Dall’Amico, Angelica Dessì,
Vassilios Fanos, Gaia Ferrer,
Angela La Manna, Claudio La
Scola, Silvio Maringhini, Paola
Mariotti, Giuseppina
Marra,Giuseppe Masnata,
Giovanni Montini, Silvia Nider,
Giovanni Ottonello, Paolo Pecile,
Marco Pennesi, Lorena Pisanello,
Paolo Vercelloni
Immergersi nella tradizione
con il massimo impegno
e distaccarsene
con il massimo coraggio
Li Keran (1907-1989)
Never stop asking questions
What do we need?
“We need less research,
better research, and
research done for right
reasons”
Altman DG, BMJ 1994; 308: 283-284
Prophylaxis for recurrent UTI
(Williams and Craig 2009)
• The benefit of prophylactic antibiotics for the prevention of
recurrent UTI in children remains unclear because of
underpowered and suboptimally designed trials, but these
studies suggest that any benefit is likely to be small, and
clinical significance may be limited.
• The trials of complementary interventions (such as for
example probiotics, cranberry), generally gave favourable
results but were not conclusive. Children and families who
use these products should be aware that further infections
are possible despite their use.
“Milieu interior”: ambiente interno
Claude Bernard (1813-1878)
“E’ quel che noi pensiamo di sapere già
ad impedirci di imparare”
Nel futuro con la Metabolomica…
Partendo dal metabolismo individuale del
singolo paziente sarà possibile prevedere
quelle che saranno le risposte ai farmaci
(antibiotico + pidotimod/solo antibiotico) per
il trattamento delle IVU e realizzare una
dose personalizzata che consenta di
ottimizzare l’effetto farmacologico e ridurre
al minimo gli effetti collaterali
INDICE:
1. Epidemiologia e importanza del problema di
Giovanni Montini, Valentina Corazzi, Claudio La
Scola
2. Peculiarità delle infezioni urinarie febbrili di
Lorena Pisanello
3. Peculiarità delle infezioni urinarie delle basse
vie di Angela La Manna, Gaia Ferrer, Luigi
Annicchiarico Petruzzelli
4. Gli esami di laboratorio di Paolo Pecile
5. Gli esami strumentali di Rino Agostiniani, Paola
Mariotti
6. Le infezioni ricorrenti delle vie urinarie e i
sintomi a carico del basso tratto urinario nel
bambino di Giuseppe Masnata
7. La scelta della terapia per le infezioni delle
vie urinarie di Giovanni Ottonello, Angelica
Dessì, Vassilios Fanos
8. Il reflusso vescicoureterale in età pediatrica
di Roberto Dall’Amico
9. Nuove frontiere della prevenzione di
Domenico Careddu
10. Evoluzione a lungo termine delle infezioni
delle vie urinarie di Silvio Maringhini, Anna
Costa
11. Le raccomandazioni internazionali di
Giuseppina Marra, Paolo Vercelloni
12. Le raccomandazioni italiane di Marco Pennesi,
Silvia Nider
IVU: cosa c’è di nuovo?
L'analisi metabolomica
sembra essere un
metodo promettente e
non invasivo per
studiare e monitorare le
malattie nefrourologiche pediatriche
Pidotimod e IVU
 Uno studio multicentrico randomizzato in
doppio cieco vs placebo ha valutato l’efficacia
e la tollerabilità di Pidotimod nel trattamento
delle IVU in pediatria:
 La risoluzione dell’episodio infettivo è stata più
rapida nei pazienti con Pidotimod rispetto al
placebo considerando sia la durata della
terapia antibiotica e il tempo di guarigione che i
principali parametri sintomatologici
 Buona tolleranza e buona compliance sia da
parte dei pazienti che dei genitori
Clemente E, Solli R, Mei V et al.
Therapeutic efficacy and safety of pidotimod in the treatment
of urinary tract infections in children.
Drug Res. 1994 Dec;44(12A):1490-4
30 casi di IVU neonatali
(24 maschi e 6 femmine)
osservate a Cagliari (venuti da casa)
EG
alla Età
Durata
Peso alla
nascita
d’ingresso degenza
nascita
media±SD media± SD media±SD media±SD
39,23w
±1,12
15,76gg
±7,52
8,87gg
±4,64
3,41kg
± 0,40
Anche una singola
IVU può essere
pericolosa
The Swedish Reflux Study
J Urol 2010, 182: 274-304
• Antibiotic prophylaxis decreases
infections
• New scars are observed mainly in
girls
• Bladder dysfunction is associated
with renal damage
PIDOTIMOD e IVU
Prof. Vassilios Fanos
The Fifteenth Congress of
The International Pediatric Nephrology
Association
August 29 - September 2, 2010, New York
• Bircan Z. et al. Do cranberry capsules prevent
recurrent urinary tract infection in children with
neurogenic bladder?
• Goj V. et al. Vescicoureteral reflux (VUR): the role
of cranberry prophylaxis
• Maringhini S.S. Cranberry in children with
recurrent urinary tract infections
Prevenzione delle IVU: una certezza
Take home messages
•Il neonato allattato al seno è meno
suscettibile alle IVU rispetto ad un
neonato allattato artificialmente
Roberts JA: Pediatr Nephrol 1996;
10: 517-22
•La protezione dura fino a 7 mesi
Marild S et al. Acta Paediatr 2004; 93
(2): 164-168
Auguste Renoir, Museum D’Orsay, Paris
Nel pretermine riduzione di IVU di
oltre 3 volte
Levy I et al. Pediatr Nephrol 2009:
24:527-531
120 Speakers,
Moderators
10 Countries
8 Presidents of Societies
(4 European, 4 Italians)
3 Satellite Meetings
(1 on UTI)
3 poster awards (500
euros)
“see through the eyes of the child”
Riley CM, Editorial comment in Journal of Pediatrics, 1964
La Profilassi
Arch Dis Child. 2010 Jul;95(7):499-508.
Epub 2010 May 10.
Long-term antibiotics for the prevention of recurrent urinary
tract infection in children: a systematic review and metaanalysis.
Dai B, Liu Y, Jia J, Mei C.
Shanghai Changzheng Hospital, China.
Evidence is lacking that prophylactic
antibiotics reduce the incidence of
recurrent childhood UTI
Since the reviewed studies had limitations in
methodological design, large scale, high quality,
placebo-controlled, double-blind trials are required
Epidemiologia delle IVU nelle varie epoche
della vita in rapporto al sesso (da Kunin mod.)
Linea continua = sesso femminile
Linea tratteggiata e superficie quadrettata = sesso maschile
Iron acquisition
is a critical function
required by bacteria
in order to cause
infections. In
uropathogenic
Escherichia coli, this
function
is mediated by a
repertoire of systems
that scavenge iron
from the host during
infection.
Prevenzione delle IVU: una certezza
Take home message
•il neonato allattato al seno è meno
suscettibile
alle IVU rispetto ad un neonato
allattato artificialmente
Roberts JA: Pediatr Nephrol 1996;
10: 517-22
•La protezione dura fino a 7 mesi
Marild S et al. Acta Paediatr 2004; 93
(2): 164-168
Auguste Renoir, Museum D’Orsay, Paris
Riduce di circa tre volte la
possibilità di sviluppare IVU
Come pensare alla profilassi delle
IVU nel RVU?
Think “more”
Think “different”
•dall’idraulica alla funzione
•ombre dell’antibioticoprofilassi
•alternative possibili (mirtillo)
•sterilizzare le urine, non la propria
coscienza
Rodin - Il Pensatore (Parigi, Musée Rodin, 1880-1904)
EVIDENCE BASED MEDICINE AND
EVIDENCE BASED PRACTICE
" In theory,
theory and practice are the same…
In practice, they are not."
Albert Einstein
Healthy child
1H-NMR urine sample
Child with renal disease
1H-NMR urine sample
21 patients were affected by different nephrouropathies [renal dysplasia
(n=5), vesico-ureteral reflux (n=7), urinary tract infection (n=4), acute
kidney injury (n=2), and others (n=3)]
Pediatrics 2008
REVIEW Year : 2010 | Volume : 30 | Issue : 5 | Page : 341-349
Annals of Saudi Medicine
A guideline for the inpatient care of
children with pyelonephritis
Aftab S Chishti et al.
Table 1 :Etiologic agents of pediatric urinary tract
infections.
Quaderni ACP 2004; 11(2): 84-85
In un bambino con IVU si può
ridurre la durata della terapia?
Sandro Bianchi
Pediatra di libera scelta, Perugia, ACP Umbria
“La bambina ha eseguito recentemente terapia
antibiotica e i genitori mi chiedono se anche un
ciclo di terapia antibiotica orale piuttosto breve,
rispetto a quello di 7-10 giorni che propongo,
possa portare a guarigione. Non sono pronto per
una risposta affidabile e decido di consultare la
letteratura”
Long-versus short-term treatment
Incidence of renal scars at DMSA scan according to
antibiotic treatment duration
Study
Benador, 2001
Levtchenko, 2001
Vilaichone, 2001
Bouissou, 2001
long-term IV
33%
18%
61%
17%
short-term IV
36%
25%
66%
13%
A prolonged parenteral therapy (8 to 10 days)
does not reduce the risk of renal scars as
compared to a short parental therapy
fallowed to an oral therapy (IV 3 days)
Riconoscimento della predisposizione genetica al
danno dose-indipendente da aminoglicosidi
Farmaco
Attivo
Tossico
Farmaco
Attivo
Non Tossico
Farmaco
Non Attivo
Tossico
Farmaco
Non Attivo
Non Tossico
Metodica costosa !
Pathophysiology of renal damage in VUR
Hypodysplasia
Recurrent or
relapsing UTIs
RENAL
DAMAGE
Sterile reflux
Water hammer
Puddu M, Fanos V.
AJN 2009 (review)
Nephrotoxic drugs
(antibiotics, NSAIDs…)
www.biomedia.it
Obiettivo: fornire risposte
a domande quotidiane
• Background
• Consensus in bambini 2mesi-3 anni
(Quando, Quale, Come, Per quanto tempo)
• Cefalosporine, aminoglicosidi e altro
• Le resistenze
• Cosa c’è dietro l’angolo? Flash sul futuro
Medicina personalizzata: Metabolomica, Nuovi approcci in
tema di profilassi e terapia
“Di cosa parliamo, quando parliamo di IVU?”
• “..difficile proporre percorsi diagnostici e
terapeutici ragionevoli..”
Emma F et al. OPBG 2007; 3: 139-155
• 19 episodi per 1000 bambini/anno
Studio nazion. danese .Kwock WY et al. BMC Pediatrics 2006; 6-10
• La più importante infezione batterica pediatrica
grave nei paesi ad elevato contenuto sanitario
E. Wald. Pediatrics 2006
50.000
ricoveri/anno
negli USA.
Degenza media
circa 4 gg
Neonato/Lattante < 3 mesi
Take-home messages
• Febbre: 1 su 10 portato in Pronto Soccorso
ha un’IVU
• IVU febbrile: fino a 1 su 3 casi si può
associare una sepsi
• IVU: in 1su 3 bambini pensare a una
sottostante uropatia malformativa
• Ittero isolato: 1 su 10 con età tra 8 giorni e 8
settimane ha un’IVU
Quando?
La terapia antibiotica va iniziata subito
dopo aver raccolto il campione di
urine, in base a:
• sospetto clinico
• positività esame urine al microscopio
• positività stick urine
Il trattamento antibiotico
tempestivo è necessario
• per l’eradicazione dell’infezione
• per la prevenzione di una possibile
batteriemia (soprattutto nei primi mesi di
vita)
• per il miglioramento delle condizioni
cliniche e l’eliminazione dei sintomi
• per ridurre l’incidenza di sequele a lungo
termine
Maringhini S. J Chemotherapy 2005
Rene Sn
Rene Dx
Urosepsi da
E. coli
Creatininemia
3,7
i
This report demonstrates that one episode of acute
pyelonephritis can lead to severe renal scarring.
This observation reminds us that UTI can truly
play an important role in damaging kidneys.
Pediatrics 2007
•
•
•
Right and logical
Reduced the initial lesions
However:
– Delayed treatment over 24h did not
seem to increase the risk of renal scars
–
Frequency of scarring: 11 out of 24 infants treated in the
first 24h versus 28 out 52 treated later
“Being febrile or unwell during a
UTI does not predict the development of
scars, but prompt treatment appears to
prevent scarring in children with VUR”
Quale?
Caratteristiche ideali dell’antibiotico
•
•
•
•
•
•
•
adatto alla sensibilità del germe
attivo per os
escreto principalmente con le urine
ben tollerato e privo di effetti secondari, anche renali
incapace di selezionare ceppi multiresistenti a livello
dell'ecosistema intestinale
dotato di una buona compliance
poco costoso
Fanos V, Cataldi L. Drug Safety 1999; 20(3): 245-267
Fanos V, Dall’Agnola A. Drugs 1999; 58 (3): 405-417
Fanos V, et al. J Chemother 2007; 19 (1): 5-20
Fanos V, Cuzzolin L. Causes and manifestations of nephrotoxicity.
In: Geary & Schaefer. Clinical Pediatric Nephrology, Saunders Mayy 2008
Scelta dell’antibiotico
In attesa dell’antibiogramma, la terapia antibiotica va iniziata subito in
base alla conoscenza sulle resistenze locali.
Gli antibiotici indicati per una terapia empirica (bambino > 2 mesi)
sono:
Iniettivi (IVU “complicata”)
- Ceftriaxone: 75 mg/kg ogni 24 h
- Cefotaxime: 150 mg/kg in 3-4 dosi
- Aminoglicosidi: se allergia a Cefalosporine
Orali (IVU non “complicata”)
- Cefixime: 8 mg/kg ogni 24 h
- Amoxicillina-Acido clavulanico: 50 mg/kg in 2 dosi
Come?
Via di somministrazione
• IVU “complicata”, con bambino di aspetto settico, con
vomito, iperpiressia, disidratazione di grado medio o
severo, e previsione di scarsa compliance,  terapia
parenterale, seguita dopo 2-4 giorni da terapia per
via orale
• IVU “non complicata”, con bambino febbrile ma in
buone condizioni generali, disidratato in modo lieve, in
grado di assumere liquidi e farmaci per os, e con
prevedibile buona compliance, terapia per via orale
Cochrane Database Syst Rev 2005;1:CD003772
Bloomfield P, Hodson EM, Craig JC.
Antibiotics for acute pyelonephritis in children.
•18 randomized trials.
•Authors compared an initial (3 – 4 days) intravenous
treatment followed by oral treatment with a
completely i.v. treatment (7 – 14 days)
•There were no significant differences in the risk of
persistent renal damage
•Long-term parenteral treatment is not necessary
BMJ. 2007 August 25; 335(7616):
386. Published online 2007 July 4
Antibiotic treatment for pyelonephritis in children:
multicentre randomised controlled non-inferiority trial
G. Montini, et al.
What this study adds
•Treatment with oral antibiotics (amoxi-clav. for 10 days)
alone is not inferior to parenteral (ceftriaxone for 3 days)
followed by oral treatment (amoxi-clav. for 10 days) in the
management of acute pyelonephritis in children
•Implementation of oral therapy could reduce costs
and stress of admission to hospital in children
Ceftriaxone:
effetti collaterali
• Shock anafilattico in presenza di Sali
di calcio (Nota AIFA 2007)
• Anemie emolitiche fatali
• Severo rush con eosinofilia,
limfocitosi atipica e febbre
• Nefrolitiasi biliare
• Nefrocalcinosi
Aminoglicosidi
Gli aminoglicosidi vanno presi in considerazione per
la loro farmacocinetica, l’efficacia e il basso costo;
in monosomministrazione sono efficaci e sicuri.
•
attività battericida dose-dipendente (picco alto:
maggiore efficacia), velocità di batteriocidia ed
effetto post-antibiotico
•
minor rischio di resistenze (ridotti livelli basali:
minori resistenze).
•
Picco alto e ridotti livelli basali sono meglio
ottenibili con dose unica giornaliera.
Nefrotossicità da aminoglicosidi:
messaggi chiave
•frequente, reversibile, ma può alterare la cinetica degli
stessi AMG e favorire la ototossicità, rara ma
irreversibile
•spesso non oligurica
•maggiore per gentamicina, tobramicina > amikacina >
netilmicina
•maggiore se preesistente danno renale e ipovolemia e/
associazione con altri farmaci nefrotossici
Fanos V, Cataldi L. Drug Safety 1999
Bates DE, Drugs Today 2003; 39: 277-85
Ototossicità da aminoglicosidi
Predisposizion
e mutazione
DNA
assente
Capelli grigi, cute
iperpigmentata,
ipercheratosi
Tipo di tossicità dipendente
dalla dose del
farmaco
Prevenzione
presente
indipendente
dalla dose del
farmaco
monitoraggio
evitare
terapeutico del l’esposizione
farmaco
(anche nel feto)
Una provocazione:
i fluorchinolonici in lattanti con uropatia malformativa
•
Fanos V, Cuzzolin L, Atzei A, Testa M. Antibiotics and
antifungals in neonatal intensive care units: a review. J
Chemother.2007 Feb;19(1):5-20.
•
Mormile R, Cuzzolin L, Fanos V. Fluoroquinolones in
Complicated Pediatric Urinary Tract Infections: A Review of
the Literature. Infect Urol 2002 15(3):3-8.
•
Cuzzolin L, Fanos V. Safety of fluoroquinolones in
paediatrics. Expert Opin Drug Saf. 2002 Nov;1(4):319-24.
•
Fanos V, Cuzzolin L. Fluoroquinolones in pediatrics and their
nephrotoxicity in adults: minireview. J Chemother. 2000
Jun;12(3):228-31.
“Il quadro della
resistenza batterica
agli antibiotici è il
segno negativo dell’uso
degli antibiotici”
Hans Ericsson
What next?
•
•
•
•
•
Metabolomica
Nuovi concetti
Terapia/Cranberry
Antibioticoprofilassi
August
2010
A 1H NMR-BASED METABOLOMIC STUDY OF URINE
IN CHILDREN WITH RENAL DISEASES
Atzori L, Agostiniani, Cortesi P, Antonucci R.,… Fanos V.
Frontiers in Bioscience 2010
Healthy child
1H-NMR urine sample
Child with renal disease
1H-NMR urine sample
21 patients were affected by different nephrouropathies [renal dysplasia
(n=5), vesico-ureteral reflux (n=7), urinary tract infection (n=4), acute
kidney injury (n=2), and others (n=3)]
Healthy child
1H-NMR urine sample
Child with renal disease
1H-NMR urine sample
VIP VARIABLES: hyppurate, tryptophane, phenylalanine,
malate, tyrosine, hydrossibutirrate, N-acetil-glutammate,
tryptophan, proline
Combinatorial metabolite markers in
urine:
•glomerular filtration (creatinine)
•reabsorption (glucose)
•tubulus cell metabolism (citrate, oxoglutarate,
lactate),
•active secretion (hippurate)
•oxidative stress (isoprostanes),
•metabolites protective against the protein
precipitating effect of uric acid (trimethyl
amine N oxide)
Iron acquisition
is a critical function
required by bacteria
in order to cause
infections. In
uropathogenic
Escherichia coli, this
function
is mediated by a
repertoire of systems
that scavenge iron
from the host during
infection.
Urinary tract infections revisited
Godaly G, Svanborg C. Kidney Int 2007;71:721-3 (mod.)
Strain
(Bacterial
virulence)
Virulent
Chemochine
(Host immune
response)
High
Avirulent
Low
Avirulent
High
Treatment
Standard
antibiotic
treatment
No treatment
Antibiotics
and/or
prophylaxis
Work in progress sul
cranberry
•
•
•
•
Il governo Statunitense sta studiando, con
progetti finanziati, le seguenti aree:
Studio interazione con amoxicillina e
cefaclor (inclusi i bambini);
Valutazione attività antiadesinica ed
antibatterica;
Capacità di ridurre IVU nelle donne;
Capacità di ridurre IVU nelle donne gravide.
Fanos V,
Cataldi L
Lancet 2004
“… assuming a constant relative risk of UTI of 10% for children with VUR receiving
antibiotics for 5 years, about 9 children would need to be treated with combined
uteral re-implantation surgery and antibiotics compared with antibiotics alone to
prevent one febrile UTI, with no reduction of renal damage (17 children would need
to be treated if the risk were 20%).
 Thus it
is not V,
clear
whether
intervention
good1720-1722
than harm.
Fanos
Cataldi
L,any
Lancet
2004 does
Nov more
6, 364:
Antibioticoprofilassi
ieri e oggi
• Antibioticoprofilassi necessaria, da associare alla chirurgia
(l’altro ieri)
• Antibioticoprofilassi necessaria, anche non associata alla
chirurgia (ieri)
• Antibioticoprofilassi non necessaria o sconsigliata.
• Trattare IVU; possibile profilassi con cranberry (oggi)
Arch Dis Child. 2010 Jul;95(7):499-508.
Epub 2010 May 10.
Long-term antibiotics for the prevention of
recurrent urinary tract infection in children: a
systematic review and meta-analysis.
Dai B, Liu Y, Jia J, Mei C.
Shanghai Changzheng Hospital, China.
Evidence is lacking that prophylactic
antibiotics reduce the incidence of
recurrent childhood UTI.
Since the reviewed studies had limitations in
methodological design, large scale, high quality,
placebo-controlled, double-blind trials are required.
Come pensare alla profilassi delle
IVU nel RVU?
Think “more”
Think “different”
•dall’idraulica alla funzione
•ombre dell’antibioticoprofilassi
•alternative possibili (mirtillo)
•sterilizzare le urine, non la propria
coscienza
Rodin - Il Pensatore (Parigi, Musée Rodin, 1880-1904)
EVIDENCE BASED MEDICINE AND
EVIDENCE BASED PRACTICE
" In theory,
theory and practice are the same…
In practice, they are not."
Albert Einstein
120 Speakers,
Moderators
10 Countries
8 Presidents of
Societies (4 European,
4 Italians)
3 Satellite Meetings
3 poster awards (500
euros)
Never stop asking questions
REVIEW Year : 2010 | Volume : 30 | Issue : 5 | Page : 341-349
Annals of Saudi Medicine
A guideline for the inpatient care of
children with pyelonephritis
Aftab S Chishti et al.
Table 1 :Etiologic agents of pediatric urinary tract
infections.
Quaderni ACP 2004; 11(2): 84-85
In un bambino con IVU si può
ridurre la durata della terapia?
Sandro Bianchi
Pediatra di libera scelta, Perugia, ACP Umbria
“La bambina ha eseguito recentemente terapia
antibiotica e i genitori mi chiedono se anche un
ciclo di terapia antibiotica orale piuttosto breve,
rispetto a quello di 7-10 giorni che propongo,
possa portare a guarigione. Non sono pronto per
una risposta affidabile e decido di consultare la
letteratura”
Long-versus short-term treatment
Incidence of renal scars at DMSA scan according to
antibiotic treatment duration
Study
Benador, 2001
Levtchenko, 2001
Vilaichone, 2001
Bouissou, 2001
long-term IV
33%
18%
61%
17%
short-term IV
36%
25%
66%
13%
A prolonged parenteral therapy (8 to 10 days)
does not reduce the risk of renal scars as
compared to a short parental therapy
fallowed to an oral therapy (IV 3 days)
Riconoscimento della predisposizione genetica al
danno dose-indipendente da aminoglicosidi
Farmaco
Attivo
Tossico
Farmaco
Attivo
Non Tossico
Farmaco
Non Attivo
Tossico
Farmaco
Non Attivo
Non Tossico
Metodica costosa !
Pathophysiology of renal damage in VUR
Hypodysplasia
Recurrent or
relapsing UTIs
RENAL
DAMAGE
Sterile reflux
Water hammer
Puddu M, Fanos V.
AJN 2009 (review)
Nephrotoxic drugs
(antibiotics, NSAIDs…)
www.biomedia.it
Presidents
Vassilios Fanos, Hercilia Guimaraes
Honorary Committee
K. Allegaert (Leuven), J.V. Aranda (New
York), G. Balla (Debrecen), G. Buonocore
(Siena), L. Cataldi (Rome), G. Dimitriou
(Patras), P. Di Pietro (Genoa) C. Fabris
(Turin), N. Hawash (Cairo), P. Giliberti
(Naples), H. Guimaraes (Porto), N. Iacovidou
(Athens), N. Modi (London), U. Simeoni
(Marseille), M. Stronati (Pavia), T. Tomè
(Lisbon), B. Van Overmeire (Antwerp), M.
Veleminski Jr. (Ceske Budejovice)
Has UTI to be treated as soon
as possible to prevent renal
scars?
Early treatment
DMSA results in the acute phase
according to the day of treatment
Frequency of scarring: 11 out of 24
infants treated in the first 24h versus
28 out 52 treated later
(Dagonis, Pediatrics, 2007)
How long a febrile UTI had to be
treated IV?
Had a febrile UTI to be
treated IV?
IV treatment does not reduce
the risk of renal scarring,
even in the case of UTI with
initial DMSA lesion
(Hoberman, Pediatrics, 1999)
PO
Renal scars
27/197(13,7%)
IV 3d+ PO
P
36/203 (17,7%) NS
Hodson, 2007:
– Meta-analyse
– No difference in terms of fever duration, renal scars
→No
difference in terms of renal scars
between oral initial therapy followed to
oral therapy
How could we predict renal
scarring?
Renal scars
• Renal scars→ arterial hypertension?
Renal dysfunction?
• Prognosis markers:
–
–
–
–
Fever duration?
CRP? IL1β? (Sheu, 2007)
Sensitive but poor specificity
Procalcitonin?
Interest of procalcitonin
Elevate PCT is predictive of renal lesions at the initial
phase but also of renal scars:
PCT is signicantly more elevated in case of renal scars
(7.48+/-8.4 ng/ml) as compared to absence of scars
(3.25+/-3.5 ng/ml) (p<0.05)
(Pecile, Pediatrics, 2004)
Negative predictive value for renal scar for a PCT> 1
ng/ml was 97.5%
(Prat, Pediatr Infect Disease J, 2003)
Is a renal US still necessary
after febrile UTI?
Imaging Studies after a First Febrile Urinary Tract Infection in Young Children
A. Hoberman and Others - 16 Jan, 2003
Antenatal ultrasound diagnosed most of
the obstructive uropathy
88% of the renal US performed after a first
UTI was normal
Renal US were normal in 85% of
the cases of pyelonephritis
VUR was not associated with
abnormal US
(Zamir, Arch Dis Child, 2004)
Renal US
Many authors did not recommend
anymore to perform a renal US.
However, it is an easy, non-expansive
and non-invasive examination, and
might maintain indications after a first
episode of UTI, particularly in yang
children and in children with uncertain
antenatal investigations.
What about VUR?
Is a voiding cystourethrography
still indicated?
Vesico-uretral reflux
• Risk factor of pyelonephritis and renal scars
• Incriminated in the pathogenesis of reflux
nephropathy (Leonardo, Ped Nephrol, 2007)
• Until recently: systematically researched
after a first febrile UTI
• Antibiotic prophylaxis and/or surgical
treatment were proposed to reduced the
risk of recurrent pyelonephritis and to
prevent the reflux nephropathy.
However….
• Matter of debate for few years.
• Medical or surgical treatments are not
different to prevent renal scars (Obing,
1992; Williams, 2006; Jodal, 2006; Hodson,
2007).
• Intensive management of VUR did not seem
to influence long-term evolution, since reflux
nephropathy incidence have not been
reduced for many years (Craig, 2000).
In summary, this study suggest that
the currently advocated treatment
of vasicouretic reflux in children,
which is invasive and costly, may
be of no benefit in the prevention
of ESRD.
VUR
• The responsibility of the VUR it self is
not as evident as it seemed (Jakobsson, 1994;
Moorthy, 2005).
• Renal dysplasia participated for a
significant (major?) part in the reflux
nephropathy.
• Interest of antibiotic prophylaxis?
Antibiotic prophylaxis
No significant difference between
treatment group and the control
group, regardless of the VUR grade or
gender. (Roussey, JU, 2008)
Antibiotic prophylaxis
Recurrence of pyelonephritis: 36% in the treated
group and 30% in the control group (p=0.5).
The renal scars were present in 40% in the treated
group and 36% in the control group. (p=0.4)
(Pennesi, NEJM, 2003)
So VUR may not be researched systematically after a
first febrile UTI
“as far as antibiotic prophylaxis and intensive
management did not modify natural evolution”
(Hoberman, NEJM, 2003)
Only for selected children?
Prediction of VUR?
•
•
•
•
•
Young boys?
Abnormal renal US?
Recurrent pyelonephritis
CRP: a poor specificity (Soylu, 2007)
Procalcitonin? (Leroy, Pediatrics, 2007)
Procalcitonin and VUR
Risk of VUR is increase if
procalcitonin >0.5 ng/ml, in
particular for high grade VUR
(Leroy, Pediatrics, 2007)
What are the indications of renal
DMSA scan?
DMSA scan
• Gold-standard to diagnose acute
pyelonephritis
• Detect renal scars or dysplasia
– evaluate renal prognosis
• Recommended mainly 4 to 6 month later
• Indications
–
–
–
–
Abnormal renal US, uropathy
Recurrent pyelonephritis
After a first febrile UTI: only a DMSA scan?
If the late renal DMSA scan is abnormal, then a
VCUG could be indicated (Preda, 2007)
Renal DMSA scan
Vesicouretral reflux grading according to renal status at
dimercaptosuccinic acid scan
Normal scan results Abnormal scan results
(n = 141)
(n= 149)
No VUR
133
155
VUR I to II
7
18
VUR III to IV
1
16
If DMSA is normal, cystography is not indicated
(Preda, J Pediatr, 2007)
However, it cost and accessibility made it difficult
to recommend DMSA scan for all children
presenting a febrile UTI
How could we prevent
recurrent UTI?
Prevention of UTI
• Treat constipation
• Bladder instability management for
older children
• Surgery? For obstructive uropathy,
VUR
• Circumcision had to be prposede for
boys with recurrent UTI or high grade
VUR (Singh-Grewal, 2005)
CONCLUSION
• Oral therapy can be administered in the
absence of severe disease
• Moving from systematic investigation in all
children with UTI to specific investigations
in selected children
• A renal US can be discussed but easily
perfomed
• No more systematic VCUG
• More and more indications of DMSA scan
• Education of parents
Prenatal urinary tract dilation
Ultrasound at 7 days of life
Fanos V, et al . Acta
Paediatr. 2000
Aug;89(8):900-4
Ultrasound at 1 month of life
A.P. diameter pelvis
< 5 mm
normal calices
non ureter dilation
normal
A.P. diameter pelvis
5-15 mm
normal calices
non ureter dilation
pyelectasis
Consider exceptions!
A.P. diameter pelvis
> 15mm
dilated calices
with or without ureter
dilation
hydronephrosis
Hydronephrosis
VCUG
NEGATIVE
VUR
SCINTIGRAPHY
normal
obstruction
• All’ingresso le condizioni generali del
piccolo appaiono scadute, con cute
marezzata e scarso trofismo
• È presente un atteggiamento in
flessione degli arti inferiori, ed è
evidente la tumefazione del
ginocchio destro, caldo e dolente al
tatto
Ismaili K et al. J Pediatr 2004;144:759-65
International Classification of
V.U.R.
Vesicoureteral Reflux
• Grade I-reflux without dilatation into
distal ureter
• Grade II-reflux with dilatation into
proximal ureter
• Grade III-reflux into renal pelvis
with dilatation
• Grade IV-Further dilatation and
distortion of calyces
• Grade V- Hydronephrosis
Normal kidney, ureter, and bladder
Editorial comment: recommendations
H-G O. Mesrobian 2006
If renal pelvic dilatation (RPD) exceeds 15 mm, then the frequency
of serial ultrasounds ….may be every 3 months, especially
during the first 12 months of life.
If the RPD is less than 10 mm, then scintigraphy may not be
required and serial monitoring may be less frequent.
A marker such as the RPD can save on average $8,000 per patient
during a lifetime: significant improvement in the costeffectiveness
CASO CLINICO
Alessandro, 40 W, nato da parto spontaneo in un
Ospedale Periferico
Apgar 10-10
Peso g 3150, h cm 50, c.c. cm 32
Anamnesi familiare negativa per nefropatie ed uropatie
malformative
Anamnesi gravidica: dilatazione bilaterale della pelvi
renale (1,5 cm dx, 1,3 cm sn)
Il piccolo giunge alla nostra osservazione su indicazione
del Pediatra Curante a 11 giorni di vita per:
“irrequietezza, calo ponderale > 10%, tumefazione del
ginocchio destro e iperemia tallone destro”
Condizioni generali scadute,
con cute marezzata e scarso trofismo
Ginocchio destro: tumor, calor,
dolor, rubor, lesa functio
Es Urine: opalescenti, PS 1010, PH 6, Proteine +++
Sangue+++, Sedimento con tappeto di bianchi
Esami ematochimici:
G.B. 25.500; N 61%, L 28% , PCR 14,9; PCT 21,7;
Urea 47 mg/dl; Creatinina 0,8 mg/dl;
Ph 7,49, HCO3 17, PCO2 25,4, EB –5.
Na 140; Cl 104;K 4,9
Ecografia renovescicale
Ectasia calicopielica dx con pelvi
balloniforme di diametro A-P cm
1,55 e riduzione dello spessore
parenchimale a cm 0,5,
isoecogena con il fegato.
Ectasia calicopielica sn con pelvi
balloniforme
di diametro A-P cm 2,09 e
riduzione dello spessore
parenchimale a 0,4 cm circa. La
pelvi procede dilatata e tortuosa
fino allo sbocco vescicale
Terapia antibiotica empirica
• In attesa dell’antibiogramma va effettuata
una terapia antibiotica empirica,
possibilmente in base alle conoscenze
sulle resistenze locali.
• È in ogni caso indicato l’uso di un antibiotico
orale con profili di bassa resistenza,
per esempio una cefalosporina o l’amoxicillinaacido clavulanico
Quale?
Se l’antibiotico orale non può essere
usato, è consigliato un antibiotico endovena
come il cefotaxime, il ceftriaxone
o un aminoglicoside per 2-4
giorni, seguito da un antibiotico orale
per una durata totale di 10 giorni.
Il dosaggio consigliato dei farmaci è quello
medio previsto [Grado A].
Acute Renal Failure (ARF) in the newborn
• Pediatric ARF epidemiology is changing (Hui-Stickle 2005):
- ischemic (20%);
- nephrotoxic drugs (20%): antibiotics, NSAIDs
• In preterm newborns drugs have been found to be involved
in 50% of cases of ARF (Simeoni 1996)
• Neonatal drug-induced nephrotoxicity may be due either to
prenatal either to postnatal exposure (Boubred 2006)
Antibiotics for acute pyelonephritis in children
Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD003772.
Hodson EM, Willis NS, Craig JC.
• Children with acute pyelonephritis can be treated
effectively with oral antibiotics (cefixime, ceftibuten
and amoxycillin/clavulanic acid) or with short
courses (2 to 4 days) of IV therapy followed by oral
therapy.
• If IV therapy is chosen, single daily dosing with
aminoglycosides is safe and effective.
(confirmation of the metanalysis Contopoulos-Joannidis, Pediatrics 2004)
The hazards of ceftriaxone in
Pediatrics
•
•
•
•
•
•
•
[Anaphylactic shock associated with ceftriaxone therapy in a
newborn] [Arch Pediatr. 2002]
[Anaphylactoid shock or precipitation of calcium-ceftriaxone in a
premature newborn. A case report] [Arch Pediatr. 2007]
Fatal ceftriaxone-induced hemolysis in a child with acquired
immunodeficiency syndrome. [Pediatr Infect Dis J. 1995]
Severe drug rash with eosinophilia, atypic lymphocytosis and fever
secondary to ceftriaxone. [J Infect. 2006]
Reversible symptomatic biliary obstruction associated with
ceftriaxone pseudolithiasis. [Am J Gastroenterol. 1991]
Ceftriaxone-associated nephrolithiasis and biliary
pseudolithiasis in a child. [Pediatr Radiol. 2003]
Ceftriaxone associated nephrolithiasis: a prospective study in 284
children.
[Pediatr Nephrol. 2007]
EMOCOLTURA:
Positiva per
Escherichia coli
UROCOLTURA:
Positiva per
Escherichia coli.
COLTURA LIQUIDO
SINOVIALE:
Positiva per
Ginocchio dx
La freccia indica una piccola area di
osteolisi a livello della metafisi
Escherichia coli
Via di somministrazione
IVU “non complicata”
In caso di IVU “non complicata”,
con bambino febbrile ma in buone condizioni
generali, disidratato in modo
lieve, in grado di assumere liquidi e farmaci
per os, e con prevedibile buona
compliance, va praticata terapia per via
orale.
Diagnosis of genetic vulnerability to the
dose independent acoustic damage due to
aminoglycosides
Drug
Active
Toxic
Drug
Active
Not Toxic
Drug
Inactive
Toxic
Drug
Inactive
Not Toxic
Very expensive !
Non syndromic mithocondrial hearing loss
(maternal inhereditance + AMG)
Gene involved
MTRNR1
MTTS1
Mutation
A1555G
A7443G/4G/5G
Diffusion in cells
homoplastic
heteroplastic
% of deafness
30%
1%
developing hearing loss
•without AMG
•after AMG exposure
20 years
days, weeks
childhood
days, weeks
Gray hair, hypopigmented skins
Hyperkeratosis
Other
Aminoglycoside ototoxicity
Predisposing
DNA mutation
absent
present
Type of toxicity
dose related
indipendent of
dose
Prevention
therapeutic
avoid exposure
drug monitoring (also in fetus)
Bates DE, Drugs Today 2003; 39: 277-85
Urinary excretion of Epidermal Growth Factor in
pediatric patients without VUR (Group 1) or with VUR
(Group 2)
Fanos V, Mussap M, et al. Clin Drug Invest 2001; 21 (7):511-
Durata del trattamento antibiotico
ed efficacia: meta-analisi
Bambini (n)
Michael et al.
Arch Dis Child 2002
652
Keren e Chan
Pediatrics 2002
1127
Età
3 mesi/18 anni
0/18 anni
Short Ther.
2-4 giorni
 3 giorni
Long Ther.
7-14 giorni
7-14 giorni
Efficacia
Short = Long
Long >> Short
in PN e cistiti (!)
Casi
1.Egan SC et al.
1999
1.Nair S. et al.
2003
1.Ottonello G. et
al. 2009
Anamnesi
per
uropatia
prenatale
Età
Agente
eziologico
Neg.
3 sett.
E.
Coli
Pos.
Pos.
Esordio
clinico
Porzione
articolare
colpita
5°dx
Artrite
settica
Spalla dx
4 sett.
K.
Pneumonia
e
4°bilat.
Pielonefrite
acuta
Anca dx
11 gg.
E.
Coli
4°dx
5°sx
Osteoartrite
Ginocchio
e malleolo
dx
RVU
Casi clinici di osteoartrite-urosepsi descritti in
letteratura
“Di cosa parliamo, quando parliamo di IVU?”
• “..oggetto di accesi dibattiti.
• Indicazioni diagnostiche e terapeutiche, considerate
fino a poco tempo fa acquisite, sono state rimesse in
discussione da recenti studi e da revisioni
sistematiche della letteratura”
• …mancano evidenze convincenti in favore della
profilassi antibiotica, di interventi chirurgici e di
interventi endoscopici per il trattamento del RVU
• …in discussione l’utilità stessa di porre diagnosi di
RVU o di cicatrici renali
• …difficile proporre percorsi diagnostici e
terapeutici ragionevoli…”
Emma F et al. OPBG 2007; 3: 139-155
Quanto grande è il problema?
Studio Nazionale Danese sulle IVU Pediatriche
•
•
•
•
195 medici
82.053 pazienti (0-18 anni)
19 episodi per 1000 bambini/anno
Incidenza nelle femmine 8 volte superiore
rispetto ai maschi
• Incidenza in aree rurali doppia rispetto alle
grandi città
• 66% delle prescrizioni antibiotiche secondo
linee guida nazionali
Kwock WY et al. BMC Pediatrics 2006; 6-10
ETA’. Infezioni vie urinarie nei primi due mesi di vita
IVU
75
14%
IVU nei neonati ricoverati
nella Terapia Intensiva
Neonatale di Verona
IVU nei neonati provenienti
dall’esterno
n.
%
n.
%
49
65.3%
26
34.7%
5%
Klebsiella spp.
43%
19%
13%
E.Coli
Enterobacter spp.
Enterococcus
Faecalis
E.Coli
87%
19%
Enterococcus Faecalis
Staphylococcus spp.
Fanos V. et al. Proceedings 12nd International Workshop on Neonatal Nephrology, 2002
Non syndromic mithocondrial hearing loss
(maternal inhereditance + AMG)
Gene involved
MTRNR1
MTTS1
Mutation
A1555G
A7443G/4G/5G
Diffusion in cells
homoplastic
heteroplastic
% of deafness
30%
1%
developing hearing loss
•without AMG
•after AMG exposure
20 years
days, weeks
childhood
days, weeks
Other
Gray hair, hypo- Hyperkeratosis
pigmented skins
Pandya A. www.genetests.org , october 2004
IVU: TIPO DI INFEZIONE (II)
Fanos V et al. J Chemother 2000; 12 (2): 115-123
•Infezioni ricorrenti
(il ripetersi di IVU causate da germi differenti:
E. coli, Peudomonas spp., Proteus spp.)
•Infezioni recidivanti
(il ripetersi di IVU causate sempre dallo stesso germe:
es. E coli, E. coli, E. coli)
Take-home message
La maggior parte (70%) delle IVU recidivanti da E. coli sono ricadute
piuttosto che reinfezioni
Jantunen et al. J Infect Dis 2002; 185: 375-379
Il rovescio della medaglia
“Il quadro della resistenza batterica
agli antibiotici è il segno negativo
dell’uso degli antibiotici”
Hans Ericsson
Aggiungiamo noi del cattivo uso degli
antibiotici
Cephalosporins
• 1st generation: cefazolin,
cephalotin, cephalexin
• 2nd generation: cefaclor,
cefamandole,
cefuroxime, cefoxitine
• 3rd generation:
cefotaxime, ceftriaxone,
ceftazidime,
cefoperazone,
cefsulodin, ceftizoxime,
cefixime
Prof. G. Brotzu
• 4th generation: cefepime
Yaffe SJ, Aranda JV. Neonatal and Pediatric
Pharmacology, Lippincot Williams & Wilkins 2005
Urinary biomarkers in children with UTIs with and
without reflux on antibiotic prophylaxis with cefaclor
Pizzini C, Mussap M, Fanos V. Clin Drug Invest 1999; 18 (6): 461-466
What we have learned from urinary microglobulins
and enzymes on antibiotic treatment in
neonatology (experience of Italian NNSG)
Antibiotic
α 1 microgl.
RBP
NAG
AAP
Gentamicin
+++
+++°
Amikacin
+++
+++
Netilmicin
++
++*
Vancomicin
++
++
Teicoplanin
+
-∆
Aztreonam
+
-⌂
Ceftazidime
±
-
° with TDM *without TDM
∆even
in case of overdosage
⌂ even
in VLBW
A strategy to prevent acute pyelonephritis
Tseng CC, Kidney Int 2007;71;764-70
• P-fimbrial papG II adhesin can enhance the
early establishment of E. coli infection in
the kidney but the bacteria do not maintain
infection owing to the host immune
response
• Their study supports that blocking the
interaction between the papG-II adhesin
of E. coli and its receptors can inhibit the
early establishment of bacteria in the
kidney
CRP e SAA (Serum Amyloid A) concentrations
in a case of sepsis in a 32 wks premature infant
Pizzini C, Fanos V. Scand J Inf Dis 2000, 32: 229-235
180
CRP (mg/L)
160
200
Beginning of
the antibiotic
treatment
200
SAA (mg/L)
180
160
140
140
CR P (mg/L)
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
0
2
4
6
8
10 12 14
16
18 20 22
24
26 28 30
Età postnatale
(giorni)
32
34 36 38
40
42 44 46
48
SAA (mg/L)
120
120
VIP variables
Hyppurate, tryptophane, phenylalanine,
malate, tyrosine, hydrossibutirrate, Nacetil-glutammate ,tryptophan, proline
Most important cycles related to the
variation of these set of metabolites:
•
•
•
•
tyrosine metabolism
tyrosine, tryptophan, phenylalanine biosynthesis
urea cycle
arginine, and proline metabolism
Renal ultrasounds performed in the first
days may underestimate dilatations
(OK at 5-10 days)
Case report
Male, born at term, regular pregnancy, prenatal
diagnosis of bilateral pyelectasis, not confirmed
at birth
BW 3000 g
“There are no problems…”
Admission at day 27 of postnatal life for fever
and vomiting
Urosepsis in bilateral vesicoureteric
reflux
Obiettivo: fornire risposte
a domande quotidiane
• Un’IVU deve essere trattata
precocemente per evitare scars?
• Un’IVU febbrile deve essere trattata e.v.?
• Per quanto tempo deve essere trattata
un’IVU?
• E’ meglio il trattamento con IVU
episodiche o la profilassi nei bambini con
RVU?
Terapia
parenterale/enterale
Non sono riportate differenze tra le
due modalità terapeutiche per quanto
riguarda:
• tempo di defervescenza
• recidiva di infezione
• incidenza di lesioni parenchimali
(scar) a 6-12 mesi [Grado A]
Riduce di circa tre volte la
possibilità di sviluppare IVU
2009
• Pharmacotherapy is the cornerstone
of the treatment of UTI in children
• Any recommendation about (initial)
antibiotic treatment should be
regularly updated and adapted to
local resistance profiles and to
economical factors in different
health systems
Pediatrics 2008
Presidents
Vassilios Fanos, Hercilia Guimaraes
Honorary Committee
K. Allegaert (Leuven), J.V. Aranda (New
York), G. Balla (Debrecen), G. Buonocore
(Siena), L. Cataldi (Rome), G. Dimitriou
(Patras), P. Di Pietro (Genoa) C. Fabris
(Turin), N. Hawash (Cairo), P. Giliberti
(Naples), H. Guimaraes (Porto), N. Iacovidou
(Athens), N. Modi (London), U. Simeoni
(Marseille), M. Stronati (Pavia), T. Tomè
(Lisbon), B. Van Overmeire (Antwerp), M.
Veleminski Jr. (Ceske Budejovice)
The risk factors of
recurrent urinary tract
infection in infants with
normal urinary systems
by Shim Pediatr Nephrol,
October
2008
Age and gender distribution
of urinary tract infections in
infants with normal urinary
systems
Parameters
Odds ratio (95% CI) P
Age ≤ 6 months
72.7 (10.3 – 489.0)
< 0.001
Non-retractile prepuce
8.8 (3.2 – 24.5)
< 0.001
APN (focal or multifocal) 4.6 (1.6–13.0)
APN Acute pyelonephritis
0.003
Has UTI to be treated as soon
as possible to prevent renal
scars?
Early treatment
DMSA results in the acute phase
according to the day of treatment
Frequency of scarring: 11 out of 24
infants treated in the first 24h versus
28 out 52 treated later
(Dagonis, Pediatrics, 2007)
How long a febrile UTI had to be
treated IV?
Had a febrile UTI to be
treated IV?
IV treatment does not reduce
the risk of renal scarring,
even in the case of UTI with
initial DMSA lesion
(Hoberman, Pediatrics, 1999)
PO
Renal scars
27/197(13,7%)
IV 3d+ PO
P
36/203 (17,7%) NS
Hodson, 2007:
– Meta-analyse
– No difference in terms of fever duration, renal scars
→No
difference in terms of renal scars
between oral initial therapy followed to
oral therapy
How could we predict renal
scarring?
Renal scars
• Renal scars→ arterial hypertension?
Renal dysfunction?
• Prognosis markers:
–
–
–
–
Fever duration?
CRP? IL1β? (Sheu, 2007)
Sensitive but poor specificity
Procalcitonin?
Interest of procalcitonin
Elevate PCT is predictive of renal lesions at the initial
phase but also of renal scars:
PCT is signicantly more elevated in case of renal scars
(7.48+/-8.4 ng/ml) as compared to absence of scars
(3.25+/-3.5 ng/ml) (p<0.05)
(Pecile, Pediatrics, 2004)
Negative predictive value for renal scar for a PCT> 1
ng/ml was 97.5%
(Prat, Pediatr Infect Disease J, 2003)
Is a renal US still necessary
after febrile UTI?
Imaging Studies after a First Febrile Urinary Tract Infection in Young Children
A. Hoberman and Others - 16 Jan, 2003
Antenatal ultrasound diagnosed most of
the obstructive uropathy
88% of the renal US performed after a first
UTI was normal
Renal US were normal in 85% of
the cases of pyelonephritis
VUR was not associated with
abnormal US
(Zamir, Arch Dis Child, 2004)
Renal US
Many authors did not recommend
anymore to perform a renal US.
However, it is an easy, non-expansive
and non-invasive examination, and
might maintain indications after a first
episode of UTI, particularly in yang
children and in children with uncertain
antenatal investigations.
What about VUR?
Is a voiding cystourethrography
still indicated?
Vesico-uretral reflux
• Risk factor of pyelonephritis and renal scars
• Incriminated in the pathogenesis of reflux
nephropathy (Leonardo, Ped Nephrol, 2007)
• Until recently: systematically researched
after a first febrile UTI
• Antibiotic prophylaxis and/or surgical
treatment were proposed to reduced the
risk of recurrent pyelonephritis and to
prevent the reflux nephropathy.
However….
• Matter of debate for few years.
• Medical or surgical treatments are not
different to prevent renal scars (Obing,
1992; Williams, 2006; Jodal, 2006; Hodson,
2007).
• Intensive management of VUR did not seem
to influence long-term evolution, since reflux
nephropathy incidence have not been
reduced for many years (Craig, 2000).
In summary, this study suggest that
the currently advocated treatment
of vasicouretic reflux in children,
which is invasive and costly, may
be of no benefit in the prevention
of ESRD.
VUR
• The responsibility of the VUR it self is
not as evident as it seemed (Jakobsson, 1994;
Moorthy, 2005).
• Renal dysplasia participated for a
significant (major?) part in the reflux
nephropathy.
• Interest of antibiotic prophylaxis?
Antibiotic prophylaxis
No significant difference between
treatment group and the control
group, regardless of the VUR grade or
gender. (Roussey, JU, 2008)
Antibiotic prophylaxis
Recurrence of pyelonephritis: 36% in the treated
group and 30% in the control group (p=0.5).
The renal scars were present in 40% in the treated
group and 36% in the control group. (p=0.4)
(Pennesi, NEJM, 2003)
So VUR may not be researched systematically after a
first febrile UTI
“as far as antibiotic prophylaxis and intensive
management did not modify natural evolution”
(Hoberman, NEJM, 2003)
Only for selected children?
Prediction of VUR?
•
•
•
•
•
Young boys?
Abnormal renal US?
Recurrent pyelonephritis
CRP: a poor specificity (Soylu, 2007)
Procalcitonin? (Leroy, Pediatrics, 2007)
Procalcitonin and VUR
Risk of VUR is increase if
procalcitonin >0.5 ng/ml, in
particular for high grade VUR
(Leroy, Pediatrics, 2007)
What are the indications of renal
DMSA scan?
DMSA scan
• Gold-standard to diagnose acute
pyelonephritis
• Detect renal scars or dysplasia
– evaluate renal prognosis
• Recommended mainly 4 to 6 month later
• Indications
–
–
–
–
Abnormal renal US, uropathy
Recurrent pyelonephritis
After a first febrile UTI: only a DMSA scan?
If the late renal DMSA scan is abnormal, then a
VCUG could be indicated (Preda, 2007)
Renal DMSA scan
Vesicouretral reflux grading according to renal status at
dimercaptosuccinic acid scan
Normal scan results Abnormal scan results
(n = 141)
(n= 149)
No VUR
133
155
VUR I to II
7
18
VUR III to IV
1
16
If DMSA is normal, cystography is not indicated
(Preda, J Pediatr, 2007)
However, it cost and accessibility made it difficult
to recommend DMSA scan for all children
presenting a febrile UTI
How could we prevent
recurrent UTI?
Prevention of UTI
• Treat constipation
• Bladder instability management for
older children
• Surgery? For obstructive uropathy,
VUR
• Circumcision had to be prposede for
boys with recurrent UTI or high grade
VUR (Singh-Grewal, 2005)
CONCLUSION
• Oral therapy can be administered in the
absence of severe disease
• Moving from systematic investigation in all
children with UTI to specific investigations
in selected children
• A renal US can be discussed but easily
perfomed
• No more systematic VCUG
• More and more indications of DMSA scan
• Education of parents
Prenatal urinary tract dilation
Ultrasound at 7 days of life
Fanos V, et al . Acta
Paediatr. 2000
Aug;89(8):900-4
Ultrasound at 1 month of life
A.P. diameter pelvis
< 5 mm
normal calices
non ureter dilation
normal
A.P. diameter pelvis
5-15 mm
normal calices
non ureter dilation
pyelectasis
Consider exceptions!
A.P. diameter pelvis
> 15mm
dilated calices
with or without ureter
dilation
hydronephrosis
Hydronephrosis
VCUG
NEGATIVE
VUR
SCINTIGRAPHY
normal
obstruction
• All’ingresso le condizioni generali del
piccolo appaiono scadute, con cute
marezzata e scarso trofismo
• È presente un atteggiamento in
flessione degli arti inferiori, ed è
evidente la tumefazione del
ginocchio destro, caldo e dolente al
tatto
Ismaili K et al. J Pediatr 2004;144:759-65
International Classification of
V.U.R.
Vesicoureteral Reflux
• Grade I-reflux without dilatation into
distal ureter
• Grade II-reflux with dilatation into
proximal ureter
• Grade III-reflux into renal pelvis
with dilatation
• Grade IV-Further dilatation and
distortion of calyces
• Grade V- Hydronephrosis
Normal kidney, ureter, and bladder
Editorial comment: recommendations
H-G O. Mesrobian 2006
If renal pelvic dilatation (RPD) exceeds 15 mm, then the frequency
of serial ultrasounds ….may be every 3 months, especially
during the first 12 months of life.
If the RPD is less than 10 mm, then scintigraphy may not be
required and serial monitoring may be less frequent.
A marker such as the RPD can save on average $8,000 per patient
during a lifetime: significant improvement in the costeffectiveness
CASO CLINICO
Alessandro, 40 W, nato da parto spontaneo in un
Ospedale Periferico
Apgar 10-10
Peso g 3150, h cm 50, c.c. cm 32
Anamnesi familiare negativa per nefropatie ed uropatie
malformative
Anamnesi gravidica: dilatazione bilaterale della pelvi
renale (1,5 cm dx, 1,3 cm sn)
Il piccolo giunge alla nostra osservazione su indicazione
del Pediatra Curante a 11 giorni di vita per:
“irrequietezza, calo ponderale > 10%, tumefazione del
ginocchio destro e iperemia tallone destro”
Condizioni generali scadute,
con cute marezzata e scarso trofismo
Ginocchio destro: tumor, calor,
dolor, rubor, lesa functio
Es Urine: opalescenti, PS 1010, PH 6, Proteine +++
Sangue+++, Sedimento con tappeto di bianchi
Esami ematochimici:
G.B. 25.500; N 61%, L 28% , PCR 14,9; PCT 21,7;
Urea 47 mg/dl; Creatinina 0,8 mg/dl;
Ph 7,49, HCO3 17, PCO2 25,4, EB –5.
Na 140; Cl 104;K 4,9
Ecografia renovescicale
Ectasia calicopielica dx con pelvi
balloniforme di diametro A-P cm
1,55 e riduzione dello spessore
parenchimale a cm 0,5,
isoecogena con il fegato.
Ectasia calicopielica sn con pelvi
balloniforme
di diametro A-P cm 2,09 e
riduzione dello spessore
parenchimale a 0,4 cm circa. La
pelvi procede dilatata e tortuosa
fino allo sbocco vescicale
Terapia antibiotica empirica
• In attesa dell’antibiogramma va effettuata
una terapia antibiotica empirica,
possibilmente in base alle conoscenze
sulle resistenze locali.
• È in ogni caso indicato l’uso di un antibiotico
orale con profili di bassa resistenza,
per esempio una cefalosporina o l’amoxicillinaacido clavulanico
Quale?
Se l’antibiotico orale non può essere
usato, è consigliato un antibiotico endovena
come il cefotaxime, il ceftriaxone
o un aminoglicoside per 2-4
giorni, seguito da un antibiotico orale
per una durata totale di 10 giorni.
Il dosaggio consigliato dei farmaci è quello
medio previsto [Grado A].
Acute Renal Failure (ARF) in the newborn
• Pediatric ARF epidemiology is changing (Hui-Stickle 2005):
- ischemic (20%);
- nephrotoxic drugs (20%): antibiotics, NSAIDs
• In preterm newborns drugs have been found to be involved
in 50% of cases of ARF (Simeoni 1996)
• Neonatal drug-induced nephrotoxicity may be due either to
prenatal either to postnatal exposure (Boubred 2006)
Antibiotics for acute pyelonephritis in children
Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD003772.
Hodson EM, Willis NS, Craig JC.
• Children with acute pyelonephritis can be treated
effectively with oral antibiotics (cefixime, ceftibuten
and amoxycillin/clavulanic acid) or with short
courses (2 to 4 days) of IV therapy followed by oral
therapy.
• If IV therapy is chosen, single daily dosing with
aminoglycosides is safe and effective.
(confirmation of the metanalysis Contopoulos-Joannidis, Pediatrics 2004)
The hazards of ceftriaxone in
Pediatrics
•
•
•
•
•
•
•
[Anaphylactic shock associated with ceftriaxone therapy in a
newborn] [Arch Pediatr. 2002]
[Anaphylactoid shock or precipitation of calcium-ceftriaxone in a
premature newborn. A case report] [Arch Pediatr. 2007]
Fatal ceftriaxone-induced hemolysis in a child with acquired
immunodeficiency syndrome. [Pediatr Infect Dis J. 1995]
Severe drug rash with eosinophilia, atypic lymphocytosis and fever
secondary to ceftriaxone. [J Infect. 2006]
Reversible symptomatic biliary obstruction associated with
ceftriaxone pseudolithiasis. [Am J Gastroenterol. 1991]
Ceftriaxone-associated nephrolithiasis and biliary
pseudolithiasis in a child. [Pediatr Radiol. 2003]
Ceftriaxone associated nephrolithiasis: a prospective study in 284
children.
[Pediatr Nephrol. 2007]
EMOCOLTURA:
Positiva per
Escherichia coli
UROCOLTURA:
Positiva per
Escherichia coli.
COLTURA LIQUIDO
SINOVIALE:
Positiva per
Ginocchio dx
La freccia indica una piccola area di
osteolisi a livello della metafisi
Escherichia coli
Via di somministrazione
IVU “non complicata”
In caso di IVU “non complicata”,
con bambino febbrile ma in buone condizioni
generali, disidratato in modo
lieve, in grado di assumere liquidi e farmaci
per os, e con prevedibile buona
compliance, va praticata terapia per via
orale.
Diagnosis of genetic vulnerability to the
dose independent acoustic damage due to
aminoglycosides
Drug
Active
Toxic
Drug
Active
Not Toxic
Drug
Inactive
Toxic
Drug
Inactive
Not Toxic
Very expensive !
Non syndromic mithocondrial hearing loss
(maternal inhereditance + AMG)
Gene involved
MTRNR1
MTTS1
Mutation
A1555G
A7443G/4G/5G
Diffusion in cells
homoplastic
heteroplastic
% of deafness
30%
1%
developing hearing loss
•without AMG
•after AMG exposure
20 years
days, weeks
childhood
days, weeks
Gray hair, hypopigmented skins
Hyperkeratosis
Other
Aminoglycoside ototoxicity
Predisposing
DNA mutation
absent
present
Type of toxicity
dose related
indipendent of
dose
Prevention
therapeutic
avoid exposure
drug monitoring (also in fetus)
Bates DE, Drugs Today 2003; 39: 277-85
Aminoglicosidi
Vantaggi
Svantaggi
• velocità di batteriocidia
• effetto postantibiotico*
• esperienza molto ampia
• costi contenuti
• ridotto indice terapeutico
• nefrotossicità frequente ma
reversibile; ototossicità rara ma
irreversibile
• nel neonato e nel paziente
critico necessità/opportunità di
*è direttamente proporzionale alla monitoraggio terapeutico (TDM):
concentrazione al picco
assicurare livelli terapeutici ed
evitare tossicità (prelievi+costi)
Aujard Y. Res Clin Forums 1997; 19: 67-77
Fanos V, Dall’Agnola A. Drugs 1999; 58 (8): 405-427
Urinary excretion of Epidermal Growth Factor in
pediatric patients without VUR (Group 1) or with VUR
(Group 2)
Fanos V, Mussap M, et al. Clin Drug Invest 2001; 21 (7):511-
Durata del trattamento antibiotico
ed efficacia: meta-analisi
Bambini (n)
Michael et al.
Arch Dis Child 2002
652
Keren e Chan
Pediatrics 2002
1127
Età
3 mesi/18 anni
0/18 anni
Short Ther.
2-4 giorni
 3 giorni
Long Ther.
7-14 giorni
7-14 giorni
Efficacia
Short = Long
Long >> Short
in PN e cistiti (!)
Casi
1.Egan SC et al.
1999
1.Nair S. et al.
2003
1.Ottonello G. et
al. 2009
Anamnesi
per
uropatia
prenatale
Età
Agente
eziologico
Neg.
3 sett.
E.
Coli
Pos.
Pos.
Esordio
clinico
Porzione
articolare
colpita
5°dx
Artrite
settica
Spalla dx
4 sett.
K.
Pneumonia
e
4°bilat.
Pielonefrite
acuta
Anca dx
11 gg.
E.
Coli
4°dx
5°sx
Osteoartrite
Ginocchio
e malleolo
dx
RVU
Casi clinici di osteoartrite-urosepsi descritti in
letteratura
“Di cosa parliamo, quando parliamo di IVU?”
• “..oggetto di accesi dibattiti.
• Indicazioni diagnostiche e terapeutiche, considerate
fino a poco tempo fa acquisite, sono state rimesse in
discussione da recenti studi e da revisioni
sistematiche della letteratura”
• …mancano evidenze convincenti in favore della
profilassi antibiotica, di interventi chirurgici e di
interventi endoscopici per il trattamento del RVU
• …in discussione l’utilità stessa di porre diagnosi di
RVU o di cicatrici renali
• …difficile proporre percorsi diagnostici e
terapeutici ragionevoli…”
Emma F et al. OPBG 2007; 3: 139-155
Quanto grande è il problema?
Studio Nazionale Danese sulle IVU Pediatriche
•
•
•
•
195 medici
82.053 pazienti (0-18 anni)
19 episodi per 1000 bambini/anno
Incidenza nelle femmine 8 volte superiore
rispetto ai maschi
• Incidenza in aree rurali doppia rispetto alle
grandi città
• 66% delle prescrizioni antibiotiche secondo
linee guida nazionali
Kwock WY et al. BMC Pediatrics 2006; 6-10
Non syndromic mithocondrial hearing loss
(maternal inhereditance + AMG)
Gene involved
MTRNR1
MTTS1
Mutation
A1555G
A7443G/4G/5G
Diffusion in cells
homoplastic
heteroplastic
% of deafness
30%
1%
developing hearing loss
•without AMG
•after AMG exposure
20 years
days, weeks
childhood
days, weeks
Other
Gray hair, hypo- Hyperkeratosis
pigmented skins
Pandya A. www.genetests.org , october 2004
Il rovescio della medaglia
“Il quadro della resistenza batterica
agli antibiotici è il segno negativo
dell’uso degli antibiotici”
Hans Ericsson
Aggiungiamo noi del cattivo uso degli
antibiotici
Cephalosporins
• 1st generation: cefazolin,
cephalotin, cephalexin
• 2nd generation: cefaclor,
cefamandole,
cefuroxime, cefoxitine
• 3rd generation:
cefotaxime, ceftriaxone,
ceftazidime,
cefoperazone,
cefsulodin, ceftizoxime,
cefixime
Prof. G. Brotzu
• 4th generation: cefepime
Yaffe SJ, Aranda JV. Neonatal and Pediatric
Pharmacology, Lippincot Williams & Wilkins 2005
Urinary biomarkers in children with UTIs with and
without reflux on antibiotic prophylaxis with cefaclor
Pizzini C, Mussap M, Fanos V. Clin Drug Invest 1999; 18 (6): 461-466
What we have learned from urinary microglobulins
and enzymes on antibiotic treatment in
neonatology (experience of Italian NNSG)
Antibiotic
α 1 microgl.
RBP
NAG
AAP
Gentamicin
+++
+++°
Amikacin
+++
+++
Netilmicin
++
++*
Vancomicin
++
++
Teicoplanin
+
-∆
Aztreonam
+
-⌂
Ceftazidime
±
-
° with TDM *without TDM
∆even
in case of overdosage
⌂ even
in VLBW
A strategy to prevent acute pyelonephritis
Tseng CC, Kidney Int 2007;71;764-70
• P-fimbrial papG II adhesin can enhance the
early establishment of E. coli infection in
the kidney but the bacteria do not maintain
infection owing to the host immune
response
• Their study supports that blocking the
interaction between the papG-II adhesin
of E. coli and its receptors can inhibit the
early establishment of bacteria in the
kidney
What next?
A 1H NMR-BASED METABOLOMIC STUDY OF URINE
IN CHILDREN WITH RENAL DISEASES
Atzori L, Agostiniani, Cortesi P, Antonucci R., Fanos V.
Frontiers in Bioscience 2010
Healthy child
1H-NMR urine sample
Child with renal disease
1H-NMR urine sample
CRP e SAA (Serum Amyloid A) concentrations
in a case of sepsis in a 32 wks premature infant
Pizzini C, Fanos V. Scand J Inf Dis 2000, 32: 229-235
180
CRP (mg/L)
160
200
Beginning of
the antibiotic
treatment
200
SAA (mg/L)
180
160
140
140
CR P (mg/L)
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
0
2
4
6
8
10 12 14
16
18 20 22
24
26 28 30
Età postnatale
(giorni)
32
34 36 38
40
42 44 46
48
SAA (mg/L)
120
120
VIP variables
Hyppurate, tryptophane, phenylalanine,
malate, tyrosine, hydrossibutirrate, Nacetil-glutammate ,tryptophan, proline
Most important cycles related to the
variation of these set of metabolites:
•
•
•
•
tyrosine metabolism
tyrosine, tryptophan, phenylalanine biosynthesis
urea cycle
arginine, and proline metabolism
Terapia
parenterale/enterale
Non sono riportate differenze tra le
due modalità terapeutiche per quanto
riguarda:
• tempo di defervescenza
• recidiva di infezione
• incidenza di lesioni parenchimali
(scar) a 6-12 mesi [Grado A]
2009
• Pharmacotherapy is the cornerstone
of the treatment of UTI in children
• Any recommendation about (initial)
antibiotic treatment should be
regularly updated and adapted to
local resistance profiles and to
economical factors in different
health systems
Obiettivo: fornire risposte
a domande quotidiane
• Background
• Consensus in bambini 2mesi-3 anni
(Quando, Quale, Come, Per quanto tempo)
• Cefalosporine, aminoglicosidi e altro
• Le resistenze
• Cosa c’è dietro l’angolo? Flash sul futuro
Medicina personalizzata: Metabolomica, Nuovi approcci in
tema di profilassi e terapia
Durata trattamento: 30 giorni
EMOCOLTURA:
Positiva per
Escherichia coli
UROCOLTURA:
Positiva per
Escherichia coli
Ginocchio dx
La freccia indica una piccola area di osteolisi
a livello della metafisi superiore tibiale
COLTURA LIQUIDO
SINOVIALE: Positiva
per Escherichia coli
Rene Sn
Rene Dx
Urosepsi da
E. coli
Creatininemia
3,7
i
This report demonstrates that one episode of acute
pyelonephritis can lead to severe renal scarring.
This observation reminds us that UTI can truly
play an important role in damaging kidneys.
Fattori terapeutici importanti
• Ospedalizzazione o trattamento a domicilio?
• Tempestività terapeutica (entro 72 ore)
• Scelta dell’antibiotico (concentrazioni)
- Quelle urinarie eradicano il batterio dalle urine,
quelle sieriche
prevengono il danno parenchimale
- Per le betalattamine è rilevante il tempo sopra la MIC, per
aminoglicosidi e fluorochinoloni il rapporto AUC/MIC
• Durata del trattamento
2004
BMJ. 2007 August 25; 335(7616):
386. Published online 2007 July 4
Antibiotic treatment for pyelonephritis in children:
multicentre randomised controlled non-inferiority trial
G. Montini, et al.
What this study adds
•Treatment with oral antibiotics (amoxi-clav. for 10 days)
alone is not inferior to parenteral (ceftriaxone for 3 days)
followed by oral treatment (amoxi-clav. for 10 days) in the
management of acute pyelonephritis in children
•Implementation of oral therapy could reduce costs
and stress of admission to hospital in children
Short versus standard duration oral antibiotic
therapy for acute lower urinary tract infection
in children
M Michael, EM Hodson, JC Craig, S Martin, VA Moyer
Cochrane Database of Systematic Reviews 2008 Issue 1
“A 2-4 day course of oral antibiotics
appears to be as effective as 7-14
days in eradicating lower tract UTI in
children”
Combinatorial metabolite markers in
urine:
•glomerular filtration (creatinine)
•reabsorption (glucose)
•tubulus cell metabolism (citrate, oxoglutarate,
lactate),
•active secretion (hippurate)
•oxidative stress (isoprostanes),
•metabolites protective against the protein
precipitating effect of uric acid (trimethyl
amine N oxide)
Repubblica, 28 maggio 2008
Antibioticoresistenza e
Infezioni delle vie urinarie
E. coli
Resistenze locoregionali
Ad es. In Veneto
resistenze di E. Coli ad
amoxicillina 26-54% in
studi hospital-based
(Fanos V. J
Chemother. 1999)
e 27% in studi areabased (Dall’Amico R.
2000)
Dati simili: Prais D.
Arch Dis Child. 2003;
88 (3): 215-8
Dati di resistenza ad amoxicillina
più recenti (E. coli)
Rivista Autore
Anno Paese
Pediatr Nephrol 2007
N°
bambini
% resistenza
694
46.5 - 70.6
262
52
Prelog M. et al.
Innsbruck (Austria)
Scand J Infect Dis.
2007
Anatoliotaki M,
Crete (Greece)
Per quanto tempo?
Durata della terapia
• Non vi è consenso in letteratura sulla
durata ottimale della terapia antibiotica
• Comunemente è consigliata una terapia di 714 giorni, ma una durata di 10 giorni
sembra ragionevole e adeguata nella maggior
parte dei casi
Take-home message
La maggior parte (70%) delle IVU recidivanti da E. coli
sono ricadute piuttosto che reinfezioni
Jantunen et al. J Infect Dis 2002; 185: 375-379
Work in progress sul
cranberry
•
•
•
•
Il governo Statunitense sta studiando, con
progetti finanziati, le seguenti aree:
Studio interazione con amoxicillina e
cefaclor (inclusi i bambini);
Valutazione attività antiadesinica ed
antibatterica;
Capacità di ridurre IVU nelle donne;
Capacità di ridurre IVU nelle donne gravide.
All’ingresso: condizioni cliniche
profondamente scadute, aspetto settico
con cute pallido-grigiastra e marezzata,
distrofico (peso g. 3,310), disidratato e
con diuresi contratta
Es Urine: aspetto piurico, PS
1010, PH 6, Proteine +++ Sangue
+++, Sedimento con tappeto di
bianchi e flora batterica
Esami ematochimici: G.B. 16.500;
N 77%, L 18% , PCR 5,9; PCT
15,8; Urea 147 mg/dl; Creatinina
3,7 mg/dl; Ph 7,28, HCO3 14,4,
PCO2 31, EB –10,6. Na 124; Cl
92; K 6,2.
Leonardo nato a
termine.
Anamnesi negativa.
Inviato dal curante
per disturbi
alimentari
UROSEPSI DA
E. COLI
“Il quadro della
resistenza batterica
agli antibiotici è il
segno negativo dell’uso
degli antibiotici”
Hans Ericsson
What next?
•
•
•
•
•
Metabolomica
Nuovi concetti
Terapia/Cranberry
Antibioticoprofilassi
ETA’. Infezioni vie urinarie nei primi due mesi di vita
IVU
75
14%
IVU nei neonati ricoverati
nella Terapia Intensiva
Neonatale di Verona
IVU nei neonati provenienti
dall’esterno
n.
%
n.
%
49
65.3%
26
34.7%
5%
Klebsiella spp.
43%
19%
13%
E.Coli
Enterobacter spp.
Enterococcus
Faecalis
E.Coli
87%
19%
Enterococcus Faecalis
Staphylococcus spp.
Fanos V. et al. Proceedings 12nd International Workshop on Neonatal Nephrology, 2002
August
2010
Pediatrics 2007
•
•
•
Right and logical
Reduced the initial lesions
However:
– Delayed treatment over 24h did not
seem to increase the risk of renal scars
–
Frequency of scarring: 11 out of 24 infants treated in the
first 24h versus 28 out 52 treated later
“Being febrile or unwell during a
UTI does not predict the development of
scars, but prompt treatment appears to
prevent scarring in children with VUR”
Dosing strategies for antibiotics in preterms
Practice points (de Hoog Sem Fet Neon Med 2005, mod)
1. Dosing should be based on
gestational age, weight,
postnatal age
2. Dosing should be based on
surrogate markers, such as
AUC/MIC and T > MIC
3. Safety is very important,
namely renal tolerability
(Kearns G, NEJM,
VUR and antibiotic prophylaxis:
216 children with low grades of VUR (I, II, III) followed for 1 year
(Garin et al. Pediatrics 2006)
Pazients with VUR
Pazients without VUR
TYPE
Prophylaxis
No prophylaxis
Prophylaxis
No prophylaxis
Asymptomatic 0
3 (5.1%)
1 (2.2%)
4 (6.6%)
Cystitis
6 (9.2%)
9 (15.5%)
1 (2.2%)
8 (13.8%)
Acute
pyelonephritis
7 (12.9%)
1 (1.7%)
2 (4.5%)
2 (3.3%)
None
42 (79.6%)
45 (75.6%)
41 (91.1%)
46 (76.7%)
Scars
9%
3.4%
Dati confermati da:
Pennesi.2006
Obiettivo: fornire risposte
a domande quotidiane
• Un’IVU deve essere trattata
precocemente per evitare scars?
• Un’IVU febbrile deve essere trattata e.v.?
• Per quanto tempo deve essere trattata
un’IVU?
• E’ meglio il trattamento con IVU
episodiche o la profilassi nei bambini con
RVU?
Quando?
La terapia antibiotica va iniziata subito
dopo aver raccolto il campione di
urine, in base a:
• sospetto clinico
• positività esame urine al microscopio
• positività stick urine
Quando?
Il trattamento antibiotico
va iniziato subito
• per l’eradicazione dell’infezione
• per la prevenzione di una possibile
batteriemia (soprattutto nei primi mesi di
vita)
• per il miglioramento delle condizioni
cliniche e l’eliminazione dei sintomi
• per ridurre l’incidenza di sequele a lungo
termine
Maringhini S. J Chemotherapy 2005
Work in progress sul
cranberry
Il governo Statunitense sta studiando, con
progetti finanziati:
• interazione con amoxicillina e cefaclor
(inclusi i bambini)
Other signs during UTI
• Aseptic
meningitis
Septic arthritis
-
-
-
-
Finkelstein A et al. Pediatr Inf
Dis J 2001; 20 (6): 630-632
Syrogiannopoulos GA et al.
Pediatr Infect Dis J 2001; (20
(10): 927-30
Adler-Shohet FC et al. Pediatr
Inf Dis J 2003; 22: 1039-1044
Wald ER Pediatr Inf Dis J 2004;
5: 480
Nair S. and Schenman MJ.
Pediatrics 2003; 111; 195-196
- Egan SC, 1999
IVU: TIPO DI INFEZIONE (II)
Fanos V et al. J Chemother 2000; 12 (2): 115-123
•Infezioni ricorrenti
(il ripetersi di IVU causate da germi differenti:
E. coli, Peudomonas spp., Proteus spp.)
•Infezioni recidivanti
(il ripetersi di IVU causate sempre dallo stesso germe:
es. E coli, E. coli, E. coli)
Take-home message
La maggior parte (70%) delle IVU recidivanti da E. coli sono ricadute
piuttosto che reinfezioni
Jantunen et al. J Infect Dis 2002; 185: 375-379
All’ingresso: condizioni cliniche
profondamente scadute, aspetto settico
con cute pallido-grigiastra e marezzata,
distrofico (peso g. 3,310), disidratato e con
diuresi contratta
Es Urine: aspetto piurico, PS 1010, PH 6,
Proteine +++ Sangue +++, Sedimento con
tappeto di bianchi e flora batterica
Esami ematochimici: G.B. 16.500; N 77%, L
18% , PCR 5,9; PCT 15,8; Urea 147 mg/dl;
Creatinina 3,7 mg/dl; Ph 7,28, HCO3 14,4,
PCO2 31, EB –10,6. Na 124; Cl 92; K 6,2.
Leonardo nato a
termine.
Anamnesi negativa.
Inviato dal curante
per disturbi
alimentari
UROSEPSI DA
E. COLI
Approccio pratico al lattante
1.
2.
3.
4.
5.
temperatura di 39° o più;
febbre da due giorni o più;
razza bianca;
età inferiore ad un anno;
assenza di altre possibili cause di febbre
La presenza di due o più dei citati fattori di
rappresenta un indice di elevata sensibilità per IVU
95% ma di scarsa specificità che raggiunge solo
anche se nelle femmine si è visto che riduce del
numero delle urinocolture inutili.
rischio
pari al
il 31%
30% il
Shaw K., Gorelick M.: Urinary tract infection in the paediatric
patient. Pediatr. Clin. North. Am. 1999; 46: 1111-1124.
2004
FATTORI DI RISCHIO
- ecografia fetale
patologica
- familiarità per RVU
(genitori, fratelli/sorelle)
- scarsa affidabilità del
nucleo familiare
Prima IVU febbrile (2 mesi – 3 anni)
Ecografia vie
urinarie
Normale e non fattori di rischio
Patologica o
Normale + fattori di rischio
Cistografia
Se scar
eseguire CUM
In caso di seconda
IVU febbrile nei 6
mesi precedenti la
scintigrafia renale 
cistografia
DMSA a 6
mesi
Negativa
STOP
SINP: Società Italiana di Nefrologia
Pediatrica
Gruppo di studio sulle infezioni urinarie:
raccomandazioni per la diagnosi, la
terapia e la profilassi
Coordinatore: G Montini
Componenti: G Aceto, A Ammenti, L Cataldi, R Chimenz,
V Fanos, A La Manna, G Marra, M Materassi, G Montini,
P Pecile, M Pennesi, L Pisanello, G Raddi, F Sica, A Toffolo
Consulente esterno: R Buzzetti
A 1H NMR-BASED METABOLOMIC STUDY OF URINE
IN CHILDREN WITH RENAL DISEASES
Atzori L, Agostiniani, Cortesi P, Antonucci R., Fanos V.
Frontiers in Bioscience 2010
Healthy child
1H-NMR urine sample
Child with renal disease
1H-NMR urine sample
Non tutte le cefalosporine sono uguali
• Ceftriaxone: Assolutamente no in neonati
(nota AIFA 2007); nefrolitiasi biliare, renale,
anemie emolitiche anche fatali, febbre + rush
+ eosinofilia
• Cefotaxime: no in bambini con disturbi della
coagulazione
Clinical use of third generation
cephalosporins in the newborn and infant
Fanos V, Cataldi L. Drug Safety 19990 (3): 245267
Clinical
situation
Cefotaxime
Ceftazidime
Ceftriaxone
VLBW
Calcium solution
+
+
(forbidden)
Jaundice,
diarrhea
+
+
-
Bleeding
disorders
-
+
+
Fluid overload,
hypernatriemia
+
-
+
Concomitant
beta-lactams
+
-
+
+ use; - do not use
Il rovescio della medaglia
degli aminoglicosidi
Nefrotossicità
•
•
•
•
frequente, reversibile
spesso non oligurica
maggiore per gentamicina, tobramicina > amikacina > netilmicina
maggiore se preesistente danno renale e ipovolemia e/
associazione con altri farmaci nefrotossici
Ototossicità
• Dose-dipendente
• Dose-indipendente (predisposizione genetica)
Renal ultrasounds performed in the first
days may underestimate dilatations
(OK at 5-10 days)
Case report
Male, born at term, regular pregnancy, prenatal
diagnosis of bilateral pyelectasis, not confirmed
at birth
BW 3000 g
“There are no problems…”
Admission at day 27 of postnatal life for fever
and vomiting
Urosepsis in bilateral vesicoureteric
reflux
Aminoglicosidi
Vantaggi
Svantaggi
• velocità di batteriocidia
• effetto postantibiotico*
• esperienza molto ampia
• costi contenuti
• ridotto indice terapeutico
• nefrotossicità frequente ma
reversibile; ototossicità rara ma
irreversibile
• nel neonato e nel paziente
critico necessità/opportunità di
*è direttamente proporzionale alla monitoraggio terapeutico (TDM):
concentrazione al picco
assicurare livelli terapeutici ed
evitare tossicità (prelievi+costi)
Aujard Y. Res Clin Forums 1997; 19: 67-77
Fanos V, Dall’Agnola A. Drugs 1999; 58 (8): 405-427
Urinary tract infections revisited
Godaly G, Svanborg C. Kidney Int 2007;71:721-3 (mod.)
Strain
(Bacterial
virulence)
Virulent
Chemochine
(Host immune
response)
High
Avirulent
Low
Avirulent
High
Treatment
Standard
antibiotic
treatment
No treatment
Antibiotics
and/or
prophylaxis
Pyonephrosis. Pus produces fluid layers (arrows) within the
dilated collecting with infection complicating congenital,
ureteropelvic junction obstruction. c, dilated calyces; P,
dilated renal pelvis. Cursors (+) measure size of the kidney.
Sepsi nel neonato dimesso dal nido
Caso clinico 2
Maschio, nato a termine, grav.
reg, Diagnosi prenatale di
pielectasia bilaterale. PN 4220
Alla nascita ECO neg. Nessun
controllo programmato
Viene in P.S. in 17ma giornata
per vomito insorto da 5 giorni.
Anuria, acrocianosi,calo
ponderale 500 g
Urosepsi in idroureteronefrosi
con grave IRA, iposodiemia e
iperkaliemia
2-month-old premature infant with systemic Candida
albicans infection shows dilated pelvis (p) and calyces (c)
that contain echogenic urine and a discrete mobile fungus
ball (arrow).
(Kearns
G, NEJM,
2003)
Newborn: ampicillin and an aminoglycoside (e.g. gentamicin) are used
parenterally. However, there is a trend to use third and fourth generation
cephalosporins such as, cefotaxime, ceftazidime, cefepime. Ceftriaxone is
strictly forbidden.
Per la terapia del neonato non è cambiato nulla:
betalattamina + aminoglicoside
Immaturità anatomo-funzionale e
management degli antibiotici nel neonato
Parametro
modificato
Risultato
farmacocinetico
Esempio
Conseguenza
pratica
Elevato
contenuto di
acqua
extracellulare
 volume
distribuzione
 picco
gentamicina
 dosaggio
unitario
(Kg/dose)
Basso tasso
di proteine
plasmatiche
 legame
farmacoproteico
 frazione libera
ampicillina
riduzione dose
Immaturità
enzimatica
epatica

metabolismo
 clearance
cloramfenic.
riduzione dose
Immaturità
renale
(glomerulare e
tubulare)
 escrezione
 t1/2
gentamicina
riduzione
frequenza di
somministrazio
ne
Orzalesi 1981, Jaffe 1982, Morselli 1986, Besunder 1988
Parameters predicting antibiotic efficacy
(de Hoog M et al. Semin Fetal & Neonatal Medicine 2005, 10: 185-194, mod.)
Antibiotic
Dependance Global effect
Rate of
bacterial
killing
Aminoglycoside
Concentration
AUC/MIC
Peak/MIC
Fluorquinolones Concentration
AUC/MIC
Peak/MIC
Betalactams
Time
T > MIC
Always slow
Glycopeptides
Time
T > MIC
Always very
slow
Peak/MIC = Peak to MIC ratio; T>MIC = time the concentration remains above the MIC;
AUC/MIC = Area-under-the serum concentration time curve to MIC ratio
Il trattamento antibiotico va iniziato subito?
No
Controversie della letteratura
Sì,se RVU
Scelta dell’antibiotico
In attesa dell’antibiogramma, la terapia antibiotica va iniziata subito in
base alla conoscenza sulle resistenze locali.
Gli antibiotici indicati per una terapia empirica (bambino > 2 mesi)
sono:
Iniettivi (IVU “complicata”)
- Ceftriaxone: 75 mg/kg ogni 24 h
- Cefotaxime: 150 mg/kg in 3-4 dosi
- Aminoglicosidi: se allergia a Cefalosporine
Orali (IVU non “complicata”)
- Cefixime: 8 mg/kg ogni 24 h
- Amoxicillina-Acido clavulanico: 50 mg/kg in 2 dosi
Clinical use of third generation
cephalosporins in the newborn and infant
Fanos V, Cataldi L. Drug Safety 19990 (3): 245267
Clinical
situation
Cefotaxime
Ceftazidime
Ceftriaxone
VLBW
Calcium solution
+
+
(forbidden)
Jaundice,
diarrhea
+
+
-
Bleeding
disorders
-
+
+
Fluid overload,
hypernatriemia
+
-
+
Concomitant
beta-lactams
+
-
+
+ use; - do not use
Ceftriaxone:
effetti collaterali
• Shock anafilattico in presenza di Sali
di calcio (Nota AIFA 2007)
• Anemie emolitiche fatali
• Severo rush con eosinofilia,
limfocitosi atipica e febbre
• Nefrolitiasi biliare
• Nefrocalcinosi
Aminoglicosidi
Gli aminoglicosidi vanno presi in considerazione per
la loro farmacocinetica, l’efficacia e il basso costo;
in monosomministrazione sono efficaci e sicuri.
•
attività battericida dose-dipendente (picco alto:
maggiore efficacia), velocità di batteriocidia ed
effetto post-antibiotico
•
minor rischio di resistenze (ridotti livelli basali:
minori resistenze).
•
Picco alto e ridotti livelli basali sono meglio
ottenibili con dose unica giornaliera.
Nefrotossicità da aminoglicosidi:
messaggi chiave
•frequente, reversibile, ma può alterare la cinetica degli
stessi AMG e favorire la ototossicità, rara ma
irreversibile
•spesso non oligurica
•maggiore per gentamicina, tobramicina > amikacina >
netilmicina
•maggiore se preesistente danno renale e ipovolemia e/
associazione con altri farmaci nefrotossici
Fanos V, Cataldi L. Drug Safety 1999
Bates DE, Drugs Today 2003; 39: 277-85
Ototossicità da aminoglicosidi
Predisposizion
e mutazione
DNA
assente
Capelli grigi, cute
iperpigmentata,
ipercheratosi
Tipo di tossicità dipendente
dalla dose del
farmaco
Prevenzione
presente
indipendente
dalla dose del
farmaco
monitoraggio
evitare
terapeutico del l’esposizione
farmaco
(anche nel feto)
Una provocazione:
i fluorchinolonici in lattanti con uropatia malformativa
•
Fanos V, Cuzzolin L, Atzei A, Testa M. Antibiotics and
antifungals in neonatal intensive care units: a review. J
Chemother.2007 Feb;19(1):5-20.
•
Mormile R, Cuzzolin L, Fanos V. Fluoroquinolones in
Complicated Pediatric Urinary Tract Infections: A Review of
the Literature. Infect Urol 2002 15(3):3-8.
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Cuzzolin L, Fanos V. Safety of fluoroquinolones in
paediatrics. Expert Opin Drug Saf. 2002 Nov;1(4):319-24.
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Fanos V, Cuzzolin L. Fluoroquinolones in pediatrics and their
nephrotoxicity in adults: minireview. J Chemother. 2000
Jun;12(3):228-31.
Come?
Via di somministrazione
• IVU “complicata”, con bambino di aspetto settico, con
vomito, iperpiressia, disidratazione di grado medio o
severo, e previsione di scarsa compliance,  terapia
parenterale, seguita dopo 2-4 giorni da terapia per via
orale
• IVU “non complicata”, con bambino febbrile ma in
buone condizioni generali, disidratato in modo lieve, in
grado di assumere liquidi e farmaci per os, e con
prevedibile buona compliance, terapia per via orale
Cochrane Database Syst Rev 2005;1:CD003772
Bloomfield P, Hodson EM, Craig JC.
Antibiotics for acute pyelonephritis in children.
•18 randomized trials.
•Authors compared
an initial (3 – 4 days) intravenous treatment followed
by oral treatment
• a completely i.v. treatment (7 – 14 days)
•There were no significant differences in the risk of
persistent renal damage
•Long-term parenteral treatment is not necessary
Pediatrics
2010
Meccanismi d’azione Cranberry
INIBIZIONE DEL LEGAME DEI GERMI UROPATOGENI CON LA SUPERFICIE
DI MEMBRANA DELLE CELLULE DELL’UROEPITELIO
• Le PAC, agendo come un recettore
analogo, inibiscono in modo competitivo
l'adesione dell'E. coli (tipo 1 e tipo P)
fissandosi alle estremità delle fimbrie
• Deformazione di tipo allungato dei corpi
cellulari del batterio
• Riduzione di lunghezza, densità delle Pfimbrie e inibizione della loro sintesi con
sparizione totale delle adesine
• Modificazione delle proprietà superficiali
dei batteri, agendo a livello di potenziale
elettrico
Y. Liu, T. Camesano et al. Biotechnol. Bioeng. 2006; 93: 297-305
Ahuja S, Kaack B, Roberts JA. J. Urol. 1998; 159: 559-562
Habash MB, Va Der Mei HC, Busscher HJ, reid G. Colloid Surf. B. 2000; 19: 13-7
Study
Ferrara
et al.
Year
of
study
2009
Mean age
(months)
Intervention
Outcome
84F with previous
UTI
90
Cranberry juice (C.J.) 50mL daily vs
Lactobacillus (L.) GG drink on 5 days a
month/vs controls; 6 months trial
A significant reduction in
UTI: 18,5% for C.J. vs 42,3%
for L.GG vs 48,1% for
controls
Cranberry juice (C.J.) 100mL daily vs
Cefaclor 5-10mg/kg/day; for months:
17.2±7,90 (C.J.) and 10.2±3,29
(Cefaclor)
No significant
difference in the risk of
having recurrent UTI
between the cranberry and
cefaclor groups (P > 0.05)
Patients
Nishizaki
et al.
2009
31 (18M-13F) with
VUR
32.5±19.6
(C.J.)
18.2±22.9
(Cefaclor)
Goj
et al.
2008
59 (22M-37F) with
VUR
20
Cranberry concentrate 0,5 ml/kg daily in
patients with vescicureteral reflux; 24
months trial
A significant reduction in UTI
(3,4%) in patients with high
grade VUR
Fanos
et al.
2006
20 (4M-16F) with
previous UTI
85.2±52.3
Cranberry 1 capsule/die for 2.8±1.0
months
0.36 UTI/patient/year
Erculiani
et al.
2004
47 (25M-22F) with
neurogenic
bladder and/or
VUR
Between
24 and
168
Cranberry 2 capsule/die for 11.2 months
Cranberry seem to have
beneficial effects in patients
with low grade VUR
Schlager
et al.
1999
15 children with
neurogenic
bladder
Between
24 and
216
300 ml cranberry concentrate vs
placebo, each for 3 months
No benefit in preventing UTI or
bacteriuria
Studies which used cranberry
40 children
Healthy child
1H-NMR urine sample
Child with renal disease
1H-NMR urine sample
VIP VARIABLES: hyppurate, tryptophane, phenylalanine,
malate, tyrosine, hydrossibutirrate, N-acetil-glutammate,
tryptophan, proline
Neonato/Lattante < 3 mesi
Take-home messages
• Febbre: 1 su 10 portato in Pronto Soccorso
ha un’IVU
• IVU febbrile: fino a 1 su 3 casi si può
associare una sepsi
• IVU: in 1su 3 bambini pensare a una
sottostante uropatia malformativa
• Ittero isolato: 1 su 10 con età tra 8 giorni e 8
settimane ha un’IVU
F.U Urologico
Voiding Urine Cistourethrography
(VCUM)
”Passive VUR the 4th right
and 5th left”
Sequential renal scintigraphy (32
MBq 99mTC-MAG 3)
“Right kidney reduced in size
compared to the left kidney with
a decreased and
dishomogeneous parenchymal
uptake and a sharing of renal
function of 42% right and 58%
left"
Urological F.U.
Voiding Urine
cystourethrography
(VCUM)
“Passive VUR of the 4th-5th
grade left”
The urine culture, blood culture and synovial liquid culture:
positive for Escherichia Coli with analogous antibiotic
sensitivity
Nota bene: the radiography showed a zone of osteolysis at the
level of the upper metaphysis of the tibia
Non c’è comunque
consenso tra i
medici su cosa
fare
D= Direttore
Ped =
Pediatria
PID=
Infettivologia
Pediatrica
PN=
Nefrologia
Pediatrica
2011
Ylenia. PRENATAL
DIAGNOSIS:
”Double right
renal district,
ureterocele”
”
4
svuotamento 1-4
PARTICULAR MOBILITY IN THE STAGES OF FILLING AND
EMPTYING
AFTER 2 DAYS:
“URETEROCELE PROLAPSE”
FOLLOW-UP
1
2
3
4
VCUM: Passive VUR in the two double districts; 4th degree
in the upper right and 3rd degree in the bottom right, 2nd
degree in the upper left and 4th degree in the bottom left