“Per una vita come prima”
malati di cancro, sintomi, terapie
19 – 24 aprile 2008
Il dolore neuropatico da cancro:
diagnosi e terapia
Oscar Corli
Direttore medico
C.E.R.P.(Centro per la Ricerca e lo Studio del Dolore)
Ist. MARIO NEGRI, Milano
aspetti epidemiologici,
classificatori
e definitori
cause del dolore nel malato con cancro
– dovuto allo sviluppo delle masse tumorali
– dovuto alle terapie antitumorali
65%
20-25%
– concomitante
10%
– dolore solo nocicettivo
50%
– dolore solo neuropatico
10%
– dolore misto
40%
dolore nocicettivo e dolore neuropatico
Stimolo a partenza
dai nocicettori
Firing periferico a intensità
e frequenza non molto elevate
Modello del dolore nocicettivo
Firing periferico a intensità
e frequenza molto elevate
Stimolo a partenza
ectopica
Modello del dolore neuropatico
prevalenza del dolore neuropatico nel malato oncologico
– nel 31% dei casi (Twycross, 1982)
– nel 50% dei casi (Cherny, 1994)
– nel 40% dei casi (Caraceni, 1999)
– nel 25% dei casi (Corli, 2003)
Dolore neuropatico
da cancro
Dovuto ai
trattamenti
Dovuto alle masse
tumorali
dolore neuropatico:
che cosa succede a livello periferico
fisiopatologia del dolore
neuropatico da cancro
lesione completa dell’assone
3
2
Sprouting
Si crea un
“end-bulb”
a. Possibile ricongiunzione
con recupero funzionale
(fisiologico o anomalo)
b. Non ricongiunzione con
formazione di neuromi +
degenerazione distale
Aree a rischio
di ectopie
Retrazione +
demielinizzazione
1
lesione incompleta: fibre lese e illese
(situazione distale)
Adrenosensibilità
con ipereccitazione
dei nocicettori residui
(iperalgesia)
Sprouting
trasversale
Azione demielinizzante-eccitatoria
Citochine
Assone integro
Fattori di crescita
(NGF)
Liberazione
Degenerazione walleriana
del tratto distale della fibra lesa
Assone leso
– In caso di lesione dell’assone aumenta la liberazione di alcuni fattori di crescita
neuronali e gliali (NGF, GDNF e altri)
– Tali sostanze stimolano la sintesi delle proteine strutturali che costituiscono i canali
ionici voltaggio-dipendenti
– Tali canali, iperespressi, si distribuiscono a elevata concentrazione lungo l’assone
e la membrana cellulare del neurone a livello gangliare
– Si osserva una conseguente iperattività, ubiquitaria ed ectopica, dei canali ionici
(in particolare i canali del sodio voltaggio-dipendenti) da cui deriva una massiccia
depolarizzazione neuronale con conseguente elevato firing in partenza dal 1° neurone
afferente sensitivo, diretto verso il SNC
Canali del K+
Canali del Na+
Canali del Ca++
Recettori alfa-adrenergici
Canali di trasduzione attivati dallo stiramento
Modificata da: Devor M, 2005.
dolore neuropatico:
che cosa succede a livello centrale
fisiopatologia del dolore
neuropatico da cancro
1° Neurone
2° Neurone
m glu r
GLU
fibre C
+
Mg
Rimozione
Lo stimolo
prosegue
NMDAr
SP
Depolarizzazione
NK-1 r
Attivazione
Canali
del calcio v-d
processo di “sensibilizzazione centrale”
che cosa comporta la sensibilizzazione
centrale (spinale)
un neurone post-sinpatico iperattivo, da cui:
• maggior intensità del dolore
• allargamento del campo recettoriale
• prolungamento temporale del dolore
principali cause del dolore
neuropatico da cancro
dolore neuropatico iatrogeno
• Post-toracotomia
• Post-mastectomia
• Post-amputazione
• Flogosi, fibrosi, necrosi
post-attiniche
•
•
•
•
•
•
Derivati della vinca
Platino e derivati
Taxani
Bortezomib
Talidomide
……
neuropatia da infiltrazione/compressione
neoplastica di nervi, radici nervose o plessi
Neoplasie
di testa-collo
Neoplasie della
gabbia toracica
(es. mesotelioma)
Metastasi ossee
(in particolare al rachide)
Neoplasie
a sviluppo pelvico
Sarcomi dei
tessuti molli
la massa che comprime un nervo comporta:
1. compressione dei
nerva nervorum
2. edema perinervoso
1. compressione e
sofferenza del nervo
2. ev. infiltrazione
3. ev. distruzione (rara)
“nerve trunk pain”:
prevalentemente nocicettivo
prevalente dolore
neuropatico
un modello fisiopatologico particolare:
le metastasi ossee
aspetti clinici del dolore
neuropatico
il dolore neuropatico può presentare problemi
di diagnosi e di valutazione
– il malato, in genere, non conosce le differenze, in termini
sia sintomatologici sia semantici, fra dolore nocicettivo e dolore
neuropatico
– in particolare, non conosce le caratteristiche di ciò che attiene
al dolore neuropatico
– di fronte al sospetto di neuropatia dolorosa (ubicazione
documentata delle localizzazioni primitive e secondarie del
tumore), è necessario che il medico interroghi e valuti in modo
attivo la presenza di dolore neuropatico
come valutare un malato con
dolore neuropatico
che cosa valutare
– Intensità del dolore
– Sedi del dolore
– Caratteristiche del dolore (in particolare, presenza
di sintomi/segni tipici del dolore neuropatico)
– Aspetti temporali del dolore
– Tipo di risposta a precedenti trattamenti antalgici
caratteristiche del dolore neuropatico
1. Chiedere al malato
• Che tipo di dolore provi (da qualificare mediante aggettivi
appropriati)
• Se sia presente un dolore di fondo che persiste nel tempo
• Se, oltre a tale dolore, si manifestino crisi dolorose acute di
intensità molto elevata (tipo “pugnalate”, “fulmini” che
attraversano un arto ecc.)
• Se toccando certe aree di cute o mucose provi delle
sensazioni anomale (alterazioni della sensibilità)
• Se in determinate aree cutanee percepisca sensazioni come
di aghi, spilli, formicolii ecc.
• Se siano presenti aree cutanee poco sensibili al tatto o del
tutto “anestetizzate”
2. Valutare la presenza di allodinia e/o iperalgesia
trattamenti
trattamento del dolore neuropatico da cancro
Numerosi sono i meccanismi ritenuti responsabili del dolore
neuropatico, ma almeno tre sono da ricordare ai fini
delle scelte terapeutiche
1. Iperespressione e up-regulation dei canali del sodio in periferia
2. Aumentata attività dei recettori del glutammato, in particolare
dei recettori N-metil-D-aspartato
3. Up-regulation dei canali del calcio a livello centrale e forte aumento
della penetrazione intracellulare dello ione
principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco
Centri
superiori
Sistema inibitorio
discendente
TCA
SSRI
SNRI
Tramadolo
Sensibilizzazione
periferica
SNP
Sodio: CBZ
OXC
Fenitoina
TPM
LTG
Lidocaina
Mexiletina
TCA
Midollo
spinale
Sensibilizzazione
centrale
Calcio: GBP, PRE, LVT,
OXC, LTG
NMDA: Ketamina
Destrometorfano
Memantina
Metadone
principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco
Centri
superiori
Sistema inibitorio
discendente
TCA
SSRI
SNRI
Tramadolo
Sensibilizzazione
periferica
SNP
Sodio: CBZ
OXC
Fenitoina
TPM
LTG
Lidocaina
Mexiletina
TCA
Midollo
spinale
Sensibilizzazione
centrale
Calcio: GBP, PRE, LVT,
OXC, LTG, ziconotide
NMDA: Ketamina
Destrometorfano
Memantina
Metadone
principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco
Centri
superiori
Sistema inibitorio
discendente
TCA
SSRI
SNRI
Tramadolo
Sensibilizzazione
periferica
SNP
Sodio: CBZ
OXC
Fenitoina
TPM
LTG
Lidocaina
Mexiletina
TCA
Midollo
spinale
Sensibilizzazione
centrale
Calcio: GBP, PRE, LVT,
OXC, LTG
NMDA: Ketamina
Destrometorfano
Memantina
Metadone
quali farmaci per il dolore neuropatico
Dolore neuropatico periferico
Antidepressivi triciclici
397
Valproato
Carbamazepina
/lamotrigina/fenitoina
83
109
149
Oppioidi
Tramadolo
150
Gabapentin/pregabalin
1057
Mexiletina
120
Antidepressivi, SNRI
193
NMDA-antagonisti
466
Capsaicina
389
Antidepressivi, SSRI
81
Topiramato
214
Lidocaina topica
NA
0
2
4
6
8
10
12
NNT
Modificata da: Finnerup NB, 2005.
valutare affidabilità ed efficacia
• affidabilità dell’evidenza
– quantità del campione x qualità (Jadad’s 2-5)
• vantaggio effettivo
guadagno netto con il preparato attivo
(% responder meno % dropout)
meno
guadagno netto con il placebo
(% responder meno % dropout)
Modificata da: Cruccu G, et al. In press.
diagrammi di affidabilità/efficacia
100
Efficacia
75
Bassa affidabilità
Elevata efficacia
Migliore
Peggiore
Elevata affidabilità
Bassa efficacia
50
25
0
0
25
50
Affidabilità
75
100
diagrammi di affidabilità/efficacia
Neuropatie dolorose periferiche
Pregabalin/GBP
Oppioidi
Capsaicina
SNRI
Valproato
Mexiletina
TCA
Na+-bloccanti
NMDA-antag.
Lamotrigina
Topiramato
100
90
80
Efficacia
70
60
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
60
Affidabilità
70
80
90
100
Sintomi
Descrizione del paziente
Sintomi spontanei “positivi”
Alterazioni della sensibilità
Percezione sensoriale alterata a
stimoli tattili e/o termici
Percezioni anomale spontanee
Percezione di sensazioni come
“spilli”, formicolii” ecc.
Parestesie: sensazioni abnormi
non dolorose
Disestesie: sensazioni abnormi
sgradevoli/dolorose
Dolore spontaneo
Persistente (urente, penetrante,
strappante)
Parossistico (episodi di dolore
molto intenso “a pugnalata”, o
come “una scossa elettrica”)
Sintomi/segni
Descrizione del paziente
Sintomi spontanei “negativi”
Ipo/anestesia al tatto
Ipoalgesia al pizzicamento
Ipo/anestesia a stimoli termici
(caldo/freddo)
Aree di riduzione o perdita di
sensibilità
Fenomeni provocati
Iperalgesia
Risposta dolorosa sproporzionata
a uno stimolo nocicettivo
Allodinia
Sensazione dolorosa e spesso
disestesica suscitata da stimoli di
per sé non dolorosi