La valutazione della funzione renale nella
definizione del profilo di rischio CV e nella gestione
della terapia farmacologica
Gaetano Piccinocchi
Stadiazione delle nefropatie croniche
Stadi Descrizione
GRF Azioni
5
Insufficienza renale
<15
(o
dialisi)
Terapia sostitutiva (se presente uremia)
4
Riduzione severa del
GRF
15 – 29
Preparazione alla terapia sostitutiva
3
Riduzione moderata del
GRF
30 – 59
Valutazione e trattamento delle
complicanze
2
Danno renale con
riduzione lieve del GRF
60 – 89
Valutazione della progressione
1
Danno renale con GRF
normale o aumentato
≥ 90
Diagnosi e trattamento
Trattamento delle comorbilità,
rallentamento della progressione,
riduzione del rischio CV
A rischio
≥ 90
Screening
Riduzione del rischio per nefropatia
cronica
2
Prevalenza degli stadi di IRC nella
popolazione HealthSearch nel 2007
Maschi
Femmine
Totale
5
%
4
3
2
1
0
Stadio 1
Stadio 2
Stadio 3
Stadio 4
Stadio 5
3
Prevalenza di IRC (GFR<60 mL/min) nella
popolazione HealthSearch nel 2007
Maschi
Femmine
Totale
14
12
%
10
8
6
4
2
0
18-35
36-45
46-55
56-65
Età
66-75
>75
(anni)
4
Prevalenza IRC:
HealthSearch vs NHANES III
HealthSearch
(%)
NHANES III (%)
Stadio 1
1.8
3.3
Stadio 2
4.6
3.0
Stadio 3
2.5
4.3
Stadio 4
0.1
0.2
Stadio 5
0.2
0.2
5
Richiesta di creatininemia negli ultimi due anni
nei pazienti a rischio
Pz a rischio: 176.259 (M 45%, F 55%)
100%
73%
80%
60%
63%
Diabete
Ipertensione
60%
42%
40%
20%
0%
Età > 60
Diabete +
Ipertensione
HEALTH SEARCH: Database di “gestione clinica”
Creatinina misurata nel 17.1% del campione
La prevalenza di IRC è
verosimilmente sottostimata
Implementare l’utilizzo del GFR
nella pratica clinica del MMG
Screening dei soggetti a rischio
per nefropatia cronica
• La valutazione dovrebbe comprendere:
– Creatinina sierica per la stima della VFG;
– Rapporto microalbuminuria/creatininuria;
– Valutazione del sedimento urinario o test rapido con stick
per la ricerca di emazie e leucociti.
• La VFG stimata dovrebbe essere il parametro
utilizzato per valutare il livello della funzione renale.
Linee guida NKF KDOQI 2000
Screening dei soggetti a rischio
per nefropatia cronica
• La creatinina sierica da sola non dovrebbe essere
usata per valutare la funzione renale.
• Le seguenti equazioni consentono una stima
adeguata della VFG negli adulti:
– MDRD Study
(Modification of Diet in Renal Disease Study Group)
– Cockcroft-Gault
(140  Età )  Peso
CCr 
 (0.85 nelle donne)
72  SCr
Cockroft D, Gault MH. Nephron, 16:31-41, 1976
Perché stimare la VFG con le formule?
•
•
•
•
Valutare con accuratezza la funzione renale
Stadiare l’IRC
Valutare il profilo di rischio cardiovascolare
Seguire l’evoluzione nel tempo della funzione
renale (ev. referral)
• Adeguare la terapia farmacologica
10
K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic
Kidney Disease
GUIDELINE 3. INDIVIDUALS AT INCREASED RISK OF
CHRONIC KIDNEY DISEASE









Diabete
Ipertensione
Malattie autoimmuni
Infezioni sistemiche
Esposizione a farmaci o procedure associate con una
riduzione acuta della funzione renale
Pregresso episodio di insufficienza renale acuta
Età >60 anni
Storia familiare di malattie renali croniche
Ridotta massa renale
14
Fattori di rischio per MRC (2007):
prevalenza
USO cronico FANS
4 ,5
Uso am inoglicosidi
0 ,6
Pregressa IRA o GN
0 ,1
IVU ricorrenti
0 ,5
Malattie autoim m uni
1,6
5 0 ,5
Vasculopatie periferiche
Malattie ischem iche cardiache
2 8 ,2
16 9 ,4
Ipertensione
Diabete m ellito
4 6 ,9
2 3 8 ,8
Età (>65)
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
15
Evidenza scientifica della gestione integrata sul Territorio
dei Medici di Medicina Generale
8.793
Hypertensive
Diabetics
28.236
Popolazione Totale dello screening: 144.059
Progetto rischio renale: sviluppo professionale
continuo
 Interrogazione database COMEGEN
Hypertensive
8.793
Diabetics
28.236
Quadro riassuntivo – Ottobre 2007
Divisione per VFG e per fasce di età
Valori di filtrato glomerulare e
stadiazione
Fasce di
età
0 – 19
IRC
terminale
IRC
severa
IRC
moderata
IRC
lieve
normale
0 – 15
16 – 29
30 – 59
60 – 90
> 90
0
0
1
0
1
0
totale
20 – 44
2
0
6
95
270
373
45 – 64
17
6
365
2087
1274
3749
65 – 75
23
34
1810
2090
249
4206
> 75
35
364
2707
690
27
3823
Totale
77
(0,63%)
404
(3,32%)
4888
4963
1820
(40,22%) (40,84%) (15,38%)
12152
Evoluzione naturale della Nefropatia
Diabetica
Tempo (anni) 0
Inizio del
diabete
5
20
30
Inizio della
Nefropatia
proteinuria
terminale
NEFROPATIA NEFROPATIA INCIPIENTE
NEFROPATIA CONCLAMATA
PRECLINICA Iperfiltrazione, microalbuminuria,
aumento pressione arteriosa
Aumento creatininemia,
Riduzione GFR
MODIFICHE STRUTTURALI
(Ispessimento della membrana basale glomerulare,
aumento ed ispessimento del mesangio)
Breyer JA et al Am J Kid Dis 1992;20(6)
19
La Nefropatia Diabetica #1
La Nefropatia Diabetica è responsabile
dell’Insufficienza Renale Cronica nei 2/3 dei
pazienti diabetici di tipo 2.
E’ frequentemente associata ad Ipertensione
Arteriosa e complicata da malattie
cardiovascolari.
20
La Nefropatia Diabetica #2
Primo segno clinico della Nefropatia
Diabetica è la comparsa della
microalbuminuria.
E’ importante evidenziare
precocemente tale segno.
21
Rapporti tra escrezione urinaria di albumina e velocità
del filtrati glomerulare nella predizione del rischio CV.
Studio su 1632 pazienti
Cirillo M. – Nefrologia SUN
Congresso nazionale SIN 2007
Elevata escrezione urinaria e ridotto VFG marcano
due diversi gruppi di individui nella popolazione e
predicono le malattie CV indipendentemente l’una
dall’altro. La predizione riflette il preesistente
danno CV molto più per l’elevata EUA che per il
ridotto VFG.
22
Diabete Mellito e Ipertensione Arteriosa
La concomitanza di Ipertensione
Arteriosa nel Diabete Mellito accelera
l’evoluzione verso l’Insufficienza Renale
Cronica ed è causa di incremento del
rischio cardiovascolare.
23
Rapporto tra i valori pressori e la progressione
del danno renale
24
Ipertensione:
Azione sugli organi bersaglio
Ipertensione
Patologia
renovascolare
Insufficienza renale
25
Rischio CV aggiunto negli ipertesi
nefropatici
Linee guida ESC-ESH 2007
26
Fattori di rischio dei pazienti uremici
27
Anemia e IRC
•Carenza di Eritropoietina
•Ridotta emivita dei globuli rossi
•Carenza marziale
•Iperparatiroidismo
•Perdite ematiche
•Malnutrizione
28
Fattori di rischio
dei
pazienti uremici
29
Osteodistrofia e IRC
•Carenza di Vitamina D3
•Ridotta eliminazione di fosfato
•Iperparatiroidismo
30
Fattori di rischio dei pazienti uremici
31
Anomalie lipidiche e rene
• Anche in assenza di fattori di rischio come
ipertensione e diabete, pazienti con IRC hanno un
⇈ rischio di eventi cardiovascolari
• Le anomalie lipidiche contribuiscono in gran parte
alla elevatissima morbilità e mortalità
cardiovascolare dei pazienti con IRC
• Nell’IRC si è osservata una associazione tra
progressione dell’IRC e l’iperlipidemia
(Samuelsson 1997)
32
LDL-colesterolo, proteinuria e
progressione dell’IRC
11
6
25
30
33
Samuelsson O et al., Nephrol Dial Transplant 1997;12:1908-15
• La dislipidemia è frequentissima nei
nefropatici cronici e contribuisce alla loro
elevata morbilità e mortalità cardiovascolare
• La dislipidemia causa una più rapida
progressione dell’IRC
• Le statine dei nefropatici cronici, proteinurici
con ipercolesterolemia riducono la
proteinuria e rallentano la progressione
dell’IRC
34
Gli stessi fattori che danneggiano il cuore e le
arterie, danneggiano anche il rene.
La comune sensibilità del
cuore e del rene agli stessi
fattori di rischio è uno dei
motivi della nascita di
un’area prepotentemente
emergente a cavallo tra la
cardiologia e la nefrologia.
35
La medicina
cardio-renale
36
F.U. a 8 anni: IRC terminale e morte
CV
GFR allo
screening
IRC
terminale
Morte
CV
0,02%
3,1%
45-59
0,4%
19,1%
30-44
1,3%
33,9%
<30
18,3%
41,7%
Totale
0,08%
4,0%
GRF<60
1,24%
22,6%
>60
Screening strategies for chronic kidney disease in the general population: follow-up of cross
sectional health survey. BMJ 2006 Nov 6; [Epub ahead of print]
37
50
25
0
130
Stadio I
Stadio II
Stadio III
Markers di
danno renale
in urine/sangue
lieve  del
GFR
Moderata 
del GFR
120
110
100 90
80
70
60
GFR ml/min
50
40
RR di malattia CV
Riduzione del GFR e rischio cardiovascolare
Stadio IV Stadio V
Severa 
del GFR
30
20
ESRD
15 10
Modificata da NKF, 2002
0
38
Rischio annuale di morte per
malattie cardiovascolari (USRDS)
39
Prevalenza dei Fattori di Rischio Cardiovascolare (%)
al momento dell’immissione in dialisi
41° EDTA – ERA CONGRESS
LISBON 2004
ELEVENTH ASSISI EUROPEAN MEETING ON CARDIONEPHROLOGY
ASSISI, APRIL 7 – 9, 2005
40
La Malattia Cardiovascolare nei pazienti con
Insufficienza Renale Cronica
I Pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica
Terminale (ESRD) sono esposti ad un elevato rischio
di
sviluppo
considerata
di
malattia
la principale
cardiovascolare
causa
di
(CVD),
morbidità
e
mortalità nei Pazienti in dialisi (40-50%).
41
Il Primo Trattamento di Dialisi nell’uomo
Georg Hass tratta un paziente acuto a Giessen nel 1926
42
• Le Carte del Rischio del Progetto
Cuore fornite dall’Istituto
Superiore di Sanità (ISS) per il
calcolo di tale rischio nella
popolazione generale non
prendono in considerazione la
funzione renale ne' l’eventuale
presenza di CKD.
43
Un calcolatore che include tra i determinanti
del rischio CV anche la funzione renale
attribuisce a un numero maggiore di soggetti
una classe di rischio più elevata rispetto alle
carte ministeriali. In effetti la presenza di
CKD conferisce ai pazienti un rischio CV
maggiore e la valorizzazione della funzione
renale appare l’approccio metodologico più
corretto e più completo per una adeguata
stratificazione del rischio CV nella
popolazione
44
La terapia farmacologica
nell’insufficienza renale cronica
• farmaci antipertensivi
• diuretici
• eritropoietina
• ferro
• calcio
• chelanti il fosforo
• ipolipemizzanti
45
Nell’insufficienza renale la somministrazione
di farmaci da luogo a inconvenienti quando:
• la sostanza non viene eliminata o si
accumulano metaboliti tossici
•Si verifica un aumento della sensibilità al
farmaco anche se l’eliminazione non è
alterata
•Il paziente nefropatico mal tollera gli effetti
collaterali
• si riduce l’efficacia del medicamento
46
IRC e farmacocinetica
• L'eliminazione di farmaci idrosolubili, escreti
prevalentemente in forma non metabolizzata, è
rallentata con accumulo e possibile comparsa di reazioni
avverse.
• La posologia di questi farmaci deve essere modificata, in
funzione dell'entità del danno renale, o riducendo la
dose o allungando gli intervalli tra le somministrazioni.
• La clearance della creatinina è il parametro biochimico
più indicativo della capacità escretiva renale di un
farmaco e può quindi esssere utilizzata per
individualizzare lo schema di dosaggio.
www.farmacovigilanza.org
47
IRC e farmacocinetica
• Tra i farmaci per i quali sono opportuni
aggiustamenti posologici nei pazienti nefropatici
sono da ricordare la digitale, gli ACE-inibitori (per
evitare l’iperpotassiemia: unica dose giornaliera
preferibilmente al mattino per permettere
un’elevata escrezione di K+ durante la notte), gli
antibiotici e gli ipoglicemizzanti orali.
• Farmaci nefrotossici quali antibiotici
aminoglicosidici e antiinfiammatori non steroidei
vanno utilizzati con estrema prudenza perché
possono aggravare l'insufficienza renale.
www.farmacovigilanza.org
48
IRC e farmacocinetica
• Eliminazione rallentata di farmaci idrosolubili
– Digitale
– Ace-inibitori
– Antibiotici
– Ipoglicemizzanti orali
• Necessità di modificare la posologia:
– ridurre della dose
– allungare gli intervalli tra le somministrazioni.
• La clearance della creatinina è il parametro di
riferimento.
• Attenzione ai farmaci nefrotossici
– antibiotici aminoglicosidici
www.farmacovigilanza.org
49
– antiinfiammatori non steroidei
Terapia antiipertensiva nei pazienti
con disfunzione renale
• Target pressorio: < 130/80 mmHg
(ancora più basso se proteinuria >
1g/die)
• Terapia di associazione (con diuretici
dell’ansa)
• Ace – inibitori o sartani se c’è
proteinuria
• Spesso statine e anti-aggreganti dato
Linee guida ESC-ESH 2007
l’elevato rischio CV
50
Diuretici tiazidici e diuretici dell’ansa
• I pazienti con insufficienza renale cronica
presentano spesso un’ipertensione arteriosa
volume dipendente.
• Per tale motivo è utile spesso associare la terapia
diuretica.
• I diuretici tiazidici non sono efficaci con valori di
filtrato glomerulare inferiore a 30 mL/min
• I diuretici risparmiatori di potassio vanno usati con
estrema cautela per il rischio d’iperpotassiemia.
• Da preferire i diuretici dell’ansa.
Linee guida SIN 2003
51
Molti inconvenienti possono essere evitati
riducendo la posologia o utilizzando farmaci
alternativi
• l’emivita plasmatica dei farmaci
escreti dal rene è maggiore
nell’insufficienza renale
• evitare farmaci nefrotossici in quanto
è probabile che la nefrotossicità sia
ancora più grave quando la riserva
renale è già ridotta.
52
IRC: punti critici per il MMG
• Identificare i pazienti a rischio di IRC
• Fare diagnosi precoce di danno renale
(screening dei soggetti a rischio)
• Stimare la funzione glomerulare (formule) e
stadiare le nefropatie croniche
• Adeguare i target pressori e selezionare i
farmaci ipotensivi
• Riconoscere l’aumentato rischio CV
• Modificare, se necessario, la posologia di
alcuni farmaci
53