Bibbiena , 17-04-2010
Dr. Stefano Gambineri
Contenuto del Sangue
Proteine Plasmatiche
Classificazione
Le Proteine Plasmatiche
Funzioni
Proteine plasmatiche e quadro
proteico elettroforetico
 V.N. 6-8 g/dl
 Albumine




3,6-4,9 g/dl
Alfa1 globuline
0,2-0,4 g/dl
Alfa2 globuline
0,4-0,8 g/dl
Beta globuline
0,6-1 g/dl
Gamma globuline 0,9-1,4 g/dl
 A/G 1,2-1,7
6,6-8,3g/dl
55-64% 55,1-65,7%
4,2-7,2% 3,1-5,6%
7-9%
8-12,7%
9-13% 8-13,30%
13-21% 10,3-18,8%
Elettroforesi delle proteine e
scansione Densitometrica
Archi e linee di precipitazione nella
Immunoelettroforesi
Proteine totali . Aumento e
Diminuzione.
 Aumento : emoconcentrazione, gammopatie mono e policlonali.
 Diminuzione :
 Insufficiente apporto
 Digiuno prolungato,dieta ipoproteica.
 Ridotto assorbimento
 Vomito, diarrea, s.da malassorbimento
 Perdita
 S.nefrosica, enteropatie, ustioni estese, emorragie
 Ridotta sintesi
 Epatopatie acute e croniche
 Ipercatabolismo
 Ipertiroidismo, febbre,infez. acute, traumi, interventi chirugici, neoplasie
 Emodiluizione
 Emorragie profuse, scompenso cardiaco congestizio, terapie idratanti
Albumina
 E’ una proteina di PM 65.000 D che costituisce la
frazione sieroproteica + abbondante. Le sue funzioni
sono essenzialmente di mantenimento della P
osmotica del sangue e di trasporto di acidi grassi,
bilirubina, ormoni e farmaci. L’ ipoalbuminemia è
responsabile di ipoproteinemia, costituendo da sola il
60% delle proteine plasmatiche.
Regolazione della Pressione
Oncotica
Albumina .Aumento e diminuzione.
 Aumento :
Emoconcentrazione ( Diarrea, vomito,
sudorazione ); infusione di albumina.
 Diminuzione : vedi cause di diminuzione delle
proteine totali
Indicazioni al trattamento con
Albumina
 Shock ipovolemico, ma in seconda scelta se vi sono







controindicazioni e non responsività ai cristalloidi e plasma
expanders vari
Ustioni con grave proteinodispersione ad es. per ustioni > 50%
del corpo ( Come sopra )
Cirrosi epatica : nelle asciti dopo paracentesi evacuativa ( per es.
4 l ); se il paziente non risponde a terapia diuretica per es. per
iponatriemia
Peritonite batterica spontanea insieme ad atb
Plasmaferesi
Emorragia subaracnoidea in caso di vasospasmo sintomatico
Iperbilirubinemia del neonato
Enteropatie proteinodisperdenti o malnutrizione : se il tasso è <
2 gr/dl, se c’ è diarrea grave.
Albumina prescrizione a carico del
SSN.
 La prescrizione di Albumina a carico del SSN, su diagnosi e
PT di strutture specialistiche delle Aziende Sanitarie, è
limitata alle seguenti condizioni:
 Dopo paracentesi evacuativa a largo volume nella Cirrosi
Epatica
 Grave ritenzione idrosalina nella Cirrosi ascitica, nella
sindrome nefrosica o nelle sindromi da malassorbimento (
Ad. Es. intestino corto post-chirurgico o da proteinodispersione ), non responsiva a un trattamento diuretico
appropriato, specie se associata ad ipoalbuminemia ed in
particolare a segni clinici di ipovolemia
Alfa 1 Globuline. Aumento
Diminuzione.
 Alfa 1 antitripsina ( Anti Proteasi come at III), alfa 1
glicoproteina acida ( Mucoproteine ), alfa 1
fetoproteina ( Gravid. Ed estroprog. ,Marker epatok. e
tumori germinali ), alfa 1 lipoproteina
 Aumento : gravidanza, terapia contraccettiva, malattie
infettive, malattie infiammatorie croniche, necrosi
tissutale ( Infarto miocardico ,neoplasie )
 Diminuzione : carenzacongenita di alfa 1 antitripsina,
sclerodermia, sindrome nefrosica
Alfa 2 globuline. Aumento e
diminuzione.
 Alfa 2 macroglobulina (Antiproteasi, trasporto insulina e
GH ), Aptoglobina ( Lega l’ Hgb in corso di emolisi ),
Antitrombina III, Protrombina, Ceruloplasmina,
Colinesterasi ( Indice di attività protidosintetica epatica >
sensibil. ai narcotici mediante N° di dibucaina), pre-beta
lipoproteine , alcune IgA
 Aumento : infezioni acute batteriche, traumi,
interv.chirurgici, s. nefrosica, necrosi tissutale, epatopatie
croniche, DM, collagenopatie, M.di Hodgkin, Sarcoidosi, S.
di Down ( alfa 2 macroglobulina )
 Diminuzione : alcune collagenopatie, epatite virale,
pancreatite, DM
Beta globuline. Aumento e
diminuzione.
 Molti laboratori separano frazioni beta1 e beta2 ( Non
differenze concettuali dal punto di vista interpretativo )
 Transferrina, C3, emopessina ( Lega il gruppo EME liberato
dalla Hgb dopo ossidazione ), pcr, beta 2 microglobulina (
Espressione di turn-over cellulare), beta-lipoproteine,
alcune IgM
 Aumento: gravidanza, beta-disliproteinemie primitive e
secondarie, cirrosi epatica ( Fusione beta-gamma ), s.
nefrosica, macroglobulinemia
 Diminuzione : a-betalipoproteinemia congenita,
atransferrinemia congenita, enteropatie essudative
Quadro elettroforetico di Sindrome
Nefrosica
Quadro elettroforetico di Flogosi
Acuta
Quadro elettroforetico in Neoplasia
Maligna
Immunoglobuline
 Sono formate da 4 subunità polipeptidiche , 2 catene
pesanti e 2 catene leggere legate tra loro con legame
disolfuro; le catene pesanti sono di 5 tipi principali cui
corrispondono altrettante classi di Ig ( G, M, D, A, E ).
Le catene leggere sono di 2 tipi, kappa o lambda, però
ciascuna Ig è formata da una sola classe di esse ( Ig di
tipo kappa o di tipo lambda)
Struttura delle Immunoglobuline 2
Gamma globuline. Aumento e
diminuzione.
 Aumento . Policlonale : epatopatie croniche., infezioni
batteriche, collagenopatie e m.autoimmuni,
sarcoidosi, neoplasie, tossicodipendenza.
 Monoclonale : MGUS, gammopatie monoclonali
 Diminuzione : malnutrizione, ipogammaglobulinemie
congenite, sindrome nefrosica, enteropatia
protidodisperdente, ustioni, terapia
immunosoppressiva, giardiasi ( Diminuzione di IgA,
IgM e livelli variabili di IgG )
Quadro elettroforetico di Epatite
Virale
Quadro elettroforetico di Cirrosi
Epatica
Quadro elettroforetico di
Ipogammaglobulinemia.
Gammopatie Monoclonali ( Aumento di un solo
tipo di Ig caratterizzata da un unico tipo di catena
leggera - kappa o lambda- )
 Forme clinicamente occulte . MGUS : gammopatie
monocl. benigne ; associate a infiammazioni o
infezioni croniche , leucosi , sarcoma di Kaposi e AIDS,
tumori intestinali, del tratto biliare, della mammella,
polineuropatie idiopatiche, a lipodistrofie tipo M. di
Gaucher.
 Gammopatie monoclonali transitorie : associate a
trattamento con farmaci ( Idantoina, sulfonamidi,
immunodepressori ) ; assoc. a infezioni virali; assoc. a
protesi valvolari cardiache
. Gammopatie Monoclonali
Forme clinicamente manifeste dovute alla
proliferazione del clone neoplastico:
MM;
leucemia plasmacellulare;
macroglobulinemia di Waldenstrom ; malattie
delle catene pesanti.
Forme clinicamente manifeste dovute agli effetti
patologici delle componenti monoclonali.
Malattia cronica da Crioagglutinine ;amiloidosi ;
sindrome di Fanconi dell’ adulto ; polineuropatie ;
Lichen myxedematosus.
MGUS ( Monoclonal Gammopathy
of Undetermined Significance )
Diagnosi
 Presenza di proteina serica monoclonale ( Proteina M, o IgG, o







IgA, o IgM) ad una concentrazione < rispett. a 3gr/dL, 2gr/dL,
1gr/dL
Numero di Plasmacellule <10% nel midollo osseo
Assenza o piccola presenza di proteine M nelle urine (
Proteinuria di Bence Jones )
Assenza di lesioni ossee litiche, anemia, ipercalcemia ed insuff.
Renale
Proteina M stabile nel tempo
Esclusione di disordini proliferativi di beta-cellule
Circa il 25% delle MGUS evolve in MM entro 10 aa dalla diagnosi
La parte più cospicua è espressione del fisiol. invecchiamento del
sist.immunitario con indebolimento del controllo T sulla
proliferazione B HP(?)
Quadro elettroforetico di
Gammopatia Monoclonale.
Paziente di 79 anni, maschio ,con
MGUS
Incidenza delle MGUS
14%
12%
10%
8%
6%
4%
2%
0%
Età 62-79 anni
Età 80-89 anni
Età > 90 anni
MGUS : catene pesanti
80%
60%
40%
20%
0%
CpesantiIgGCpesantiIgMCpesantiIgA Biclonali
MGUS Catene leggere
80%
60%
40%
20%
0%
Cat. Kappa
Cat.Lambda
Cat.u kappa Cat.ulambda
Mieloma Multiplo incidenza
 Incidenza annua 4 per 100.000
 Costituisce l’ 1% di tutte le neoplasie maligne nella
razza bianca , il 2% nella razza nera
 Costituisce il 13% di tutte le neoplasie ematologiche
 Inizia sempre come MGUS (?)
MM Nuovi Casi all’ Anno in Italia. Il Principale fattore di
rischio è l’ età: oltre 2/3 >65aa; 1% <40aa
6
2.300
5
2.250
4
2.200
3
2.150
2
2.100
1
2.050
0
2.000
UominiDonne
Rischio Uomini
Rischio donne
x1000 x1000
Mieloma Multiplo : tipologie
 Mieloma Multiplo “ Classico “
 Mieloma Micromolecolare ( Le plasmacellule producono




solo catene leggere ) 20% dei Mielomi
Mieloma non secernente ( Le Plasmacellule non
producono Ig ma sono presenti in numero eccessivo )
Plasmocitoma Solitario ( Unica localizzazione in un osso o
a livello extramidollare )
Leucemia Plasmacellulare ( Le plasmacellule sono elevate
anche nel sangue )
Mieloma Indolente ( Malattia asintomatica senza lesioni a
carico di ossa o altri organi ) “ Smouldering “
Mieloma Multiplo : presentazione clinica
 Anemia ( Normocromica e normocitica )
 Epistassi
 Minore resistenza alle infezioni
 Ipercalcemia
 Dolore a carico di vari distretti osteoarticolari
 Sintomi da Iperviscosità :confusione, annebbiamento
della vista, vertigine
 Insufficienza renale
Proteina M nel Mieloma Multiplo
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
IgG
IgA
IgD
IgM e IgE
Percentuali MM
Paziente di 88 aa, Femmina con
MM
Criteri Diagnostici del MM
DD tra MGUS e MM
 Il modo migliore per differenziare le due patologie è la
determinazione seriata della proteina M nel siero e la periodica
rivalutazione dei parametri clinici e di laboratorio pertinenti (
Anche beta2 microglobulina )
 Il razionale della diagnosi e del Follow-up dei pazienti con
MGUS è la possibile progressione neoplastica
 Frequenza di monitoraggio della proteina M : Ig monoclonale
<20g/L 6 mesi dopo il I° riscontro e, se stabile, annualmente. Ig
monoclonale >20gr/L da 3 a 6 mesi dopo il primo riscontro e , se
stabile, ogni 6-12 mesi
 Le MGUS IgG o IgA tendono a progredire in MM o amiloidosi
primaria o in discrasie plasmacellulari; le MGUS IgM tendono a
progredire in disordini linfoproliferativi ( Linfoma di Hodgkin,
LLc, Macroglobulinemia di Waldestrom)
Storia Naturale del MM ( IgG e IgA )
MM : Prognosi
 Il 10% dei MM ha un decorso torpido, una progress.
molto lenta , si trattano solo quando la proteina
mielomatosa > 5gr/dl o si presentano lesioni ossee
progressive
 La maggior parte dei MM richiede un intervento
terapeutico sia Antitumorale che di Supporto; i
pazienti spesso rispondono alla terapia ma la durata
della risposta progressivamente diminuisce
 Il 15% dei paz. muore entro pochi mesi dalla diagnosi
poi la mortalità si attesta attorno al 15% per anno
MM Terapia
 Cicli intermittenti di agenti alchilanti ( Melphalan,
Ciclofosfamide, Clorambucil ) + Prednisone
 Nuovi farmaci : Talidomide, Lenalinomide,
Bortezomib
 Radioterapia
 Trapianto di cellule staminali autologhe o eterologhe
 Terapia di supporto : bifosfonati, eritropoietina,
plasmaferesi etc.
Indicazioni per la richiesta di Elettroforesi
Sieroproteica (SIBioC 2008)




Valutazione dell’ Albumina (?)
Valutazione del deficit di alfa1-antitripsina (?)
Evidenza-monitoraggio di una condizione di flogosi (?)
Evidenza-monitoraggio di condizioni di ipoipergammaglobulinemia (?)
 Rilevazione delle componenti monoclonali ( > 50 aa )
 Monitoraggio dei pazienti con trapianto d’ organo e con
neuropatia periferica demielinizzante
 Monitoraggio delle componenti monoclonali , la
determinazione della loro concentrazione e tipo soddisfano
i criteri per la definizione di Marker Tumorale ideale.