Inquadramento clinico delle MGUS Dott. Michele Merli UO Ematologia Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi Varese Definizioni: da “Proteina monoclonale benigna” a “Gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS)” • 1960, Jan Waldenström, “Benign monoclonal protein”: presenza di proteina monoclonale all’elettroforesi sieroproteine senza evidenza di mieloma o macroglobulinemia Waldenström J, Harvey Lect, 1960 • 1978, Robert Kyle: “ Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)”: maggior rischio di sviluppare mieloma, macroglobulinemia di Waldenström, amiloidosi da catene leggere o disordini correlati nei pazienti con componente monoclonale Kyle RA et al, Am J Med, 1978 Spettro clinico delle gammopatie monoclonali 1510 pz valutati alla Mayo Clinic nel 2005 Kyle RA et al, BJH 2006 Diagnosi MGUS: criteri IMWG 2010 Tutti e 3 i criteri devono essere soddisfatti: • Componente monoclonale sierica < 3 g/dl • Plasmacellule midollari clonali < 10% MCN • Assenza di danni d’organo (criteri CRAB: ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni ossee) attribuibili al disordine proliferativo plasmacellulare Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010 Identificazione delle proteine monoclonali: analisi di laboratorio (1) • Elettroforesi su gel di agarosio: CM IgA κ CM IgM λ se banda monoclonale eseguire: • Immunofissazione: conferma presenza CM e CM IgGλ tipizzazione catena pesante (IgG, IgA, IgM, Ig policlonali IgD, IgE) e catena leggera (κ o λ) Identificazione delle proteine monoclonali: analisi di laboratorio (2) • Dosaggio CM (Densitometria) • Catene leggere libere (free light chains, FLC assay): FLC κ/λ ratio, v.n. 0.26-1.65) • Elettroforesi ed immunofissazione su campione urine 24h (proteinuria di Bence-Jones) • Dosaggio IgG, IgA, IgM (Nefelometria): soprattutto per valutare se riduzione classi Ig non coinvolte • Dosaggio catene κ e λ urine 24 h Isotipo Ig nelle MGUS Biclonal 3% (38) IgM 11% (181) IgA 11% (151) IgG 73% (1024) Varettoni et al, Medicine 2010 Kyle RA et al, BJH 2006 Prevalenza (1) • • • • Prevalenza MGUS aumenta con l’età ≥50 aa: ~1.5% e ≥70: aa 3% (Svezia, USA, Francia) <2% pz con MGUS ha <40 aa Età mediana diagnosi: 70 aa Wadhera R K , Rajkumar S V Mayo Clin Proc. 2010 Prevalenza (2) • Prevalenza MGUS maggiore nei maschi vs femmine: 4% vs 2.7% > 50 aa (p<0.0001) • Studio di popolazione: residenti Olmsted County, Minnesota (694/21643=3.2%) IgG: 69% IgA: 11% IgM: 17% CM: < 1 g/dl nel 63% 1.7% 3.0% ≥2 g/dl nel 4.5% 4.6% 6.6% Kyle RA et al, NEJM. 2006 Predisposizione genetica e ambientale • Prevalenza MGUS maggiore negli Afro-americani vs Caucasici (x3); ma stesso rischio di evoluzione in mieloma (17% vs 15% a Landgren O et al. Blood 2005 10aa, p=0.3) • Prevalenza MGUS maggiore negli abitanti del Ghana vs Landgren O et al. Mayo Clin Proc 2007 abitanti del Minnesota (x2) • Prevalenza MGUS aumentata nei familiari di 1° grado dei pazienti con mieloma (x2) e MGUS (x3.3): possibile influenza di fattori genetici Landgren O et al. Int. J. Cancer 2006; Vachon CM et al. Blood 2009 • Associazione con esposizione a pesticidi (x1.9), stimolazione antigenica cronica, immunosoppressione (HIV, post-trapianto) Landgren et al. Blood 2009; Haematologica 2006; Dezube BJ et al. AIDS Read 2004; Passweg J et al, Nephrol Dia Tanspalnt 1996 Outcome a lungo termine 11 contee Southeastern Minnesota (1960-1994): • 1384 pz (età mediana 72 aa) • Tempo mediano di osservazione 15.7 aa (range 0-35 aa) • 115 pz (8%) evoluti in MM (76), MW (7), amiloidosi (10) o LPD (22) • Tasso di progressione: 1%/anno (anche dopo 25 aa di f-up) Tasso di progressione: •10% a 10 aa •21% a 20 aa •26% a 25 aa Kyle RA et al, NEJM 2002 Differente pattern di evoluzione delle MGUS a seconda dell’isotipo Ig Type of monoclonal gammopathy IgG e IgA (non IgM)* Premalignancy Premalignancy with low risk of progression (1-2% per year) with high risk of progression (10% per year) Non-IgM MGUS Smoldering Multiple Myeloma IgM IgM MGUS Light chain Light chain MGUS *comprised the very rare IgD e IgE MGUS Malignancy Multiple Myeloma Smoldering Waldenström Waldenström Macroglobulinemia Macroglobulinemia Idiopathic BenceJones proteinuria IgM myeloma (very rare) Light chain Multiple Myeloma Rajkumar SV et al, Mayo Clinc Proc 2010 Il mieloma è sempre preceduto da MGUS? Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening trial (prospective study): • 77469 adulti sani seguiti con prelievi ematici annuali per 6 aa • Diagnosi di mieloma in 71 pz (disponibile plasma archiviato) N° anni prima di dgn MM CM n/N % 2 27/27 100 3 57/58 98.3 4 47/48 97.9 5 35/37 94.6 6 25/25 100 7 14/15 93.3 8 14/17 82.4 Virtualmente tutti i casi di mieloma sono preceduti da una MGUS Landgren O et al, Blood 2009 Differenti pattern di evoluzione della MGUS in mieloma Landgren, O. Hematology 2010;2010:295-302 Copyright ©2010 American Society of Hematology Fattori predittivi di evoluzione (1) • Isotipo: IgA-IgM > IgG Bladè et al, BJH 1992; Gregersen et al, Haematol 2001, Cesana et al JCO 2003; Rajkumar et al, Bood 2005 • Entità CM: >1.5 g/dl Kyle et al, NEJM 2002; Baldini et al, Blood 1996; Cesana et al JCO 1993; Rajkumar et al, Bood 2005, Varettoni et al, Medicine 2010 Kyle et al, Immun Reviews, 2003 Fattori predittivi di evoluzione (2) • Abnormal FLC ratio (κ/λ <0.26 o >1.65) Rajkumar et al, Blood 2005 MGUS: Modello predittivo di evoluzione Fattori di rischio: • CM >1.5 g/dl • IgA o IgM MGUS • FLC ratio alterata (κ/λ <0.26 o >1.65) RR Rischio assoluto di progressione a 20 aa (%) Rischio di progressione a 20 aa considerando la morte come rischio competitivo (%) Low-risk (0 fattori) 1 5 2 Low-intermediate risk (1 fattore) 5.4 21 10 High-intermediate-risk (2 fattori) 10.1 37 18 High risk (tutti e 3 fattori) 20.8 58 27 Rajkumar et al. Blood 2005 Altri potenziali fattori predittivi di evoluzione • “Evolving MGUS” (incremento CM >10% in 3 aa) Rosinol et al Mayo Clin Proc 2007; Perez Persona et al, BJH 2008 • Plasmacellule midollari >5% Cesana et al JCO 2002; Varettoni et al. Medicine 2010; Rosinol et al Mayo C Proc 2007 • Riduzione Ig policlonali Baldini et al, Blood 1996; Cesana et al JCO 1993 • Aneuploidia Perez Persona et al, Blood 2007 • Riduzione emoglobina Varettoni et al. Medicine 2010 Ruolo dell’immunofenotipo nelle MGUS • Fenotipo aberrante plasmacellule midollari: aPCs/BMPC >95%; nelle MGUS, a differenza del MM, PC normali e patologiche coesistono PC normale CD 138+ CD 38+ bright CD 45+ CD19+/- CD 56CD 117- PC patologica CD 138+ CD 38+ dim CD 45CD19- CD 56+ CD 117+ Perez-Persona et. al Blood 2007 Condizione associate a MGUS esiste un link? • Maggior rischio di osteoporosi/osteopenia e complicanze scheletriche associate, specialmente fratture vertebrali compressive e fratture d’anca: RR 2.7 Pepe et L. et al, BJH 2006 • Associazione con neuropatia periferica (PN): 60% delle PN con CM sono di tipo IgM (antiMAG-pos), 30% IgG, 10% IgA (antiMAG-neg) • Maggior richio di eventi tromboembolici: RR 3.3 Kristinsonn et al, Blood 2008 • Maggior rischio di mielodisplasie e leucemie acute mieloidi (MDS/AML): RR 8.01; solo per MGUS IgG e IgA (non IgM); maggior rischio per CM >1,5 g/dl Mailankody S et al, Blood 2011 MGUS IgM: epidemiologia ed evoluzione • Olmstead County: 17.2% MGUS (prevalenza stimata: 0.55%) • Più frequente nei maschi (=) e nei caucasici (≠ MGUS IgA/IgG) • Prevalenza aumenta con l’età (=) • Solitamente di piccola entità (< 0.5 g/dl) • MGUS IgM (≠ MGUS IgA e IgG) evolvono molto più frequentemente in Macroglobulinemia di Waldenström o in una malattia linfoproliferativa (low-grade NHL) IWM vs Mieloma • Tasso di progressione 1.5%/anno (vs 1% MGUS IgA e IgG) Baldini L et al. JCO 2005 IgM MGUS MGUS IgM: fattori e modelli prognostici Fattori prognostici: • Entità CM Kyle et al., Blood 2003, Baldini et al. JCO 2005; Morra et al, Sem Oncol 2003 • Hb Baldini L et al. JCO 2005; Morra E. et al, Semin Oncol 2003 • Sesso (maschile) Baldini L et al. JCO 2005 Score prognostico (217 pz): entità CM, Hb, sesso Baldini L. et al. JCO 2005 Quesiti sulla gestione del paziente con CM • Diagnosi: quali parametri? • Quale rischio di evoluzione? • Quando eseguire lo studio midollare e quali accertamenti istologici e biologici eseguire? • Quando e quali esami di imaging eseguire (Rx scheletro, TC, RMN, PET)? • Come gestire il follow-up? • Quando e se iniziare una terapia? IMWG guidelines: risk-based approach Al momento della diagnosi (paziente con CM a EFSP e IF): • Anamnesi completa ed esame obiettivo: segni e sintomi che possano suggerire MM , WM, NHL o Amiloidosi AL • Emocromo completo, calcemia e creatinina • Elettroforesi ed immunofissazione urine (Bence-Jones) • FLC assay (catene leggere libere κ e λ) • Suddivisione in base al rischio (3 fattori: CM >1.5 g/dl, IgA o IgM, FLC ratio alterato) – Low-risk (0) – Intermediate (1-2) and high-risk (3) Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010 IMWG guidelines: risk-based approach • Low-risk MGUS (CM <1.5 g/dl, IgG, FLC ratio normale): – se accertamenti bioumorali normali: mieloaspirato e Rx scheletro non indicati – se “unexplained anemia”, insuff. renale, ipercalcemia, lesioni ossee o sospetto di amiloidosi: eseguire studio midollare – Follow-up: EFSP dopo 6 mesi; se CM stabile, esami ogni 2-3 aa o quando segni e sintomi suggestivi per MM o WM • Intermediate- and high-risk MGUS: (CM > 1.5 g/dl e/o IgA o IgM e/o FLC ratio alterato): – Eseguire mieloaspirato e BOM con citogenetica e FISH (su PC isolate) – Rx scheletro (IgA e IgG) – Ecografia o TC addome (IgM) – LDH, β2microglobulina e PCR (se dati sospetti per MM o WM) – Follow-up: emocromo ed EFSP dopo 6 mesi; se stabili ripetere annualmente Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010 Indagini addizionali • LDH, β2-microglobulina, fosfatasi alcalina • Dosaggio Ig (IgG, IgA, IgM) • Sierologie HBV, HCV, HIV • Mieloaspirato con mielogramma + citogenetica e FISH se sospetto MM (ma non esiste lesione genetica che differenzi MGUS, SMM e MM) • BOM e immunofenotipo su sangue midollare se IgM • Rx scheletro completo (IgG, IgA) • Eco addome + Rx torace (IgM) • Agoaspirato grasso periombelicale (colorazione Rosso Congo), BNP, NT-proBNP, se segni/sintomi suggestivi per amiloidosi (sopr. se CM a catena λ): astenia intensa, edemi periferici, macroglossia, neuropatia, aritmie, ipotensione ortostatica Mieloma Smoldering (SMM) • Plasmacellule mid. (BMPC) • CM siero (g/dl) • Manifestazioni cliniche/danno d’organo* MGUS Mieloma Smoldering < 10 % e <3 ≥ 10 % e/o >3 assenti assenti Mieloma ≥ 10 % e presente (o su urine)† presenti *Ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni osteolitiche [CRAB], infezioni batteriche ricorrenti, plasmocitomi extramidollari †Eccetto Mieloma non secernente Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010 Mieloma smoldering: rischio di progressione •Può rimanere stabile per anni •Non indicata terapia fino alla progressione •Rischio di progressione a MM sintomatico: 10% all’anno (vs 1% MGUS) Kyle et al, NEJM 2007 Il “dilemma clinico” del Mieloma Smoldering Landgren, O. Hematology 2010;2010:295-302 Copyright ©2010 American Society of Hematology SMM: Risk stratification model Fattori di rischio: 1. CM ≥ 3 g/dl 2. ≥ 10% BMPC 3. FLC ratio κ/λ <0.125 o >8 Kyle et al, NEJM 2007 N fattori di rischio RR Tempo mediano alla progressione (aa) 1 1 9 2 1.9 8 3 4 2 Mieloma Smoldering: IMWG guidelines Alla diagnosi e dopo 2-3 mesi: • EFSP, emocromo, creatinina, calcio, BJ quantitativa (urine 24h), FLC, dosaggio Ig Alla diagnosi: • BOM/mieloaspirato (+ FISH su BMPC) • Rx scheletro completo • RMN colonna e pelvi: ricerca lesioni occulte (valore prognostico: TTP 1.5 aa vs 5 aa) Se esami stabili: • Ripetere esami ogni 4-6 mesi per un anno; se stabili, ripetere ogni 6-12 mesi Non indicazione a terapia al di fuori di trial clinici Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010 Mieloma smoldering: trial “preventivi” Studio Disegno Farmaco N° pz Risultati Musto et al, 2008 Prospettico, randomizzato Zometa 4 mg/mese per 1 aa 163 SMM Riduzione eventi scheletrici alla progr. No diff in TTP Mateos, 2007 (ongoing) Prospettico, randomizzato Len-Dex vs obs. 120 SMM No progr in Len Arm dopo 16 m (preliminari) Lonial, 2010 (ongoing) Prospettico, randomizzato Len vs obs 370 SMM / Anti-KIR mAb 21 SMM / Landgren, 2010 (ongoing) Fase 2 Trattamento del SMM: scenari futuri possibili Landgren, O. Hematology 2010;2010:295-302 Mieloma multiplo (MM) Mieloma multiplo (MM) • Plasmacellule mid. (BMPC) • CM siero (g/dl) • Manifestazioni cliniche/danno d’organo* MGUS Mieloma Smoldering < 10 % e <3 ≥ 10 % e/o >3 assenti assenti Mieloma ≥ 10 % e presente (o su urine)† presenti *Ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni osteolitiche [CRAB], infezioni batteriche ricorrenti, plasmocitomi extramidollari †Eccetto Mieloma non secernente Kyle RA et al, International Myeloma Working Group (IMWG) consensus, Leukemia 2010 Mieloma: Criteri CRAB • Calcium levels (Ipercalcemia): Ca2+ > 11.5 mg/dl • Renal insufficiency: Creatinina > 2 mg/dl (> 173 mMol/l) • Anemia: normocitica, normocromica, 2 g/dl <ULN o Hb <10 g/dl • Bone lesions: lesioni litiche, fratture patologiche o osteoporosi con lesioni vertebrali compressive • Others: iperviscosità sintomatica, amiloidosi, infezioni batteriche ricorrenti (>2 in 12 mesi) Mieloma multiplo: Epidemiologia • 5-6 casi/100.000 abitanti/anno • età mediana 70 anni, 37% <65 aa, raro sotto i 40 aa • 15% di tutte le emopatie maligne Classe Frequenza relativa (%) κ/λ IgG 65 2:1 IgA 25 2:1 Catene leggere (micromol.) IgD 10 ∼1 2:1 1:0 Non secernente ∼1 / Quali esami addizionali nel Mieloma? •Citogenetica e FISH (BMPC selezionate all’IF (CD138+ CD38+) •t(4;14) = 10% (prognosi negativa) •t(14;16) = 5-7% (prognosi negativa) •del 17p = 8% (prognosi negativa) •del 13 (40%) spesso associato a t(4;14) •alterazioni Cr 1 (prognosi negativa) •Esami d imaging: Radiografia dello scheletro, TC scheletro low-dose, RM colonna, RM whole-body, PET/TC Stadiazione del mieloma di Durie e Salmon Stadio I: tutti i seguenti parametri – – – – – – emoglobina calcemia osteolisi Ig G Ig A BJ urine > 10 g/dl < 12 mg/dl assenti < 5 g/dl < 3 g/dl < 4 g/24 h A: se creatinina < 2 mg/dl B: se creatinina > 2 mg/dl Stadio II: tutti i pazienti non in stadio I o III Stadio III: uno o più dei seguenti parametri – – – – – – emoglobina calcemia osteolisi Ig G Ig A BJ urine < 8,5 g/dl > 12 mg/dl multiple > 7 g/dl > 5 g/dl > 12 g/24 h Durie BG, Salmon SE, Cancer 1975 International Staging System (ISS): β2microglobulina /Albumina Stadio Criteri OS mediana (mesi) 1 β2micro < 3.5 mg/dl e Alb > 3.5 g/dl 62 2 β2micro < 3.5 e alb < 3.5 oppure β2micro: 3.5 - 5.5 mg/dl 44 3 β2micro > 5.5 mg/dl 29 Greipp P at al, JCO 2005 Tecniche di imaging Alla diagnosi: • Identificazione delle lesioni • Identificazione di localizzazioni extramidollari • Valore prognostico • Estensione e qualità dell’interessamento midollare Nel follow-up: • Valutazione di riparazione/remissione • Valutazione di progressione Rx scheletro in toto • ≥30% del tessuto osseo deve essere perduto • Alcune aree non sono correttamente visualizzate • Limitata sensibilità • Limitata specificità • Non mostra la risposta al trattamento • Esame lungo (10-20 proiezioni) e scarsamente tollerato se estese lesioni ossee • Tutt’ora fondamentale per la stadiazione e CRAB (rimane ancora il “gold standard”) Dimopoulos at al, Leukemia 2010 TC low-dose con finestra sull’osso • Può identificare piccole lesioni (maggiore sensibilità), soprattutto su scapole, coste, sterno (ricostruzioni 3D) • Permette valutazione di masse extraossee • Utile per biopsie e per definire RT • Durata 1/3 vs Rx • Non necessario riposizionare il pz (dolori) • Dose di radiazioni 2-3 vv superiore vs Rx scheletro (4.1-7 mSv vs 2.4 mSv) RMN • Maggiore sensibilità rispetto all’Rx scheletro (ottima visualizzazione dello scheletro assiale: colonna, bacino, sterno) • Lesioni mielomatose ipointense in T1, iperintense in T2 e STIR (short time inversion recovery) e dopo gadolinio • Essenziale per la diagnosi della sindrome da compressione midollare • Si modifica in caso di risposta Moulopoulos et al, Leukemia 2010 A) focale B) diffuso 5 pattern di interessamento osteomidollare: significato prognostico e risposta alla terapia 1) Normale (low tumor burden) 2) Focale 3) Diffuso 4) Combinato (diffuso + focale) 5) Variegato “salt-and-pepper” C) variegato RM colonna: pattern di interessamento midollare FDG-PET • Capacità di localizzare lesioni osteolitiche di piccole dimensioni (> 5 mm) [SUV cutoff 2.5] • Possibilità di localizzare lesioni mielomatose in tutto il corpo e tutti i tessuti con precisione anatomica (CT) • Capacità di distinguere lesioni metabolicamente attive da lesioni non attive e/o da tessuto necrotico o fibrotico • Meno sensibile della RMN sulla colonna vertebrale • Falsi positivi? Conclusioni Nella gestione dei pazienti con CM è necessario: • Eseguire la diagnosi secondo i criteri aggiornati • All’interno di ciascuna categoria diagnostica eseguire una corretta stratificazione prognostica (importanza delle FLC) • Follow-up mirato sulla base del rischio di evoluzione • Valutare la corretta indicazione agli esami citogenetici (FISH) su midollo e di imaging