UNIVERSITÁ DEGLI STUDI “MAGNA GRÆCIA”
DI CATANZARO
SPECIALIZZAZIONE in FARMACIA OSPEDALIERA
“Macrolidi”
Dott. ssa Cristina Monopoli
Chiar.mo Prof. Stefano Alcaro
ANNO ACCADEMICO 2004/2005
CLASSIFICAZIONE
Macrolidi a 14 atomi:
eritromicina
claritromicina
oleandomicina
roxitromicina
(Gale E.F. et al., 1981)
Macrolidi a 15 atomi:
Azitromicina
Macrolidi a 16 atomi:
•
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•
•
•
•
Spiramicina
Rokitamicina
Josamicina
Miocamicina
Midecamicina
Rosaramicina
Tilosina
Carbomicina A
•Migliore stabilità in ambiente acido
•Migliore penetrazione tissutale
•Più ampio spettro d’azione
Sali ed Esteri dell’eritromicina
Sali al gruppo dimetilaminico della desossamina
Eritromicina stearato
(usata per via orale e
topica)
Eritromicina
lattobionato
(per via parenterale)
Sali ed Esteri dell’eritromicina
Esteri al gruppo 2’OH della desossamina
eritromicina estolato
(o propionato)
eritromicina
etilsuccinato
Meccanismo d’azione
(Odom O.W. et al.,1991)
SAR: Studi cristallografici – Drug Targeting
Struttura cristallina della carbomicina A legata alla
subunità ribosomiale 50S di Haloarcula marismortui
SAR: Studi cristallografici – Drug Targeting
(Kirillov S. et al., 1997)
SAR: confronto dell’interazione di diversi
macrolidi con il ribosoma
Sito transferasico
(Hansen J.L. et al., 2002)
SAR: confronto dell’interazione di diversi
macrolidi con il ribosoma
Gli anelli lattonici dei M. a 14 atomi si
legano ai ribosomi in una conformazione
“piegata dentro”, a più alta energia,
perpendicolare al piano osservato per i
M. a 15 e 16 atomi con conformazione
“piegata fuori” a bassa energia.
conformazione a sedia perp. al
piano dell’anello lattonico.
Conformazione a barca nei M. a 14 atomi
Conformazione a sedia nei M. a 15 atomi
(Hansen J.L. et al., 2002)
Interazioni macrolide-ribosoma
Legame H (O2-N1)
Rami saccaridici: interazioni idrofobe
Lato idrofobico: zona idrofoba del tunnel di
uscita dei peptidi creando legami Van der Waals
Lato idrofilo verso la soluzione
(Hansen J.L. et al., 2002)
Meccanismi di resistenza batterica
• Riduzione permeabilità batterica
(sito intracellulare)
• Inattivazione enzimatica (idrolisi esterasica)
• Modificazione del bersaglio
Resistenza batterica:
modificazioni del bersaglio
(Lucier T.S. et al., 1995)
(Garza-Ramos G. et al., 2001)
• Sostituzione di A2099
con G2099 (Haloarcula
marismortui): resistenza
all’eritromicina, non alla
carbomicina.
• Metilazione N6 di
A2099 (E. Coli):
interferenza sterica con
il micaminosio.
• Mutazione di A2103 in
G2103: resistenza M. 16
atomi non M. 14-15 atomi
per legame
carbinolaminico.
Legame carbinolaminico
(Cristallografia a raggi X)
legame covalente che si forma tra
A2103 e M. a 16 atomi che hanno
un sostituente aldeidico sul C6
dell’anello lattonico. Modificazioni
di questo gruppo incrementano la
MIC.
(Kirst H.A. et al., 1988)
(Hansen J.L. et al., 2002)
Conclusioni
I macrolidi costituiscono una famiglia di antibiotici molto
utilizzati per diversi motivi:
• ampio spettro d’azione che si adatta bene a varie
infezioni batteriche delle vie respiratorie;
• buona diffusione ed elevata concentrazione
intracellulare per il trattamento delle infezioni
sostenute da germi intracellulari;
• rispetto della flora batterica intestinale;
• buona tollerabilità: consigliati in alternativa alla
penicillina, ai pazienti allergici, per la prevenzione
dell’endocardite batterica (Goodman & Gilman, 1997);
• semplice posologia, soprattutto per i nuovi macrolidi con
lunga emivita che permettono la monosomministrazione
giornaliera.
Importante problema è la crescente resistenza batterica
che ne limita l’impiego clinico.
Ketolidi
Telitromicina
L’anello macrolattonico a 14
atomi presenta:
in pos. 3 un gruppo chetonico
al posto del cladinosio;
in pos. 5 la desossamina;
in pos. 6 un gruppo
metossilico;
in 11-12 un ponte
carbaminico a cui è legata
un’estensione alchil-arilica
(Takashi Nomura et al.,
2005).
• ottima stabilità in ambiente acido-gastrico;
• buona attività sui cocchi gram-positivi resistenti agli attuali macrolidi e
su anaerobi gram-positivi e gram-negativi;
• minore incidenza di effetti indesiderati.
Grazie!