ANTIBATTERICI NELLE
INFEZIONI DELLE ALTE E
BASSE VIE RESPIRATORIE
31 ottobre 2008
Terapia empirica
• Penicilline
• Cefalosporine
• Macrolidi/azalidi
• Fluorochinoloni
Trattamento della polmonite batterica
da agente patogeno noto
Agente eziologico
Farmaco di 1°
scelta
Pneumococco, streptococco,
Penicillina G
Meningococco, Stafilococco
(non produttore di -lattamasi)
Farmaco di 2° scelta
Macrolidi
Stafilococco (produttore di lattamasi)
Flucloxacillina + teicoplanina
Klebsiella pneumoniae
Cefotaxime + gentamicina
Imipenem, ciprofloxacina
Pseudomonas aeruginosa
Azlocillina + tobramicina
Piperacillina, ceftazidime, imipenem,
aztreonam,
ciprofloxacina
Cefazolina, teicoplanina
Trattamento della polmonite batterica
da agente patogeno noto
Agente eziologico
Farmaco di 1°
scelta
Farmaco di 2° scelta
Haemophilus influenzae Cefotaxime, cefixima
Amoxicillina, Mezlocillina, piperacillina,
Bacteroides spp
Cefoxitina
Clindamicina, Imipenem,
Metronidazolo
Mycoplasma
Doxiciclina
pneumoniae, Chlamydia
psittaci, Coxiella burneti
Macrolidi (solo
micoplasmi),
Rifampicina
Legionella pneumophila Macrolidi
Rifampicina
Chlamydia trachomatis
Macrolidi
Doxiciclina
Pneumocystis carinii
Cotrimossazolo
Chemical structures of erythromycin,
azithromycin and clarithromycin
Indicazioni cliniche dei Macrolidi
•
•
•
•
•
•
Infezioni delle alte vie respiratorie (faringite streptococcica,
otite media da pneumococco e micoplasma)
Infezioni delle basse vie respiratorie (da pneumococco,
legionella, micoplasma, clamidia, emofilo)
Infezioni cutanee da streptococchi e stafilococchi, acne
Infezioni odontoiatriche
Diarrea da Campylobacter
Infezioni trasmesse
per via sessuale
Toxoplasmosi
Profilassi dell’endocardite da Gram+
Typical ratio of intracellular and extracellular volume
in the tissues, showing space accessible to macrolides
and quinolones and to beta-lactams, respectively
Extracellular volume 20%
Macrolide and quinolone accessibile space
Beta-lactam
accessibile space
Intracellular volume 80%
Scaglione F. Pediatr Infect Dis J 16, S56-9, 1997.
Ratios (mean + SEM) of clarithromycin, to 14-hydroxyclarithromycin in plasma and alveolar macrophages at
Ratio (mean +/- SEM)
4,8,12, and 24 hours after administration of last dose.
plasma
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Alveolar macrophage
4
8
Hours
12
Adapted from: Gotfried et al. ICMAS 1996; Poster n° 4.07.
24
Farmacocinetica dei macrolidi
(dopo singola somministrazione)
Farmaco
Emivita
(ore)
Legame con
proteine ( % )
Metabolismo Tassi
biliari
Escrezione
urinaria (% 24 h)
eritromicina
etilsuccinato
2
65
+++
+++
3
josamicina
2
15
+++
+++
5-6
rokitamicina
2,5
+++
+++
2
spiramicina
6-7
30
++
+++
<10
roxitromicina
10-12
95
+
+++
<10
claritromicina
14-OH
4
5
70
+++
+++
30-40
azitromicina
> 20
50
+++
6
telitromicina
10
60-70%
+++
10
Effetto di cibo e farmaci antiacidi
sull’assorbimento dei macrolidi
Food
Antiacids, Anti-H2
azithromycin
Cmax AUC -50%
Cmax
roxithromycin
Cmax AUC -25%
, no effect
clarithromycin
no effect
no effect
telithromycin
no effect
no effect
(Macrolides, Butzler et al. 1992; Craig WA, Medscape 2003)
Modalità di somministrazione
Farmaco
Posologia
nell’adulto (g/die)
Posologia pediatrica
(mg/kg/die)
Via di somm.
N° di sommin./die
Eritromicina
stearato
1,5-2
40-50
os
3-4
spiramicina
2-4
50
os
3-4
josamicina
1,0-1,5
30-40
os
2-3
miocamicina
1,2-1,5
20-50
os
2-3
rokitamicina
0,8
10-30
os
2
roxitromicina
0,3
5
os
2
claritromicina
0,5
1
15
0,5
os
iv
2
azitromicina
0,5
10
os
1
telitromicina
0,8
os
1
*Concentrazioni massime dopo somministrazione di un’unica dose terapeutica standard
Advantages of new macrolides vs erythromycin
• Higher intracellular concentrations
• Prolonged half-life in serum and tissues
• Once a day (azithromycin) or twice a day
(clarithromycin) dosage schedules
• Single dose therapeutic regimens (azithromycin
Chlamydia genital infections and gonorrhea)
• Decreased epigastric distress
Klein JO. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 427-31.
Effetti indesiderati dei Macrolidi
• Turbe gastroenteriche
pesantezza epigastrica, nausea, vomito
• Epatotossicità
eritromicina estolato per dosaggi elevati e trattamenti prolungati
associazione con rifampicina, estrogeni
• Sordità transitoria
eccezionalmente disturbi cocleari per trattamenti prolungati, dosaggi
elevati, età avanzata, insufficienza epatica e renale
• Reazioni allergiche
Macrolidi
Azalidi
azitromicina
Ketolidi
telitromicina
Interazioni farmacologiche dei Macrolidi
Azitromicina
Antiacidia ,
digitossina,
rifabutinaa
a
Claritromicina
Astemizolo, cisapride,
ciclosporina,
tacrolimus,
digossina,warfarin,
carbamazepina,
fluoxetina,
benzodiazepine,
teofillina,
rifabutinaa, indinavira,
ritonavira,saquinavira
cimetidinaa
Eritromicina
Telitromicina
Benzodiazepine,
carbamazepina,
astemizolo,
cisapride,
ciclosporina,
tacrolimus,
digossina,
warfarin,
teofillina,
statine,
felodipina, verapamil
Digossina,
teofillina,
statine,
itraconazoloa
Il farmaco interferisce con il macrolide
www.farmacovigilanza.org
Inibizione del CYP3A4 da parte
dei macrolidi
Elevata
Eritromicina e Claritromicina
Moderata
Azitromicina, telitromicina,
fluritromicina, josamicina, midecamicina,
miocamicina, roxitromicina
Nulla
diritromicina, rokitamicina e spiramicina
Macrolidi e statine
Simvastatina, lovastatina, cerivastatina ed
atorvastatina subiscono metabolismo epatico,
soprattutto da parte dell’isoforma 3A4 del CYP
450. L’esperienza clinica ha dimostrato che il
rischio di eventi avversi (miopatia), aumenta col
concomitante uso di statine e farmaci, che a dosi
terapeutiche, inibiscono in modo sostanziale il
CYP3A4
14. Paoletti R, Corsini A, Bellosta S. Pharmacological interactions of
statins. Atheroscler Suppl. 2002;3(1):35-40.
15. Williams D, Feely J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug
interactions with HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacokinet
2002;41(5):343-70.
Metabolismo delle statine
Pravastatina
Fluvastatina
Lovastatina
Simvastatina
Atorvastatina
Cerivastatina
50-80%
CYP2C9
CYP3A4
CYP2C8
metaboliti
Beaird J HMG-CoA reductase inhibitors: assessing differences in drug interactions and safety profiles.
Am Pharm Assoc, 2000, 40, 637-644.
Telitromicina e interazioni con warfarina
(Canadian Adverse Reaction Newsletter 2005; 15:1-2 )
Dal 29.5.2003 (introduzione nel mercato
Canadese) al 15.9.2004 25 segnalazioni di
sospette ADR. In 6 casi è stato necessario
modificare la dose di warfarina e/o telitromicina
Meccanismi proposti:
a) Inibizione CYP3A4 da parte della telitromicina;
b) Telitromicina riduce flora enterica produttrice di
vitamina K interferendo con i processi della
coagulazione
Clarithromycin-nifedipine interaction as
possible cause of vasodilatatory shock.
(Geronimo-Pardo et al. Annal Pharmacother 2005, 39, 538-42.)
Ad un uomo di 77 anni in terapia con nifedipina, captopril
e doxazosina, a causa di una grave ipertensione, viene
prescritta la claritromicina.
Dopo 2 gg dall’inizio della terapia antibiotica insorgenza
di ipotensione, shock e grave bradicardia.
Viene fatta diagnosi di tossicità da nifedipina.
La nifedipina viene metabolizzata dall CYP3A4.
La claritromicina inibisce tale enzima e, dunque,
può portare ad un aumento delle concentrazioni
plasmatiche di nifedipina.
Claritromicina e metabolismo della digossina
(Hirata et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2005, 43, 30-6)
Circa il 10% dei pazienti trattati con digossina
converte il farmaco nell’intestino a
metaboliti inattivi, noti come prodotti di
riduzione della digossina.
L’Eubacterium lentum, comune Gram positivo
anaerobio parassita della flora enterica, è
responsabile della conversione.
La claritromicina è il più attivo dei macrolidi
verso gli Eubatteri.
Eritromicina e aritmie cardiache nel
database del FDA
Aritmie cardiache = 346
Drici et al. JAMA 1998; 280: 1774-6
Torsione di punta = 82
Shaffer et al. Clin Infect Dis 2002: 35:197-200
Aritmie da eritromicina
Studio dalla banca dati Medicaid identificati i pazienti che
negli anni 1998-2003 hanno fatto uso di eritromicina o
amoxicillina.
esposti all’eritromicina (esposizione in atto)
esposti all’eritromicina (esposizione trascorsa)
esposti all’amoxicillina (esposizione in atto)
esposti o non esposti ad entrambi gli antibiotici
Obbiettivo identificare i casi di morte improvvisa e
l’eventuale esposizione a farmaci inibitori del CYP3A4
Ray WA et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from
cardiac causes. NEJM 2004;351: 1089-96.
Morte Cardiaca Improvvisa da eritromicina
Il tasso di incidenza di morte cardiaca improvvisa è 2 volte (1.08-3.75)
più elevato fra i pazienti correntemente trattati con eritromicina vs
pazienti non esposti agli antibiotici dello studio, ma è 5.35 volte (1.7116.64) più elevato fra i pazienti contemporaneamente esposti ad inibitori
del CYP3A4.
Ray WA et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death
from cardiac causes. NEJM 2004;351: 1089-96.
Antibacterials and the risk of arrhythmia
Corrao G. et al. Generating signals of drug-adverse effects from prescription databases
and application to the risk of arrhythmia associated with antibacterials.
Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2005; 14:31-40
[…..] “to investigate the association between the
uses of antibacterials and the risk of the first
prescription of an antiarrhythmic drug”.
La cascata delle prescrizioni
Rochon, P. A et al. BMJ 1997;315:1096-1099
Antibacterials and the risk of
arrhythmia
Corrao G. et al. Generating signals of drug-adverse effects from
prescription databases and application to the risk of arrhythmia
associated with antibacterials. Pharmacoepidemiology and Drug
Safety, 2005; 14:31-40
[…] “we can estimate that a single excess case of
antiarrhythmic prescription would occur for 379
persons treated with erythromycin, 1322 with
clarithromycin, 641 with ciprofloxacin and 809 with
levofloxacin.. On a public health point of view,
however, one should consider that the number of
patients receiving such drugs is enormous. This
explains why a not irrelevant portion of new
prescriptions of antiarrhythmics (almost 6% according
to our data) is attributable to the use of the four
Antibiotici e sindrome del QT lungo
Inibitori del CYP3A4
 Eritromicina
 Levofloxacina
 Ketoconazolo
+
Terfenadina
Astemizolo
Cisapride
Pimozide
Prolungamento del tratto QT
Torsades de pointes
Dear Doctor
Letter
Precauzioni sull’uso della Telitromicina
in pazienti affetti da miastenia grave
………..casi di riacutizzazione di miastenia
grave (incluso un decesso) in pazienti con
miastenia grave accertata entro poche
ore dall’assunzione di telitromicina
Bollettino d’informazione sui farmaci, 23 Aprile 2003
Telitromicina e disturbi visivi
(Focus, febbraio 2003)
Nel 2002 su un totale di 13 segnalazioni 6
report riferiscono reazioni avverse a carico
della vista (offuscamento, riduzione della
visione, diplopia)
Nella scheda tecnica del farmaco i disturbi visivi
sono riportati come eventi non frequenti (0,1-1%)
A tutt’oggi diplopia e trombocitopenia non sono
riportate nel foglietto illustrativo
FARMACI
ANTITUBERCOLARI
Farmaci Antitubercolari
•
•
•
•
•
1a scelta
Rifampicina
Rifabutina
Isoniazide
Etambutolo
Streptomicina
•
•
•
•
•
2a scelta
Pirazinamide
Etionamide
PAS
Cicloserina
Viomicina
RIFAMPICINA
spettro d’azione:
Mycobacterium tubercolosis (anche atipici),
stafilococco, streptococco ed enterococco
gonococco, meningococco,
emofilo, brucella,
legionella, clamidia
resistenza batterica a sviluppo rapido
RIFAMPICINA
indicazioni cliniche
TBC in associazione a INI /etambutolo /streptomicina
gravi infezioni stafilococciche in associazione a vancomicina
brucellosi in associazione a tetracicline
polmonite da legionella, clamidia in associazione ai macrolidi
profilassi dell’infezione da meningococco e da emofilo
Rifampicina
farmacocinetica
Rapido assorbimento orale (migliore a digiuno).
Legame farmaco proteico  75%.
Buona diffusione tissutale (polmone, liquido
pleurico e ascitico, occhio, lacrime, saliva, liquido
cefalorachidiano).
Notevole metabolismo epatico (autoinduzione).
Circolo enteroepatico.
Escrezione biliare (prevalente) e renale.
Effetti indesiderati della Rifampicina
• turbe gastroenteriche
• epatotossicità (anziano, etilista, INI)
• reazioni allergiche: prurito, leucopenia, trombocitopenia
flu-like syndrome (per trattamenti intermittenti)
• torpore, confusione mentale
• sindrome renale
Interazioni: anticoagulanti orali, antidiabetici orali, contraccetivi
orali, digitossina, corticosteroidi, metadone, isoniazide (induzione
enzimatica).
Distribuzione bimodale del tempo di dimezzamento
dell’isoniazide dovuta ad acetilazione rapida o lenta del
farmaco
Effetti indesiderati dell’isoniazide (1)
• Epatotossicità (anziani, etilisti, associazione
con rifampicina o barbiturici)
• Polinevrite (anziani, acetilatori lenti,
posologia elevata), vertigini, eccitazione
• Effetto disulfiram
• Disturbi digestivi
Effetti indesiderati dell’isoniazide (2)
• Eruzioni cutanee, acne, febbre, lupus
eritematosus, artralgie, sindrome spallamano
• Leucopenia, trombopenia, anemia
• Interazioni
• Fenitoina, anticoagulanti orali
• Antiacidi, sali di Al (ridotto assorbimento)
Reazioni indesiderate dell’etambutolo
•
•
•
•
•
Dolori addominali e articolari
Malessere, cefalea, confusione, vertigini
Diminuita capacità visiva, neurite ottica
Prurito, eruzioni cutanee, febbre
Ridotta escrezione renale di acido urico
Major adverse reactions to antituberculosis drugs
• Isoniazide
• Rifampicina,
• Rifabutina
•
•
•
•
Etambutolo
Streptomicina
Pirazinamide
Cicloserina
• Etionamide
• PAS
• Epatite, neuropatia periferica, rash cutanei,
disturbi neurologici, artralgie
• Nausea, dolori addominali, diarrea, tossicità
epatica, rash cutanei, flu-like syndrome,
trombocitopenia, anemia emolitica, danno renale
• Neurite retrobulbare, dolori addominali
• Tossicità vestibolare e uditiva, nefrotossicità, rash
• Epatite, rash cutanei, artralgie, iperuricemia
• Vertigini, cefalea, tremori, insonnia, ansia,
depressione, psicosi
• Disturbi intestinali, anoressia, epatite, rash
cutanei, fotosensibilizzazione, artralgia,
neuropatia periferica
• Disturbi intestinali, epatite, rash cutanei
Farmaci nel trattamento delle infezioni
da micobatteri atipici
Specie micobatteriche
Terapia di 1° scelta
M. tuberculosis
INI + rifampicina + pirazinamide +
etambutolo o streptomicina
Complesso M. avium
Claritromicina + etambutolo o amikacina o
ciprofloxacina
M. kansaii
INI + rifampicina + etambutolo
Complesso M. fortuitum
Amikacina + doxiciclina
M. marinum
Rifampicina + etambutolo
M. leprae
Dapsone + rifampicina