Introduzione
Le linee guida internazionali per la diagnosi e la terapia delle più importanti patologie bronco-ostruttive
(asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva, BPCO) riconoscono ai derivati xantinici (teofillina, doxofillina)
un ruolo di rilievo nella terapia di mantenimento e ne raccomandano l’impiego in pazienti affetti da
riacutizzazioni gravi della patologia respiratoria o che non rispondono adeguatamente agli agonisti dei
recettori adrenergici beta-2 (Barr et al., 2003).
L’apprezzamento da parte sia dei medici che dei pazienti verso i derivati xantinici si basa sulla lunga
esperienza maturata con questa classe di farmaci, e soprattutto sulla rapidità con cui teofillina e doxofillina
apportano sollievo al paziente attraverso la broncodilatazione. Il meccanismo d’azione dei derivati xantinici non è tuttora chiaro, sebbene diverse evidenze sperimentali abbiano evidenziato la capacità di questi
farmaci di indurre un aumento significativo dei livelli citoplasmatici di adenosina monofosfato ciclica e
guanosina monofosfato ciclica, in seguito all’inibizione delle fosfodiesterasi (PDE III, IV,V), che si accompagna
ad un rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale e ad una inibizione della liberazione di mediatori
pro-infiammatori. Un altro meccanismo proposto dipende dall’effetto antagonista svolto da alcuni derivati
xantinici sui recettori A1 e A2 dell’adenosina (figura 1). Questa azione sul sistema dell’adenosina, oltre a
contribuire all’effetto broncodilatatore, spiegherebbe anche l’insorgenza dei principali effetti avversi legati
al loro uso. Le metilxantine inducono infatti effetti importanti sul sistema nervoso centrale, sul sistema
cardiovascolare e su quello gastrointestinale (Bradley e Lichtenstein, 2003).
Il profilo di tollerabilità delle metilxantine è stato migliorato con l’introduzione nella pratica clinica di
doxofillina, un analogo teofillinico dotato di buona attività broncodilatatrice ed efficacia terapeutica simile a
quella della teofillina, ma caratterizzato da un profilo di tollerabilità più favorevole. Infatti doxofillina, pur
condividendo con le xantine metilate molte azioni farmacologiche, si differenzia per una maggiore selettività
d’azione sul sistema respiratorio e una ridotta capacità di evocare effetti a livello di altri sistemi (Sankar et
al., 2008). Questa selettività d’azione sembra dovuta alla scarsa affinità di doxofillina per i recettori A1 e A2
dell’adenosina e all’assenza di interferenza con i flussi ionici a livello dei canali del calcio (Franzone et al.,
1991; Bagnato, 1999).A questo riguardo, è stato osservato che doxofillina, in confronto a teofillina, determina una minore stimolazione della secrezione acida dello stomaco, non modifica in modo significativo la
frequenza cardiaca, non induce effetti aritmici clinicamente rilevanti e non modifica il ritmo del sonno
(Goldstein e Chervisky, 2002). Recenti studi comparativi sul trattamento dell’asma bronchiale e della BPCO
hanno evidenziato che l’efficacia del trattamento con doxofillina è risultata significativamente superiore
a quella del placebo ed equivalente a quella della teofillina (Goldstein e Chervisky, 2002). Sulla base di
queste evidenze, la presente relazione si propone di valutare il profilo di efficacia e tollerabilità di doxofillina in confronto a teofillina e di confrontare le terapie con questi derivati dal punto di vista del rapporto
costo/efficacia.
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Efficacia e tollerabilità di doxofillina
in confronto a teofillina
L’efficacia e la tollerabilità a lungo termine di doxofillina sono state confrontate con quelle di teofillina in uno studio multicentrico, controllato con placebo in doppio cieco (Goldstein e Chervisky, 2002).
In questo studio sono stati arruolati 346 pazienti con diagnosi di asma cronico (15-20 anni), i quali
presentavano una riduzione stabile della funzionalità respiratoria pari a circa 60-65% rispetto al
normale, e ricorrevano all’uso abituale di beta-2 stimolanti per via inalatoria per alleviare i sintomi della
malattia. I pazienti, suddivisi in quattro gruppi in maniera randomizzata, sono stati sottoposti per 12
settimane ai seguenti trattamenti: teofillina alla dose di 250 mg tre volte al giorno (tid); doxofillina alle
dosi di 200 mg o 400 mg tid; placebo tre somministrazioni al giorno. I pazienti che presentavano patologie cardiovascolari, renali, epatiche o metaboliche di rilievo sono stati esclusi dallo studio. Anche le
donne in gravidanza o in fase di allattamento non sono state prese in considerazione. Le principali
caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti esaminati nello studio di Goldstein e Chervisky
(2002) sono riportate nella tabella 1.
La valutazione clinica è stata effettuata considerando come principale indicatore della funzionalità
respiratoria i valori di volume espiratorio forzato (FEV1) misurati due volte alla settimana durante le
dodici settimane dello studio.Altri parametri di funzionalità respiratoria, comunemente misurati per la
valutazione della capacità polmonare, quali la capacità vitale forzata (FVC), il picco di flusso espiratorio
(PEFR) e il flusso espiratorio forzato fra 25 e 75% della FVC (FEF25%-75%), sono stati determinati ad
intervalli di 14 giorni. Inoltre, sono stati presi in considerazione altri due parametri clinici per confrontare l’efficacia terapeutica dei trattamenti in esame: riduzione del numero delle crisi di asma e
riduzione del numero di inalazioni quotidiane di beta-2- agonista (salbutamolo).Tutti gli eventi avversi
insorti durante lo studio sono stati registrati e classificati come lievi, moderati o gravi.
La loro correlazione con i trattamenti farmacologici è stata definita come:
1) non correlata;
2) probabilmente correlata;
3) sicuramente correlata;
4) sconosciuta.
L’interruzione del trattamento assegnato è stata presa in considerazione come parametro principale
per la valutazione della tollerabilità dei farmaci in studio, ed è stata attuata in presenza di una delle
seguenti condizioni:
a) persistenza di eventi avversi correlati alla terapia farmacologica, associata alla volontà da parte del
paziente di interrompere il trattamento;
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b) livelli sierici di teofillina superiori a 20 mg/ml o concentrazioni sieriche di doxofillina elevate,
determinati in seguito alla comparsa di qualsiasi evento avverso correlato al trattamento.
A causa del fatto che la dose più bassa di doxofillina ha indotto scarsi effetti terapeutici, non facilmente differenziabili dal placebo, sono stati presi in considerazione solo i dati ottenuti con la dose di 400
mg tid. L’analisi dei dati ottenuti nello studio di Goldstein e Chervisky (2002) indica che i parametri di
funzionalità polmonare (FEV1, FVC, PEFR, FEF25-75%), misurati nei pazienti trattati con doxofillina 400 mg
tid e teofillina 250 mg tid, risultano significativamente migliorati rispetto a quelli del gruppo trattato
con placebo. Inoltre non sono state riscontrate differenze significative nel confronto tra doxofillina e
teofillina, suggerendo che l’efficacia clinica di questi farmaci sia equivalente alla dose quotidiana di 1200
mg e 750 mg, rispettivamente. I dati relativi ai valori di FEV1 sono riportati in figura 2. Inoltre, il trattamento con doxofillina 400 mg tid o teofillina 250 mg tid si associa ad una riduzione significativa del
numero di attacchi quotidiani di asma e del numero di inalazioni quotidiane di salbutamolo rispetto al
placebo (figure 3 e 4). Tuttavia, i profili di tollerabilità di teofillina e doxofillina risultano significativamente diversi, come evidenziato dal numero di pazienti che hanno abbandonato la terapia. Nella
figura 5 sono riportate le percentuali medie di abbandono nei tre gruppi di trattamento, le quali risultano significativamente differenti. Infatti, circa il 30% dei pazienti nel gruppo trattato con teofillina
abbandona il trattamento entro le prime due settimane a causa di effetti indesiderati, mentre la
frequenza di abbandono registrata nel gruppo trattato con doxofillina è pari a circa l’11% (p=0.01).
Altre differenze relative ai profili di tollerabilità di teofillina e doxofillina riguardano la frequenza e il
profilo degli effetti avversi. L’evento avverso più comune è la cefalea, osservata con frequenza simile nei
due gruppi (27% per teofillina e 29% per doxofillina). Una reazione avversa frequente è la nausea, spesso
accompagnata da dispepsia, osservata più frequentemente nel gruppo trattato con teofillina (29%)
rispetto a doxofillina (14%). Insonnia e irrequietezza si sono manifestati nel 16% dei pazienti trattati
con teofillina e nell’8% dei pazienti trattati con doxofillina, mentre in circa il 5% dei pazienti di entrambi i gruppi sono state registrate palpitazioni.
Complessivamente i dati ottenuti nello studio di Goldstein e Chervisky (2002) suggeriscono che:
a) doxofillina 400 mg tid e teofillina 250 mg tid promuovono la riduzione dell’ostruzione delle vie
aeree nei pazienti con asma cronico con un profilo di efficacia simile;
b) doxofillina 400 mg tid mostra un profilo di sicurezza e tollerabilità superiore rispetto a teofillina
250 mg tid.
Doxofillina è quindi caratterizzata da un rapporto rischio-beneficio favorevole rispetto a teofillina.
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Analisi di costo/efficacia
Eandi et al. (2002) hanno analizzato il rapporto costo/efficacia del trattamento con doxofillina
prendendo come riferimento standard la teofillina. Per questa valutazione, gli autori hanno preso in
considerazione lo studio su efficacia e tollerabilità di doxofillina in confronto a teofillina, precedentemente pubblicato da Goldstein e Chervisky (2002). L’analisi dell’andamento temporale dei dati
clinici ha permesso di evidenziare differenze significative tra le curve di sopravvivenza relative al trattamento con doxofillina e teofillina. Al termine delle 12 settimane di terapia la percentuale di
soggetti rimasti in trattamento con i due derivati xantinici risultava equivalente, ma è stata osservata una maggiore percentuale di abbandono precoce del trattamento nel gruppo con teofillina,
mentre la frequenza di abbandono nei pazienti in terapia con doxofillina è risultata più lenta ed
omogenea. Questa osservazione suggerisce che il numero medio di giorni utili di terapia con le due
xantine sia significativamente differente, con un vantaggio a favore di doxofillina. Dall’analisi è
inoltre emersa una diversa frequenza e distribuzione qualitativa e quantitativa delle reazioni avverse nel gruppo trattato con doxofillina rispetto ai pazienti in terapia con teofillina.
L’insieme di queste evidenze giustifica l’ipotesi di una diversa ricaduta farmacoeconomica della
terapia con teofillina rispetto a doxofillina. Le analisi costo/efficacia sono state condotte nella duplice prospettiva delle ricadute economiche sulla società (comprendendo costi diretti e indiretti) e del
Sistema sanitario nazionale (SSN) (considerando solo i costi diretti sanitari). Inoltre, ai fini dell’analisi
costo/efficacia, è stato preso in esame come end-point clinico di efficacia la riduzione del numero di
attacchi di asma, piuttosto che il miglioramento dei parametri di funzionalità respiratoria. Infatti, il
numero di attacchi di asma è l’indicatore che meglio rappresenta l’efficacia e che più direttamente
si correla con l’utilità terapeutica del farmaco antiasmatico. L’uso di doxofillina (400 mg tid) o di
teofillina (250 mg tid) comporta mediamente una riduzione di circa 0,5 crisi di asma al giorno
(ovvero una crisi ogni due giorni). Questo effetto rimane costante nell’arco delle 12 settimane di trattamento considerate, e risulta significativamente superiore all’effetto osservato nel gruppo trattato
con il placebo. Per un trattamento di dodici settimane con doxofillina (400 mg tid) è stato stimato
un costo di 116,2 € che corrisponde a poco più della metà dell’equivalente ciclo di trattamento con
teofillina (250 mg tid), stimato in 216,9 €. Se si incrociano questi costi con il numero di crisi di asma
evitate, che è stato 38,2 per doxofillina e 32,7 per teofillina, il vantaggio clinico della terapia con
doxofillina acquista una rilevanza anche dal punto di vista economico. Infatti, ogni crisi di asma
evitata costa 3,05 € con doxofillina contro 6,62 € con teofillina (tabella 2).
Questa tendenza si conferma anche se si analizzano i costi dal punto di vista del SSN. In questo caso,
una terapia con doxofillina, per un ciclo di 12 settimane, comporta un costo di 84,7 € contro 122 €
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di una terapia con teofillina. Da questo punto di vista, ogni attacco di asma evitato viene a costare
al SSN 2,22 € con doxofillina e 3,72 € con teofillina (tabella 3) (Eandi et al., 2002).
Questo studio farmacoeconomico suggerisce che, se si analizzano i dati dal punto di vista della
società, la teofillina ha un rapporto di costo/efficacia 1,3 volte superiore alla doxofillina, mentre dal
punto di vista del SSN tale costo è superiore di poco più di 1,1 volte. Complessivamente i dati
derivanti dall’analisi costo/efficacia, condotta nella prospettiva della società e del SSN, sono concordi nell’indicare che il trattamento con doxofillina sia più conveniente rispetto alla teofillina.
In conclusione, l’efficacia di doxofillina nel trattamento dell’asma cronico risulta superiore rispetto
a quella del placebo e simile a quella osservata con teofillina, mostrando tuttavia un profilo di
tollerabilità più favorevole. Inoltre, l’analisi costo/efficacia suggerisce che la terapia con doxofillina
risulta più conveniente rispetto a quella con teofillina.
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Bibliografia
1. Bagnato GF. Tolerability of doxofylline in the maintenance therapy of pediatric patients with
bronchial asthma. Eur Rev Med Pharmacol Sci 1999; 3(6): 255- 260.
2. Barr RG, Rowe BH, Camargo CA Jr. Methylxanthines for exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease: meta-analysis of randomised trials. Br Med J 2003; 327(7416): 643.
3. Undem BJ. Pharmacotherapy of asthma.The Pharmacological Basis of Therapeutics. Goodman
Gilman. McGraw-Hill, XI edition, 2006.
4. Eandi M, Berno E, Pradelli L. Analisi costo/efficacia della doxofillina vs. teofillina nella terapia
dell’asma cronica reversibile dell’adulto. Farmacologia e Percorsi Terapeutici 2002; 3(2): 103-117.
5. Sankar J, Lodha R, Kabra SK. Doxofylline:The next generation methylxanthine.
Indian J Pediatr 2008; 75(3): 251-254.
6. Franzone JS, Cirillo R, Reboani MC. Doxofylline differs from methylxanthines in its movement of
cytosolic calcium. Int J Tissue React 1991;13(3):131-138.
7. Goldstein MF, Chervinsky P. Efficacy and safety of doxofylline compared to theophylline in chronic
reversible asthma - A double-blind randomized placebo-controlled multicentre clinical trial.
Med Sci Monit 2002; 8(4): CR297-304.
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Tabelle
Tabella 1
Caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti valutati nello studio di Goldstein e Chervinsky (2002)
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Tabella 2
Risultato delle analisi costo/efficacia condotte nella prospettiva della ricaduta favorevole per la società,
considerando come indicatore di efficacia il numero totale attacchi d’asma evitati.
Tabella 3
Risultato delle analisi costo/efficacia condotte nella prospettiva del SSN considerando come indicatore di
efficacia il numero totale di attacchi d’asma evitati.
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Figura 1
Rappresentazione schematica dei meccanismi proposti per spiegare gli effetti di teofillina e doxofillina sulla
muscolatura liscia bronchiale. Entrambi i farmaci sono in grado di bloccare le fosfodiesterasi (PDE) III, IV e V
determinando un aumento dei livelli di AMPc e GMPc. Tuttavia, doxofillina, a differenza di teofillina,
non interferisce in maniera significativa con i recettori A1 e A2 per l’adenosina. A questo diverso profilo
farmacologico sembra corrispondere una minore incidenza di reazioni avverse. ATP: adenosintrifosfato;
AMPc: adenosinmonofosfato cìclico; AMP: adenosinmonofosfato; GTP: guanosintrifosfato; GMPc: guanosinmonofosfato ciclico; GMP: guanosinmonofosfato.
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Figura 2
Percentuale media di incremento dei valori di FEV1 dopo somministrazione di teofillina, doxofillina o placebo
per 12 settimane a pazienti con asma cronico. *p<0.05, differenza significativa rispetto al placebo (Goldstein
e Chervisky, 2002).
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Figura 3
Variazione media del numero di attacchi quotidiani di asma dopo somministrazione di teofillina, doxofillina o
placebo per 12 settimane a pazienti con asma cronico. *p<0.05, differenza significativa rispetto al placebo
(Goldstein e Chervisky, 2002).
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Figura 4
Variazione media delle inalazioni quotidiane di salbutamolo dopo somministrazione di teofillina, doxofillina o
placebo per 12 settimane a pazienti con asma cronico. *p<0.05, differenza significativa rispetto al placebo
(Goldstein e Chervisky, 2002).
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Figura 5
Percentuale media di pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di eventi avversi (o concentrazioni plasmatiche di farmaco superiori ai limiti normali) dopo somministrazione di teofillina, doxofillina o placebo per
12 settimane a pazienti con asma cronico.
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