Programma del Corso di "Impianti dell'Industria Farmaceutica e Tecnologie Farmaceutiche" (Corso di Laurea Specialistica (CLASSE 14S) in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche) (4°anno di corso - 1° semestre, Insegnamento Fondamentale [attività formativa: B (caratterizzante]), Settore Scientifico Disciplinare CHIM 09 (farmaceutico-tecnologico applicativo), crediti formativi: 11; a.a.2013-2014). (Docente: Prof. Andrea LATROFA, Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, II piano stanza 327, tel. 080 5442046, e-mail: [email protected]) Modalità d’esame: prova orale di durata non inferiore a venti minuti. Nozioni generali inerenti l'Industria Farmaceutica (I.F.): l’I. F. Italiana e sua evoluzione dal 1850 ad oggi, con riferimento all’aspetto brevettuale ed alla ricerca scientifica nel campo specifico (in confronto con l’Unione Europea e gli U.S.A.). Effetto dell’introduzione del brevetto dei farmaci sulle aziende farmaceutiche italiane , co-marketing ed importazioni parallele. Certificato Complementare di Protezione dei Farmaci (CCP e legge 349/91) ; Protezione Complementare Comunitaria–Supplementary Protection Certificate- (SPC e Regolamento 1768/92 art. 13 CEE). Conseguenze dei CCP e degli SPC dalla loro introduzione ai giorni nostri, sulle specialità medicinali e sui farmaci generici, e legislazione di allineamento CCP-SPC (D.L.63/15.04.2002 e L. 112/15.06.2002, e D.L. 138/87 del 2002). Dati statistici inerenti: le officine di produzione delle specialità medicinali e relativa distribuzione a livello regionale; il mercato del farmaco in Italia ( sostanze medicinali, marchi registrati di specialità medicinali, e specialità medicinali presenti, confezioni di medicinali presenti in commercio ). Nuove Entità Chimiche (NCEs) immesse biotecnologici e ripartizione per nazioni delle NAS-2007. sul mercato mondiale negli anni 1990-2008, con riferimento anche ai farmaci biotecnologici. Priority Review e Standard Review di registrazione di un farmaco; ripartizione del fatturato del mercato farmaceutico mondiale e relativi investimenti in ricerca e sviluppo (R e D) ; occupati del settore farmaceutico a livello U.E.; classi terapeutiche di maggiore utilizzo; aziende a maggiore fatturato negli ultimi anni; settore farmaceutico biotecnologico negli ultimi anni; farmaci off-label e/o riposizionati. Sviluppo di un nuovo farmaco: settori della ricerca coinvolti; fasi, azioni sperimentali, tempi e costi dello sviluppo di un nuovo farmaco; costo del lancio e promozione sul mercato di un nuovo farmaco; tecnica del micro dosaggio-nuova fase zero, ed obiettivi relativi. Principali caratteristiche dell'I.F.: contesto operativo (caratteristiche del medicinale, complessità del settore e realtà ad esse legate (regolamentazione del settore, terzo pagante, trasparenza dei dati industriali sulla sperimentazione), fusioni ed acquisizioni industriali); utenza; prodotti del settore; struttura della domanda e dell'offerta dei farmaci; intervento pubblico nel settore (Norme relative alla produzione e commercializzazione, brevetti , prezzo dei farmaci); requisito di brevettabilità nel settore farmaceutico ( art. 52 della convenzione di Monaco 1973 e legge 78/22.02.2006 sulla brevettabilità dei prodotti biotecnologici); outsorcing e CRO; differenze legislative tra UE ed USA in materia di pubblicità dei farmaci etici; farmaci on-line. Organizzazione di un'I.F.: organigramma, centro elaborazione dati, budget, documentazione di stabilimento (Master File e Master Formula); costo unitario di produzione, logistica industriale, e logistica industriale del farmaco. Norme per la Produzione e Commercializzazione dei Medicinali a livello Europeo ed Italiano (Intervento Pubblico nel Settore): Trattato di Roma del 1957 e direttive Europee sulla circolazione dei medicinali a partire dal 1965 ai giorni nostri. Direttiva 65/1965 (controllo pubblico della immissione in commercio dei farmaci e libera circolazione dei medicinali in tutti i paesi della CEE), e successive modifiche: Dir. 75/319 e rilascio di A.I.C. con procedura multistato; Dir. 87/22 e AIC con procedura di concertazione; Dir. 93/39 e Regolamento CEE 93/2309: istituzione dell’EMEA (European Agency for Evaluation of Medicinal Products ), e delle Procedure di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (A.I.C.) dei Medicinali (Centralizzata, e Decentralizzata o di Mutuo Riconoscimento). Funzioni dell’EMEA e Comitati che ad essa fanno riferimento (CHMP, CVMP, COMP, HPMC, PDCO; legge 24.11.2003, n° 326 istitutiva dell’AIFA (Agenzia Italiana per i Farmaci), e relative funzioni. Complessità del processo produttivo dei farmaci (in rapporto ad altri settori produttivi (chimico ed alimentare), ed importanza dell’assicurazione di qualità (QA), e delle Norme di Buona Fabbricazione nella produzione dei Medicinali. La disciplina relativa ai Medicinali nell’UE, e contenuto della “Guida alle Norme per la Buona fabbricazione dei Medicinali per uso Umano”; Direttiva 91/356/CE e sue limitazioni; Dir 2003/94/CE, Dir. 83/2001/CE, e relative criticità; DIR. 2002/98/CE, DIR. 2003/63/CE, contenuti ed obiettivi specifici; PMF e VAMF. Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n° 219, attuativo delle direttive 83/2001 CE (recante un Codice Comunitario Relativo ai Medicinali per Uso Umano) e 94/2003 (che stabilisce I Principi e le Linee Direttrici delle Buone prassi di Fabbricazione relative ai Medicinali per uso umano ed ai Medicinali per uso umano in Fase di Sperimentazione). Definizione dei vari tipi di medicinali, delle diverse reazioni avverse, del sistema di confezionamento, e delle strutture pubbliche coinvolte nelle procedure di produzione e commercializzazione dei medicinali a livello nazionale e di U.E. Campo di applicazione del decreto, e medicinali esclusi dalla normativa. Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) dei medicinali a livello nazionale e di U.E.: domanda di richiesta di AIC di medicinali, di medicinali generici e di medicinali biosimilari, di medicinali con riconosciuta/consolidata efficacia, di medicinali in associazione ; utilizzo del dossier registrativo da parte di terzi; riassunto delle caratteristiche del prodotto. AIC di medicinali Omeopatici e di medicinali Antroposofici; durata del procedimento di AIC; istruttoria della domanda di AIC; rilascio di AIC; rapporto di valutazione da parte dell’AIFA; AIC subordinata; obblighi del titolare di AIC; modifiche di un’AIC; modifiche di tipo IA, IB, e II, e D.L. correlato; provvedimenti restrittivi urgenti correlati con un’AIC; smaltimento o ritiro delle scorte in seguito a modifica di AIC; durata, rinnovo, decadenza e rinuncia di un’AIC; diniego di un’AIC. Procedura di mutuo Riconoscimento e Procedura decentrata di un’AIC: Stato Membro di Riferimento (RMS) e Stato Membro (MS); Art. 29 della Dir. 83/2001; ipotesi di mancato accordo tra i MS e strutture coinvolte per conseguire una decisione finale (EMEA, CHMP, C.E., SCHMP, ed art. 32, 33, 34 della Dir. 83/2001); variazioni di AIC ottenute con Mutuo Riconoscimento e Decentrate. Procedura Centralizzata di AIC e Regolamento CEE n. 2309/93 del 22.07.1993. Produzione ed Importazione di Medicinali: domanda di Autorizzazione alla Produzione (AP) di Medicinali, organismo preposto e termini per il rilascio; obblighi del titolare di una AP, e requisiti e compiti della Persona Qualificata; accertamenti sulla produzione dei medicinali: ispezioni, ed ispezioni presso siti produttivi di medicinali immunologici o derivati del sangue o plasma umani, o per terapia genica; ambito applicativo della disciplina dell’AP; autorizzazione all’importazione di medicinali da Paesi Terzi; autorizzazione alla produzione di Medicinali Omeopatici. Linee Guida sulle Norme o Prassi di Buona Fabbricazione (NBF o PBF) dei Medicinali e Medicinali Sperimentali definite dalla Dir. 94/2003 CE e recepite dal presente Decreto Legislativo: conformità della produzione dei medicinali e dei medicinali sperimentali alle NBF, all’AP, e all’AIC, e al progresso tecnico-scientifico; sistema di garanzia della qualità di una produzione e personale coinvolto nell’attività produttiva; stabilimenti ed impianti di produzione; documentazione di un processo produttivo, ed operazioni o fasi di una produzione; sistema di controllo di qualità di medicinali e medicinali sperimentali; appalto di operazioni del ciclo produttivo; reclami relativi a difetti del medicinale e del medicinale sperimentale, e conseguenze relative; autoispezione di un sito produttivo. Disposizioni Speciali sui Medicinali Derivati dal Sangue o Plasma Umani e sui Medicinali Immunologici. Revoca, Sospensione e Modifica di una AIC e di una AP; divieto di vendita e ritiro dal commercio di un medicinale. Tipicità dell'I.F: organizzazione delle unità tecniche di produzione e processi produttivi (a catena, per reparto, parzializzati); servizi tecnici centralizzati (Utilities): vapore, caratteristiche chimico fisiche e contenuto termico, centrale termica e caldaie per la produzione del vapore (a tubi di fumo, a tubi d'acqua), valvole di sicurezza e di regolazione, scaricatori di condensa, compensatori di dilatazione, vapore utilizzato nell'I.F., linee di distribuzione del vapore; Acqua usata nell'I.F. e torri di raffreddamento; Energia elettrica : norme impiantistiche e di sicurezza; Gas maggiormente usati nell'I.F (ossigeno, anidride carbonica, azoto); Aria compressa e centrale pneumatica (ventilatori a bassa, media ed alta pressione, assiali e centrifughi; compressori centrifughi, rotativi a capsulismi ed alternativi ad uno o più stadi,); Linee di vuoto e pompe relative (rotative e a diffusione); Centrale frigorifera ed impianto relativo ( a compressione e ad assorbimento); fluidi fricorigeni sostituti dei cloro-fluoro-carburi; Sistemi di abbattimento dei fumi e delle polveri ( sistemi di sedimentazione per gravità; separazione centrifuga in cicloni; intercettamento diretto del materiale sospeso nell’aria (filtri a manica); precipitatori elettrostatici); Reflui di produzione e Rifiuti solidi di un'I.F. (Legge Merli n°319/76, e art. 6 della legge 36/94 (legge Galli )), depurazione delle acque di scarico, COD e BOD; metodi di trattamento dei reflui (chimico-fisici, chimico-biologico, misti, trattamento dei reflui di I.F. di trasformazione mediante evaporazione sotto vuoto a pompa di calore; trattamento dei reflui di un’I.F. di produzione in bulk mediante wet air oxidation, o mediante processi di ossidazione avanzata (AOP) e degradazione chimica degli inquinanti mediante il radicale ossidrilico; codice europeo del rifiuto di produzione, rifiuti solidi e Decreto Ronchi n° 22/97. Locali di lavoro di un'I.F di trasformazione: ventilati, condizionati (igrometria dell'aria: umidità assoluta, di saturazione, e relativa, in funzione della temperatura); disidratazione dell'aria; volume specifico dell'aria secca e dell'aria satura in funzione della temperatura; calore specifico umido, temperatura di rugiada, misura dell'umidità con igrometri e psicrometri, raffreddamento adiabatico e umidificazione refrigerante dell'aria; realizzazione grafica di rette di raffreddamento adiabatico; diagramma igrometrico dell'aria e relativo utilizzo per l’essiccamento di materiali solidi umidi; umidificatori adiabatici; deumidificazione dell'aria; locali deumidificati, deumidificatori con assorbitori in fase liquida e in fase solida (discontinui e continui); presenze particellari nell'aria; locali sterili (classificazione secondo la Federal Standard U.S, secondo la F. U. I., e secondo l’Annex 1 del 2009 ), e requisiti costruttivi; sterilizzazione dell'aria per filtrazione, efficienza di un filtro e filtri HEPA ; sterilizzazione dell'aria per irraggiamento; pulizia e sterilizzazione dei locali sterili; controllo delle contaminazioni particellari e microbiche dei locali sterili); Stabulari. Materiali in uso nell'I.F. per impianti e per confezionamento: vetro (composizione e caratteristiche dei vetri secondo la F.U.I.; vetri per confezionamento di prodotti biotecnologici/bioterapeutici; metalli: leghe al Ferro-Carbonio e acciai AISI 400 e AISI 300; alluminio per confezionamento (permeabilità al vapor d’acqua ed accoppiamento con polimeri plastici); materie plastiche per impianti e additivi relativi secondo la F.U.I.; materie plastiche per confezionamento e funzione tecnologica degli additivi specifici presenti nelle stesse (PVC con additivi e senza additivi; poliolefine e loro stabilizzazione (antiossidanti termici o primari e secondari o decompositori di perossidi); PE senza additivi e con additivi; PP con additivi; EVA; PET); plastificazione del PVC e decreto Min. Svil. Economico del 13.3.2009 e Fondo Innovazione Tecnologica (FIT); elasticizzante ideale e ftalati in “Candidate List”; T-glass dei polimeri termoplastici amorfi; silicone elastomero, vulcanizzazione, elastomeri per chiusure (gomma butile, clorobutilica, siliconica), e relativi additivi con funzioni diversificate. Contenitori per uso farmaceutico secondo la F.U.I. Acqua per uso farmaceutico: secondo la F.U.I., (ed acqua per uso umano secondo la Dir. 98/83 CE); (acqua altamente depurata, depurata, per preparazioni iniettabili in grande volume, sterilizzata per preparazioni iniettabili ); secondo la F.E.; secondo la U.S.P.; operazioni di pretrattamento delle acque per uso farmaceutico (rimozione dei solidi sospesi (con coagulanti, per filtrazione); rimozione e distruzione delle sostanze organiche (con cloro, ozono); rimozione del cloro ; demineralizzazione dell'acqua: con metodi chimici (resine a scambio ionico a letto doppio in serie e a letto misto); con metodi fisici (distillazione, distillazione a termocompressione, distillazione ad effetti multipli ); con processi a membrana (ultrafiltrazione, osmosi inversa, elettrodialisi) , stoccaggio dell'acqua distillata. Preparazione di forme farmaceutiche (F.F.) liquide: dissolutori, agitatori, filtri; teoria della filtrazione e fattori che la influenzano; porosità delle membrane filtranti e dei filtri in profondità e metodi relativi di controllo (punto di bolla, DOP, sospensioni di microrganismi) filtri in profondità: a pressione (candele filtranti, filtro pressa a piatti, ed ad accoppiamento di piastre e telai); sotto vuoto in continuo (filtro Oliver) ; filtrazione centrifuga; filtri in superficie, punto di bolla e relativo controllo in un processo di filtrazione; sistemi relativi di filtrazione. Ripartizione delle F.F. liquide: lavafiale e lavaflaconi con soluzioni detergenti e ad ultrasuoni; essiccamento e sterilizzazione dei contenitori; (tunnel di sterilizzazione); infialatrici per fiale aperte e chiuse, aghi per soluzioni acquose ed oleose; inflaconatrici per piccoli e per grandi volumi ( con valvole a sfera, pneumatiche, e per depressione); sperlatura; chiusure dei flaconi con tappi in materiale elastomero e ghiera; chiusure con capsule; trattamento dei tappi in materiale elastomerico per flaconi; altri contenitori per LVPs (sacche in materiale plastico-polimerico: produzione e caratteristiche); tecnologia "Blow-Fill-Seal" per contenitori per forme farmaceutiche liquide. Liofilizzazione: principi, vantaggi e svantaggi della liofilizzazione; diagramma di stato dell'acqua; punto eutettico delle soluzioni acquose; operazioni relative ad un processo di liofilizzazione in bulk ed in flaconcini; fasi della liofilizzazione (congelamento, essiccamento primario, essiccamento secondario); andamento della temperatura e della pressione durante un ciclo di liofilizzazione; esempio applicativo di liofilizzazione di un principio attivo commercializzato; capacità produttiva di un impianto di liofilizzazione; tipi di liofilizzatori; schema di processo e diagramma a blocchi delle fasi operative per la produzione di un prodotto liofilizzato in flaconcini e di un preparato iniettabile (in fiale) pronto per l’uso; produzione di polveri antibiotiche sterili mediante cristallizzazione (teoria della cristallizzazione, velocità di crescita del cristallo, e velocità di diffusione del soluto. Preparazione di SVPs-sospensioni: problemi correlati con la formulazione, produzione, e stabilizzazione delle SVPs-sospensioni (bagnabilità, sedimentazione, energia libera di superficie, ingrossamento, flocculazione e deflocculazione, grado di sedimentazione e grado di flocculazione delle particelle, e rimedi relativi. Essiccamento di soluzioni per nebulizzazione (Spray-drying). Sterilizzazione di prodotti e presidi farmaceutici: a)con metodi fisici (vapore in autoclave: condizioni operative ed andamento della temperatura e della pressione durante la sterilizzazione; caratteristiche di un autoclave; raggi U.V.; radiazioni ionizzanti : processo di decadimento e caratteristiche delle radiazioni alfa, beta, gamma; intensità delle radiazioni assorbite in campo farmaceutico; sorgenti radioisotopiche maggiormente utilizzate; b)con metodi chimici ( formaldeide, B-propiolattone, ossido di etilene in autoclave). Controllo dell’efficacia di un processo di sterilizzazione (indicatori biologici e chimici), valutazione del Bioburden, e termini cinetici dell’abbattimento microbico di un processo di sterilizzazione, e parametri coinvolti nelle fasi di controllo e di modifica delle condizioni operative standard previste dalla F. U. I., (valore D, limite di assicurazione di sterilità (LAS); numero di microrganismi sopravvissuti N e tempo di sterilizzazione; valore Z; fattore di inattivazione F e fattore F0). Forme farmaceutiche solide: operazioni preliminari per la preparazione di F.F. solide: macinazione (obiettivi e teorie della macinazione; fattori influenti la scelta delle apparecchiature per la macinazione). Frantumazione (frantoi alternativi e rotativi, frantoio a lame, ); polverizzazione (molini a cilindri, a coltelli, a sfere, a perni, a noce, a palmenti, a martelli, a palle, molazze); micronizzazione (micronizzatori a getto d'aria a camera orizzontale, verticale, a getti contrapposti). Setacciatura delle polveri e dei granulati: (setacciatori vibranti). Miscelazione: obiettivi e fattori che la influenzano; miscelatori a corpo fisso ( planetario, a coclea in controcorrente, a doppia spirale, a quattro vie); miscelatori a corpo rotante ( a cilindro, biconico, a cubo, a V, miscelatore bin, miscelatore con movimento tridimensionale); valutazione dei risultati conseguibili con i diversi miscelatori. Granulazione: obiettivi della granulazione e preparazione di un granulato a secco o per compattazione ( cilindri compattatori), e ad umido con apparecchiature low shear (impastatrici e apparecchi di granulazione (granulatore oscillante, estrusore a pale rotanti ed a coclea), con apparecchiature high shear (miscelatore-granulatore ad alta velocità, ed a pale e coltelli, granulatore-essiccatore a letto fluido discontinuo e continuo). Pellets: vantaggi del loro impiego quali componenti di forme di dosaggio ad unità multipla, e relativi sistemi di preparazione ad umido (granulatori ad alta velocità, rotogranulatori a letto fluido, estrusori-sferonizzatori). Granulazione per fusione. Essiccamento dei materiali solidi ( polveri e granulati): fattori influenti l'efficacia di un processo di essiccamento; essiccatori a calore diretto discontinui e continui (armadi essiccanti, essiccatori a letto fluido); essiccatori a calore indiretto (armadio essiccante a pressione ridotta). Cenni sui sistemi di Trasporto dei materiali solidi: nastri trasportatori e relativi sistemi di alimentazione e di scarico; polmoni di nastri trasportatori; coclee; monorotaie). Fluidizzazione di un materiale solido ed equazione di Lena; trasporto pneumatico in aspirazione, in compressione. Ripartizione di polveri e granulati per forme F.F. solide: compresse -obiettivi della compressione e requisiti di un materiale da sottoporre a compressione. Eccipienti per compresse (per processo produttivo, per l’efficacia dell’azione dopo somministrazione, per esteticità/cosmesi, efficacia/funzionalità, differenziazione, compliance); comprimitrici alternative, rotative, comprimitrici per compresse multistrato; rivestimento ad umido di compresse (confettatura: fasi caratteristiche di un processo di confettatura); filmatura e rivestimenti gastrosolubili e gastroresistenti; plasticizzanti per operazioni di rivestimento; rivestimenti in bassina, e con sistemi a letto fluido. Rivestimento per fusione. Capsule rigide e sistemi di ripartizione: diretto ed indiretto; ripartizione di granuli con sistemi discontinui e continui; capsule molli e relativa produzione; materiali alternativi per la produzione di capsule (capsule di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC)). Ripartizione di miscele solide in flaconi/flaconcini (dosatori a coclea ed a camere), e in bustine monodose. Forme Farmaceutiche fluido-solide: -preparazione (fusori, miscelatori, impastatrici; emulsionatori: a turbina e con mulino colloidale, ad ultrasuoni; omogeneizzatori con valvola a fungo o a tetraedri; molini colloidali; raffinatrici a cilindri); -ripartizione (intubettatrici manuali, semiautomatiche ed automatiche; valve e relativi sistemi di riempimento e di chiusura); -confezionamento in pilloliere, in alveoli ( in blister ed in strip ), in cassonetti; -termoformatrici (sotto vuoto, a pressione, e con punzoni); astucciatrici, cellofanatrici e fardellatrici; cartonatrici. Estrazione di principi attivi d'interesse farmaceutico: estrazione solido-liquido: meccanismo dell’estrazione e fattori che la influenzano; processi a stadio singolo e multistadio (a correnti incrociate ed in controcorrente; diagramma ternario e bilancio ponderale di un’estrazione solido-liquido). Sistemi di estrazione a letto fisso intermittenti (percolatori), ed in continuo; sistemi di estrazione per contatto in fase fase dispersa. Estrazione gas-solido con fluidi supercritici (SCF); processi di estrazione con SC-CO2; sistemi a separazione singola ed a separazione frazionata/multipla con fluidi supercritici); Estrattore Naviglio. Estrazione liquido-liquido: presupposti teorici e tecnologia dell'estrazione liquido-liquido (caratteristiche e quantità di solvente da utilizzare, ed estrazioni multistadio), colonne di estrazione a pioggia, a riempimento, a piatti; estrattore centrifugo in continuo. Evaporazione: calore latente di evaporazione di un solvente, bilancio ponderale, termico, e superficie riscaldante di un evaporatore a semplice effetto; evaporatori a tubi verticali corti, tipo kestner, e sotto vuoto; evaporazione ad effetti multipli in equicorrente ed in controcorrente. Trasmissione del calore per conduzione (legge di Fourier ), e coefficiente di conducibilità interna di metalli ed isolanti; per convezione e coefficiente di convezione lineare e superficiale; per irraggiamento; per conducibilità esterna. Trasmissione del calore negli scambiatori e negli evaporatori tra due fluidi in quiete, e tra due fluidi in movimento in equicorrente ed in controcorrente separati da una superficie metallica. Tipi di scambiatori di calore (refrigeranti ad acqua, scambiatori propriamente detti ed a testa flottante, condensatori a superficie, refrigeranti ad aria). Simboli e sigle per schemi e disegni di impianti industriali: schema di processo e schema di marcia di un impianto di produzione/trasformazione di prodotti farmaceutici; lettere di identificazione delle apparecchiature, identificazione delle linee di processo, simboli tipici di apparecchiature/strumentazioni maggiormente utilizzate nell'I. F. Bari 26 giugno 2013 (Prof. Andrea LATROFA) ___________________________________________________________________________ Testi di riferimento/consultazione: -G.C. Ceschel et al: “ Impianti per l’industria farmaceutica”- Esculapio (Bologna); -S.M. Lavagna: “ Impianti e tecnologie per le forme farmaceutiche iniettabili”- Trend Edizioni Multimediali; -L. Fabris, A. Rigamonti: “ La fabbricazione industriale dei medicinali”-Esculapio (Bologna); -L. Lachman et al: “ The teory and practice of industrial pharmacy”- Lea & Febiger, Philadelphia; -M.J. Groves et al : “Sterile Pharmaceutical Manufacturing” Vol. 1 -2. Interpharma Press, USA; -S. Casadio : “Tecnologia Farmaceutica” Cisalpino-Goliardica (Milano); -UNICHIM: Manuale n° 6 –Impianti Chimici- Simboli e sigle per schemi e disegni (Milano); -M. Guaita et al: “Fondamenti di scienza dei polimeri” Pacini Editore; -H. Zweifel -Plastics Additive Handbook: V Ediz. Hanser -Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana, XII Ed.- Istituto Superiore Sanità; -European Pharmacopoeia VII Ed.; AVVISO La Bari 26 giugno 2013 (Andrea Latrofa)