Università Degli Studi di Bologna
Percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale
multidisciplinare dedicato al paziente con
patologia muscolare
Badiali De Giorgi Lucilla
Cenacchi Giovanna
Coccolo Fabio
D’Addato Sergio
D’Alessandro Roberto
De Cristofaro Roberto
De Giorgio Roberto
Fabiani Andrea
Fusconi Marco
Foresti Anna
Graziano Claudio
Guarino Maria
Lodi Raffaele
Malavolta Nazzarena
Rinaldi Rita
Seri Marco
Tonon Caterina
SOMMARIO
INTRODUZIONE .................................................................................................................3
CONTESTO.........................................................................................................................3
GRUPPO DI LAVORO.........................................................................................................5
FLOW-CHART del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale del paziente con
sospetta miopatia.................................................................................................................6
Visita Neurologica e Elettromiografia ...............................................................................9
Visita Gastroenterologica .................................................................................................9
Visita Cardiologica ...........................................................................................................9
Consulenza Genetica .....................................................................................................10
Visita Reumatologica......................................................................................................11
Visita Pneumologica.......................................................................................................12
Biopsia Muscolare ..........................................................................................................12
RM-spettroscopia dell’encefalo e del muscolo ...............................................................13
Visita presso Centro per la prevenzione dell’aterosclerosi .............................................13
Riabilitazione..................................................................................................................14
LINEE DI RICERCA...........................................................................................................15
FONTI SCIENTIFICHE DI RIFERIMENTO ........................................................................15
BIBLIOGRAFIA..................................................................................................................15
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INTRODUZIONE
Le malattie neuro-muscolari costituiscono un gruppo di disturbi eterogeneo dal punto di vista ezio-patogenetico,
modalità di esordio e di decorso, caratteristiche cliniche, terapia e prognosi, con impegno diagnostico-assistenziale
necessariamente specifico e diversificato, anche in relazione ad un possibile interessamento di altri organi.
Non sono disponibili dati di prevalenza delle patologie muscolari nel loro insieme, mentre dati specifici per le diverse
entità nosografiche indicano tra le malattie del muscolo geneticamente determinate, prevalenze che in Italia vanno da
1.7:100.000 abitanti per la distrofia di Duchenne a 2.4:100.000 per la distrofia muscolare di Becker [Siciliano G et al.
1999], 9:100.000 per la distrofia miotonica [Siciliano G et al. 2001], 0.9:100.000 per la distrofia dei cingoli [Fanin et al.,
2005]. Tra le miopatie acquisite, vengono riportate incidenze variabili da 1:100.000 per le miopatie infiammatorie
[Flachnecker P. 2006] a 69:100.000 nei pazienti trattati con farmaci ipocolesterolemizzanti [Molokhia M et al. 2008].
Negli ultimi anni sono state effettuate dalla Unità Operativa di Neurologia di questo Policlinico, sia presso
l’ambulatorio per i disturbi neuro-muscolari sia presso i reparti di degenza, circa 650 visite all’anno, di cui il 50% prime
visite. Circa il 20% di queste visite è stato rivolto a pazienti con sospetta miopatia, per la metà provenienti da fuori
provincia. Nel 50% dei casi è stato necessario un approccio diagnostico-terapeutico complesso, con l’attivazione di altri
specialisti che hanno affiancato il neurologo esperto in disturbi neuro-muscolari. Un approccio multidisciplinare è infatti
fondamentale nella gestione delle malattie muscolari, dal momento che spesso esse si correlano a malattie sistemiche o
comportano, per le forme sia genetiche sia acquisite, il coinvolgimento di altri sistemi ed apparati, quali cardiocircolatorio,
respiratorio, gastroenterico. Inoltre l’andamento cronico della maggior parte delle miopatie, unitamente al carattere
disabilitante di esse, richiede una presa in carico assistenziale a 360 gradi, che coinvolga, oltre al versante medico e
riabilitativo, anche quello socio-relazionale.
CONTESTO
Come è stato evidenziato dal Piano Attuativo Locale (PAL) Neurologia pubblicato nel 2004, nella Provincia di
Bologna non esiste un percorso integrato per la diagnosi e la cura delle malattie neuro-muscolari non episodiche o
complesse. Le risorse sono infatti frammentate fra le diverse aziende e in grado di fornire spesso solo risposte isolate.
Tale percorso è peraltro assente nell’intera Regione Emilia-Romagna. Ne consegue il frequente ricorso a strutture
extraregionali.
Presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi esistono le competenze in grado
di soddisfare queste esigenze. Esse hanno la possibilità di integrasi all’interno del percorso di diagnosi e cura del
paziente con malattia neuro-muscolare, di coordinarsi con le altre strutture della provincia di Bologna e di fornire un
servizio alle neurologie della Regione Emilia-Romagna ed a residenti in altre regioni.
Nel corso degli anni 2005-2008 è stato costruito un percorso diagnostico-assistenziale dedicato al paziente con
patologia muscolare, verificando la disponibilità e l’efficacia delle competenze coinvolte, tenendo conto delle linee guida
internazionali di riferimento [Neuromuscular.wustl.edu]. Ora, il percorso così costituito è in grado di rispondere a tutte le
esigenze diagnostico-terapeutiche implicate nella gestione delle malattie muscolari. Esso si avvale di un team
multidisciplinare che si confronta sulle problematiche che emergono dallo studio dei singoli pazienti tramite riunioni
mensili periodiche, al fine di raggiungere una diagnosi condivisa e di proporre al paziente le migliori scelte terapeutiche.
Obiettivo del percorso è infatti quello di migliorare la precisione diagnostica, posto che essa condiziona le scelte
terapeutiche più appropriate e quindi implicitamente la prognosi.
3
La visita neurologica costituisce il punto di partenza del percorso di cura per i pazienti con sospetta miopatia (pazienti
con debolezza muscolare e/o alterazione degli enzimi muscolari).
Consulenza fisiatrica
Consulenza genetica
Biopsia muscolare
RM Spettroscopia
Consulenza
reumatologica
Visita neurologica
+
EMG
Ambulatorio
prevenzione
aterosclerosi
Consulenza
pneumologica
Consulenza
cardiologica
Consulenza
gastroenterologica
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GRUPPO DI LAVORO
Cognome e Nome
Telefono
e-mail
Unità Operativa
Badiali De Giorgi
Lucilla
4523
[email protected]
Cenacchi
Giovanna
4514
[email protected]
Coccolo Fabio
4526
[email protected]
Cardiologia –
Branzi
D’Addato Sergio
4671
[email protected]
Medicina Interna –
Borghi
D’Alessandro
Roberto
2652
[email protected]
Neurologia –
Cirignotta
De Cristofaro
Roberto
2681
[email protected]
Ortopedia – Laus
De Giorgio
Roberto
33994100
[email protected]
Medicina Interna –
Corinaldesi
Fabiani Andrea
3736
[email protected]
Pneumologia –
Schiavina
Fusconi Marco
4003
[email protected]
Medicina Interna Bianchi
Foresti Anna
2419
[email protected]
Medicina Fisica e
Riabilitazione Taricco
Graziano Claudio
36943693
[email protected]
Genetica Medica –
Romeo
Guarino Maria
2557
[email protected]
Lodi Raffaele
4211
[email protected]
Malavolta
Nazzarena
2228
[email protected]
Rinaldi Rita
2306
[email protected]
Neurologia –
Cirignotta
Seri Marco
36943693
[email protected]
Genetica Medica –
Romeo
Tonon Caterina
4211
[email protected]
Diagnostica con
Spettroscopia RM –
Barbiroli
Anatomia e
Istologia Patologica
– Grigioni
Anatomia e
Istologia Patologica
– Grigioni
Referente
Dipartimentale per
il Governo Clinico
Diagnostica con
Spettroscopia RM –
Barbiroli
SS di
Reumatologia (UO
Borghi) - Malavolta
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FLOW-CHART del percorso diagnostico-terapeuticoassistenziale del paziente con sospetta miopatia
Accesso del paziente alla valutazione
neurologica
Paziente esterno
Paziente interno
Valutazione ambulatoriale
neurologo
Visita in consulenza
neurologo
Definizione del sospetto diagnostico
Nota 1
neurologo
Sono necessari
approfondimenti
laboratoristici e/o
strumentali?
NO
referto
Nota 2
SI’
Richiesta esami laboratoristici
neurologo
Elettromiografia
neurologo
Sono necessari
approfondimenti
diagnostici?
referto
NO
referto
Nota 2
SI’
6
Nota 3
Invio fax richiesta indagini/consulenze
neurologo/medico di reparto
Spettroscopia RM
neurologo MRS
Biopsia muscolare
ortopedico
Esame isto-citopatologico
anatomo-patologo
Nota 5
referto
referto
Nota 4
Consulenza cardiologia
cardiologo
referto
Consulenza genetica
genetista
referto
Consulenza fisiatrica
fisiatra
referto
Consulenza pneumologica
pneumologo
referto
Consulenza gastroenterologica
gastroenterologo
referto
Consulenza prevenzione aterosclerosi
internista
Consulenza reumatologica
reumatologo
referto
referto
Nota 6
Consulenza neurologica conclusiva
neurologo
referto
Nota 1
Il neurologo rappresenta il principale punto di riferimento di questa rete assistenziale e coordina il PDTA del paziente. La
valutazione neurologica precede l’attivazione di eventuali esami diagnostici e consulenze specialistiche.
La visita neurologica è prenotabile presso l’ambulatorio per i Disturbi Neuro-muscolari della UO di Neurologia tramite
accesso diretto o telefonico (segreteria Neurologia, telefono 051-6362641; [email protected]).
Nel caso di pazienti ricoverati la richiesta di consulenza avverrà secondo la procedura aziendale.
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Nota 2
Con questo referto il paziente esce dal percorso in quanto non necessita di ulteriori approfondimenti per un preciso
inquadramento diagnostico.
Nota 3
Il neurologo invia le richieste di consulenze o approfondimenti diagnostici relativi ai pazienti ambulatoriali utilizzando una
apposita scheda che contiene dati anagrafici e clinico-anamnestici. Per i pazienti ricoverati il medico di reparto invierà la
richiesta di esami e consulenze secondo le procedure aziendali, specificando nella richiesta il nome dello specialista che
fa parte del gruppo di lavoro. L’unità operativa che riceve la richiesta organizzerà la prestazione comunicando
l’appuntamento direttamente al paziente, se esterno, o al reparto, se interno.
Nota 4
Per l’esecuzione della biopsia, per i pazienti esterni si adotta il regime di Day Hospital.
Il nominativo giunge all’ortopedico che lo pone in lista d’attesa prioritaria (con tempo d’attesa massima di circa 1 mese).
Circa 7 giorni prima della data d’intervento concordata, il paziente si reca presso gli ambulatori di Anestesia
dell’Ortopedia dove esegue una visita preparatoria all’intervento in occasione della quale sono visionati gli esami ematici
di routine. Il giorno dell’intervento, l’ortopedico firma insieme al paziente il consenso informato all’intervento e provvede
all’esecuzione della biopsia. La dimissione avviene nel pomeriggio della stessa giornata ed è accompagnata con una
lettera informativa per il Medico Curante. A quindici giorni dall’intervento è fissato un controllo ambulatoriale (presso gli
Ambulatori Divisionali dell’Ortopedia) per controllo della ferita ed eventuale rimozione della sutura. Il neurologo e/o
l’internista che hanno in cura il paziente provvederanno a contattare lo stesso per comunicare l’esito della biopsia e
programmare il proseguimento delle cure.
I pazienti interni vengono valutati mediante consulenza Ortopedica indirizzata all’ortopedico referente e posti in nota
operatoria entro il periodo di ricovero. In questo caso il reparto di ricovero si fa carico della degenza pre e post
operatoria; l’intervento è effettuato nelle sale operatorie dell’Ortopedia; la gestione postoperatoria e il controllo al followup è sempre a 15 giorni dall’intervento.
Nota 5
Il campione di tessuto muscolare deve giungere fresco al laboratorio di Patologia e Diagnostica Subcellulare della
Anatomia e Istologia Patologica - Grigioni, secondo specifiche indicazioni fornite dal laboratorio stesso, contattabile ai
numeri 0516364523 - 0516364514 – 0516364092.
Nota 6
Al termine dell’iter diagnostico, verrà prodotta una relazione conclusiva da parte del neurologo che ha avviato il percorso
diagnostico, con l’eventuale riaffidamento clinico al MMG e allo specialista di competenza, che continuerà il follow-up
riportandone i risultati all’interno del gruppo di lavoro.
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Visita Neurologica e Elettromiografia
La valutazione neurologica viene considerata centrale nell’inquadramento diagnostico delle miopatie.
La diagnosi, sospettata sul riscontro di difetto di forza, alterazione del trofismo muscolare, ipotonia muscolare, associati
a conservazione dei riflessi profondi, assenza di difetti sensitivi, assenza di fascicolazioni, è fondata su anamnesi
familiare, personale, farmacologia e su elementi che scaturiscono dall’esame obiettivo e neuromuscolare. In particolare
vengono considerati la eventuale modalità di trasmissione ereditaria, l’età e modalità d’esordio dei disturbi, la sede
interessata, l’andamento nel tempo, la presenza di mialgie, contratture e crampi, di rigidità e difficoltà nel rilasciamento
muscolare, di emissione di urine scure e il rilievo di iper-CK-emia. Nell’esame obiettivo neurologico vengono esaminati
facies, atteggiamento e presenza di eventuali deformità come iperlordosi lombare, scoliosi, scapola alta, retrazioni
muscolo-tendinee, dismorfismi quali faccia allungata, palato ogivale, petto incavato, alterazioni del trofismo muscolare
come ipo/ipertrofia muscolare, forza muscolare, alterazioni della decontrazione muscolare (miotonia).
Lo studio EMG di solito si associa allo studio ENG e consiste nella registrazione dell’attività elettrica del muscolo.
L’esame va inteso come una estensione dell’esame obiettivo e deve pertanto far seguito all’inquadramento clinico. Serve
a distinguere una debolezza dovuta a malattia del nervo, della giunzione neuro-muscolare o del muscolo e consiste
nell’analisi dell’attività spontanea, dei Potenziali di Unità Motoria (PUM) e del pattern interferenziale (IP). Gli aspetti
specifici delle miopatie consistono nell’assenza di fascicolazioni a riposo, nel rilievo di PUM di durata ridotta e di un
pattern interferenziale di basso voltaggio e pieno ad una contrazione debole (precoce) [Liguori et al 1997, Izzo KL and
Aravabhumi S 1990, Fuglsang-Frederiksen A 2006]. L’analisi automatica del pattern interferenziale mostra inoltre un
aumento del numero di turns/sec, un aumento del rapporto tuns/ampiezza media tra i turns e un aumento dell’incidenza
di short time intervals tra i turns [Nirkko AC et al 1995], aumentando le capacità diagnostiche dell’esame.
In conclusione, lo studio EMG è la più comune procedura di screening dei pazienti miopatici. Esso permette di
identificare una sofferenza muscolare miogena nell’87% dei casi ed è tuttora la tecnica più importante per il follow-up.
Esso raramente tuttavia serve ad inquadrare dal punto di vista nosografico la miopatia. Pertanto sostiene l’indicazione
alla biopsia muscolare e consente di precisare il muscolo da biopsiare.
Visita Gastroenterologica
I pazienti miopatici possono manifestare disturbi gastrointestinali secondari all’interessamento delle cellule muscolari
lisce del canale alimentare [De Giorgio et al. 2007; Stanghellini et al. 2005; Stanghellini et al. 2007; De Giorgio et al.
2004; Di Nardo et al. 2008].
Di fronte ad un paziente con sospetta miopatia e con sintomi gastrointestinali, si rendono pertanto necessarie indagini
volte a studiare le possibili alterazioni del transito e/o della motilità esofago-gastro-intestinale, quali lo studio dello
svuotamento gastrico mediante breath test con acido octanoico, breath test al lattulosio e glucosio (tutte metodiche
assolutamente non invasive che si propongono di studiare rispettivamente lo svuotamento dello stomaco, il transito
dell’intero tratto gastro-intestinale ed eventuali contaminazioni batteriche dell’intestino tenue) e la manometria
dell’esofago, ano-retto e del tratto antro-duodeno-digiunale (metodiche minimamente invasive in quanto effettuate
tramite sonda di registrazione dell’attività contrattile rispettivamente dell’esofago, ano-retto e tratto gastro-enterico).
Inoltre, in casi selezionati, in cui sia stato necessario o siano stati effettuati interventi chirurgici di asportazione di tratti del
canale alimentare, si possono effettuare analisi istopatologiche della componente neuro-muscolare al fine di confermare
o stabilire l’esistenza di patologie neuronali, muscolari o combinate neuro-muscolari del tratto esofago-gasto-enterocolico. Queste acquisizioni possono dimostrarsi utili per fini diagnostici, possibilmente terapeutici ed anche prognostici.
Visita Cardiologica
La consulenza cardiologica nell’ambito delle malattie neuromuscolari rappresenta un prezioso punto di osservazione per
patologia complesse e coinvolgenti più organi. Una valutazione integrata tra medici neurologi, pneumologi, nefrologi,
reumatologi, internisti e cardiologi può consentire un orientamento diagnostico e un inquadramento terapeutico di
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patologie neurologiche il cui coinvolgimento cardiologico può portare a sintomi e può condizionare pesantemente la
prognosi.
Le condizioni cardiologiche secondarie ad un disordine neurologico sono dovute ad un interessamento diretto sul cuore
o ad una perturbazione neurormonale che agisce anche a livello cardiaco.
In molti disordini neurologici le manifestazioni cardiologiche possono essere responsabili di un maggior rischio di
morbidità e mortalità rispetto alle manifestazioni neurologiche stesse.
I disordini neuromuscolari possono interessare individui di qualsiasi età: dalla nascita all’età anziana. In alcuni casi i
sintomi e segni neurologici si manifestano molto tempo prima delle manifestazioni cardiologiche, pertanto appare
opportuno prevedere una consulenza cardiologica nell’iter diagnostico del paziente. In altri casi invece le manifestazioni
cardiologiche possono comparire molto tempo prima dei sintomi/segni neurologici per cui appare appropriato che il
cardiologo coinvolga il neurologo [Gilhuis et al 2002] (vedi grafico).
Pertanto in tutti i pazienti con sospetta malattia neuromuscolare la consulenza cardiologica dovrebbe essere effettuata
con lo scopo di cogliere eventuali segni precoci di coinvolgimento cardiaco. Allo stesso modo, un cardiologo che formula
una generica diagnosi di “cardiomiopatia” dovrebbe estendere le proprie valutazioni strumentali in modo da cogliere
eventuali “segni” tipicamente presenti in alcune patologie cardiache associate a sindromi neurologiche. A tal proposito,
sfruttando i vantaggi della lettura integrata dell’ECG e dell’ecocardiogramma, il cardiologo può cogliere precocemente
alcuni importanti elementi dirimenti la diagnosi finale [Valeriano and Elson 1993].
Le valutazioni strumentali a disposizione dei cardiologi utili a svelare un coinvolgimento cardiovascolare nei disordini
neuromuscolari sono:
ECG o ECG sec. Holter
Ecocardiogramma
Biopsia endomiocardica
Risonanza magnetica
Prova da sforzo con consumo d’ossigeno
PET/ scintigrafia miocardica
In particolare la biopsia endomiocardica (BEM) può essere molto utile nei (rari) casi in cui esiste una localizzazione solo
cardiaca del problema muscolare mentre può essere utile nei (molti) casi in cui si rende necessaria la diagnosi
differenziale con le malattie infiltrative, da accumulo, metaboliche e genetiche.
La BEM è indicata nelle cardiopatie di grado severo e familiarità positiva per malattia neuromuscolare, in un alto sospetto
diagnostico di disordine neuromuscolare, nella diagnosi differenziale delle cardiomiopatie e per il controllo degli effetti
terapeutici. La BEM inoltre svolge un ruolo importante nell’iter diagnostico di alcuni pazienti con sospetto diagnostico di
m neuromuscolari in quanto può anche con l’ausilio di metodiche immunoistochimiche fornire una diagnosi di certezza
dell’interessamento cardiaco o può essere l’unico strumento diagnostico capace di generare il sospetto, specie se non
sono clinicamente conclamati altri segni che facciano sospettare una patologia neuromuscolare. Inoltre può escludere
altre patologie oppure orientare l’analisi genetica [Di Mauro and Schon 2001].
Consulenza Genetica
La consulenza genetica è un processo di comunicazione che affronta i problemi umani associati all’insorgenza, o al
rischio di insorgenza, di una malattia genetica nella famiglia. Considerando che un gran numero di miopatie sono di
origine genetica, la consulenza genetica è utile soprattutto in due contesti:
1)
nel caso di una miopatia ereditaria già diagnosticata nella famiglia (con diagnosi molecolare), il genetista potrà
aiutare il/la paziente ed i familiari a comprendere le modalità di trasmissione della patologia, a comprenderne i
rischi di ricorrenza, le eventuali possibilità di diagnosi prenatale e quali sono i familiari a rischio per cui possa
essere consigliabile effettuare l’indagine genetica specifica
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2)
nel caso di una sospetta miopatia ereditaria non ancora diagnosticata dal punto di vista genetico, il genetista
potrà effettuare una consulenza volta ad esprimere un’ipotesi diagnostica ed organizzare, quando possibile, il
test molecolare specifico
La Commissione Ministeriale per la Genetica nel Servizio Sanitario Nazionale raccomanda che la consulenza genetica
pre- e post- test sia parte integrante del percorso diagnostico che utilizza i test genetici. Le miopatie, in particolare quelle
ad insorgenza nell’adulto, pongono specifiche problematiche qualora sia possibile effettuare un test molecolare “presintomatico” in grado di predire l’insorgenza futura della malattia in un individuo; in questi casi è prevista una consulenza
multifasica e multidisciplinare a cui partecipa anche uno specialista psicologo.
Uno dei motivi più frequenti di accesso alla consulenza genetica in questo ambito è la distrofia miotonica tipo I (malattia
di Steinert), una condizione relativamente comune a trasmissione autosomica dominante, che in realtà è una patologia
multi-sistemica, anche se il sospetto clinico è spesso posto dal neurologo. La distrofia miotonica è estremamente
variabile dal punto di vista clinico, con soggetti che presentano sintomatologia molto lieve, altri con la forma classica
(miotonia, debolezza muscolare ed altre problematiche ad insorgenza dopo l’adolescenza) ed altri che presentano una
grave forma neonatale. Esiste una buona correlazione fra il genotipo e l’espressione clinica della malattia, che peraltro
può presentare un peggioramento (“anticipazione”) nelle generazioni successive. Tutte queste informazioni sono
altamente rilevanti per la gestione clinica e per le scelte riproduttive, e vengono discusse approfonditamente nel corso
della consulenza.
Visita Reumatologica
La visita reumatologica può essere necessaria perché richiesta dal neurologo per escludere o confermare quello che può
essere un sospetto diagnostico nell’ambito di una miopatia secondaria a malattia reumatica.
Nell’ambito delle malattie reumatologiche quelle che specificatamente comportano il coinvolgimento del muscolo
scheletrico sono le polimiositi-dermatomiositi (PDM), che sono un gruppo eterogeneo di malattie muscolari acquisite
dovute a cause ancora non conosciute e caratterizzate da un processo infiammatorio a carico della muscolatura
scheletrica. La PDM viene concordemente classificata tra le malattie reumatiche sistemiche o meglio tra le malattie
infiammatorie dei connettivi o connettiviti. Si dimostra infatti che un tessuto connettivo differenziato, il muscolo, è la sede
elettiva del processo patologico.
Tradizionalmente veniva distinta in: idiopatica, comprendente la Polimiosite (PM) e la Dermatomiosite (DM), e PDM
dell’infanzia, PDM associata a neoplasie e PDM associata ad altre connettiviti [Bohan & Peter 1975].
Recentemente si è presa in considerazione una variante della PM: la miosite da corpi inclusi (MCI) e quindi attualmente
si parla di: PM, DM e MCI [Dalakas 1991].
I criteri di diagnosi attualmente più usati sono quelli di Bohan & Peter del 1975. Secondo questi criteri la diagnosi di PM
è definita, probabile o possibile quando sono presenti rispettivamente 4, 3 o 2 criteri, la diagnosi di DM è definita
probabile o possibile quando sono soddisfatti, oltre al rash, 3, 2 o 1 criterio. La diagnosi di MCI può essere sospettata
sulla base delle caratteristiche cliniche e bioumorali dell’impegno muscolare, ma la conferma definitiva si ha con l’esame
istologico che dimostra le tipiche inclusioni nucleari e citoplasmatiche.
Il quadro clinico nella PM e nella MCI è generalmente dominato dalle manifestazioni muscolari e nella DM da quelle
muscolari e cutanee. Ci possono poi essere manifestazioni articolari, gastrointestinali, polmonari, cardiache e renali.
Gli enzimi muscolari (CPK, LDH, GOT, GPT, aldolasi) aumentano nel corso della malattia e soprattutto nelle fasi di
attività.
La mioglobina sierica aumenta nel 70-80% dei pazienti con miosite.
La creatina aumenta in caso di necrosi muscolare e l’aumento della creatinuria è un buon indice dell’evoluzione del
danno muscolare.
Autoanticorpi sierici miosite-specifici sono diretti verso tre distinti gruppi proteici: aminoacidil-tRNA sintetasi, la proteina
Mi-2 e il complesso proteico denominato “signal recognition particle” (SRP). Attualmente sono stati evidenziati
autoanticorpi diretti contro sei diversi enzimi: Anti-Jo1, antiPL7 antiPL12, l’anti EJ, l’anti KS, l’anti OJ.
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Visita Pneumologica
Il pneumologo è indispensabile nello studio delle miopatie in quanto vi è un elevato rischio di complicazioni
pneumologiche [Fathi et al 2007]. In particolare può essere presente una polmonite interstiziale svelabile [Vàncsa A et al
2009] attraverso una visita specialistica pneumologica che può richiedere una Tomografia Computerizzata ad Alta
Risoluzione (HRTC) del polmone, le prove di funzionalità respiratorie comprensive di una valutazione della diffusione del
CO (DLCO), una broncoscopia con eventuale studio del liquido di lavaggio alveolare e/o biopsia polmonare [Mochimaru
H et al 2008].
Una altra eventualità è la presenza di una debolezza dei muscoli respiratori che può portare ad una ipoventilazione
alveolare e quindi ad un’insufficienza respiratoria cronica.
In questo caso può essere utile una valutazione emogasanalitica e una studio ventilatorio durante il sonno.
Biopsia Muscolare
La biopsia muscolare è indicata in pazienti con miopatia sospettata sul piano clinico (debolezza, mialgie, crampi) e/o
laboratoristico (CPK elevato/molto elevato), non diagnosticabile con metodi neurofisiologici (es. miotonie). Il muscolo da
biopsiare è indicato dal neurologo.
Tra le varie tecniche, la biopsia incisionale offre il vantaggio di una visione diretta del materiale da prelevare e la
sicurezza di un prelievo valido per la diagnosi a discapito di una cicatrice chirurgica evidente, che riveste comunque un
ruolo marginale dal punto di vista estetico. Il prelievo bioptico si esegue in sala operatoria, in un distretto corporeo
precedentemente definito con il neurologo: normalmente le sedi di prelievo sono il muscolo bicipite brachiale o il muscolo
quadricipite femorale. In anestesia locale (Carbocaina, Mepivacaina) si esegue un’incisione longitudinale di circa 3
centimetri che attraverso la cute e il sottocute si approfondisce a livello fasciale; la fascia muscolare si incide anch’essa
longitudinalmente esponendo il muscolo sottostante, a livello del quale si esegue il prelievo di circa 1 centimetro cubo di
tessuto. Un’accurata emostasi con elettrobisturi è garanzia di un buon controllo del sanguinamento e la sutura stipata
della fascia previene eventuali ernie muscolari secondarie; la sutura cutanea si esegue preferibilmente per via
intradermica (con il miglior risultato estetico ottenibile). Nel post-operatorio si consiglia l’utilizzo di anti-infiammatori non
steroidei al bisogno (Ibuprofene) associando la borsa del ghiaccio in sede di prelievo.
L’esame della biopsia comprende:
Analisi istoenzimatica: l’aspetto principale della patologia muscolare è correlata all’identificazione dei diversi tipi fibrali e a
come essi siano colpiti dai differenti processi patologici; per questo motivo il campione di muscolo viene congelato e
sezionato al criostato per permettere
l’applicazione di metodiche di colorazione istologiche, istochimiche e
istoenzimatiche, dalle quali ottenere informazioni inerenti la struttura e il funzionamento metabolico
Analisi morfometrica: la taglia delle fibre è regolata e influenzata sia dall’innervazione che da numerosi fattori di crescita
così come dal lavoro a cui è sottoposto il muscolo, tutti aspetti che hanno un ruolo fondamentale nella patologia
muscolare. Allo scopo di interpretare correttamente il grado di variazione diametrica delle fibre, viene effettuata
valutazione quantitativa mediante analisi di immagine computerizzata della biopsia muscolare che permette di valutare
gli indice di atrofia e di ipertrofia e il coefficiente di variazione.
Analisi immunoistochimica: l’approfondimento diagnostico mediante l’identificazione di specifiche componenti proteiche
ha un ruolo essenziale nella valutazione delle biopsia muscolare. L’immunoistochimica rappresenta quindi una tecnica
complementare all’istologia ed all’istoenzimatica, i cui risultati vanno correlati ai dati morfologici e clinici.
Analisi molecolare: un importante ausilio nella diagnostica delle patologie muscolari, in particolare in quella delle
distrofie, è rappresentato dallo studio con Western blot dei livelli di espressione di proteine coinvolte nella patogenesi.
Questo tipo di analisi, permettendo di fare una valutazione non solo qualitativa ma anche semiquantitativa, diviene
indispensabile nei casi in cui le mutazioni patogenetiche comportino alterazione del peso molecolare della proteina ma
non dei suoi livelli di espressione. Il campione di muscolo congelato viene omogenato, sottoposto ad elettroforesi su gel
a gradiente di poliacrilammide e ad immunoblot. Sulla stessa membrana è possibile rilevare più proteine
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contemporaneamente.
Analisi ultrastrutturale: l’analisi ultrastrutturale permette di identificare lesioni precoci e di fornire eventuali correlazioni
morfofunzionali nelle lesioni.
RM-spettroscopia dell’encefalo e del muscolo
L’indagine RM-Spettroscopia del fosforo (31P) sulla base della valutazione di una prova da sforzo (esercizio aerobico
incrementale di flessione plantare) permette di identificare, in pazienti con sospetta miopatia metabolica o infiammatoria,
la presenza di un deficit del metabolismo ossidativi mitocondriale, della glicogeno/glicolisi o della per fusione muscolare
[Taylor DJ et al, 2001, Lodi R and Taivassalo T, 2002]. Inoltre, in base al quadro clinico l’esame 31P-MRS può essere
integrato con studio morfologico che, con l’utilizzo di opportune sequenze RM (FSE-T2 multi echo; STIR) ha l’obiettivo di
a) individuare il pattern di interessamento muscolare per potere indirizzare l’indagine genetica soprattutto nell’ambito
delle diverse forme di distrofia muscolare; b) individuare alterazioni muscolare di natura infiammatoria indirizzando sia
l’orientamento diagnostico che, eventualmente la sede del prelievo bioptico [Mercuri E et al, 2007]. L’esame 31P-MRS è
eseguito in un sistema RM 1.5 Tesla. I muscoli del polpaccio (gastrocnemi e soleo) sono valutati a riposo, durante un
esercizio aerobico incrementale di flessione plantare ed il successivo periodo di recupero. La durata complessiva
dell’esame è di circa 40 min. L’indagine 31P-MRS permette di quantificare, in particolare, la concentrazione di
fosfocreatina, fosfato inorganico ed ATP, la funzionalità della via glicogenolitica/glicolitica, la velocità di sintesi
mitocondriale di ATP muscolare e la per fusione tessutale. L’esame RM morfologico, eseguito acquisendo sezioni assiali
di spessore di 10 mm a livello del cingolo inferiore, coscia e gamba, fornisce, con sequenze T2-pesate, informazioni
sull’entità della sostituzione fibro-adiposa dei singoli muscoli e con sequenze STIR informazioni sullo stato di flogosi
muscolare.
In base al quadro clinico potrà essere indicata l’esecuzione di uno studio di RM-Spettroscopia 1H-encefalo con l’obiettivo
di individuare alterazioni morfologiche, microstrutturali e metaboliche che indirizzino la diagnosi/indagine genetica in
considerazione del fatto che diverse forme di miopatie sia congenite che dell’adulto sono caratterizzate da un cointeressamento del sistema nervoso centrale (CMD, distrofie miotoniche, encefalomiopatie mitocondriali etc.) [Saneto RP
et al, 2008]. L’esame 1H-MRS dell’encefalo è eseguito in un sistema RM da 1.5 Tesla con una risoluzione spaziale
massima di circa 1 cm3. Vengono quantificati numerosi metaboliti che forniscono informazioni quantitative su processi
neurodegenerativi (N-acetilaspartato, NAA), proliferativi (colina, Cho), di attivazione gliale (mio-inositolo, m-I) e sulla
funzionalità del metabolismo ossidativo (acido lattico, Lac). L’esame RM morfologico eseguito con sequenze sia
convenzionali che avanzate (imaging di diffusione, DTI; 3D-FSPGR per analisi voxel-based) consente di evidenziare
pattern di coinvolgimento (atrofia, alterazione dell’intesità di segnale e dei valori di MD/FA ecc.) utili per l’orientamento
diagnostico e/o delle indagini genetiche.
I risultati degli esami RM contribuiranno non solo all’orientamento diagnostico ma forniranno anche indicatori di prognosi
e, nell’eventuale follow-up longitudinale, di progressione di malattia/risposta terapeutica.
Visita presso Centro per la prevenzione dell’aterosclerosi
Nell’ambito della prevenzione delle malattie cardiovascolari e in particolare dell’azione sui fattori di rischio lipidici, sono
risultati efficaci farmaci come le statine, e in parte i fibrati. Le linee guida internazionali [J Am Coll Cardiol 2004; Eur
Heart J 2007] pongono questi farmaci come il trattamento di prima scelta per le ipercolesterolemie genetiche e, in
generale, per tutte le ipercolesterolemie primitive. Il loro impiego può essere esteso inoltre ai pazienti con
ipercolesterolemie dovute a trattamenti anti-virali nella Sindrome da Immunodeficienza Acquisita.
Uno degli effetti collaterali principali delle terapie ipolipemizzanti è la miopatia, la cui incidenza è di 11/100000; l’effetto
collaterale più grave è la rabdomiolisi con un incidenza di 3-4/100000 [Armitage J 2007]. Le mialgie associate o no a
rialzo dei livelli di CPK, costituiscono inoltre una delle cause più frequenti di sospensione della terapia sia da parte del
paziente che da parte del medico. Esistono in letteratura vari articoli che suggeriscono quale comportamento tenere in
caso delle evenienze citate [Mc Kenney JM 2006; Jacobon TA 2008]. La sospensione della terapia, tuttavia, in
13
particolare nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare, costituisce un evento che deve essere ponderato attentamente
da parte del medico, in quanto espone il paziente ad un aumento significativo della probabilità di incorrere in un evento
cardiovascolare (definito come infarto miocardio, ictus, arteriopatia periferica). Caso per caso, si potrà infatti considerare
terapie alternativa, che comunque al momento non hanno la medesima evidenza di efficacia, o comunque scegliere di
intervenire con dosaggi di statine e/o fibrati bassi e accettare livelli di colesterolemia non a target.
Riabilitazione
La riabilitazione è un processo terapeutico che mira a ridurre i deficit funzionali conseguenti a patologie invalidanti, a
prevenire e/o limitare le condizioni di disabilità e a promuovere il massimo di autonomia personale, compatibilmente con
la gravità degli esiti della malattia e con le richieste del contesto ambientale.
Il programma rieducativo non si limita alla cura della menomazione o alla rimozione del sintomo, ma consiste nella presa
in carico sulla base di una valutazione funzionale multi disciplinare [Boccardi 2008], che tiene conto di molteplici aspetti
(funzioni vitali, abilità senso-motorie, dimensione sociale e relazionale, autonomia personale, competenza comunicativa).
In caso di miopatie, il fine primario del programma terapeutico è quello di preservare il più a lungo possibile l’autonomia e
la capacità di partecipazione alla vita sociale, intervenendo sui deficit funzionali, contrastando l’aggravamento dei segni e
prevenendo le complicanze evitabili, e, qualora i segni non siano più modificabili, assecondando i compensi più efficaci o
utilizzando protesi e altri strumenti di supplenza (ad esempio, ortesi o ausilii).
L’obiettivo riabilitativo è comunque vincolato dalla storia naturale della malattia che può avere un decorso lentamente o
rapidamente progressivo. Nelle forme rapidamente progressive (ad esempio, DMD e SMO di grado severo), è
necessario privilegiare gli interventi che mirino a preservare l’efficienza funzionale mediante accorgimenti tecnici per
controllare l’ipostenia, le limitazioni articolari e l’affaticabilità, evitando gli inutili tentativi per il recupero del deficit di forza.
Si devono prevedere allineamenti posturali facilitati dall’uso precoce di ortesi leggere, frequenti cambiamenti di
posizione, movimenti passivi per mantenere il range articolare, movimenti attivi con rilevanza funzionale, submassimali e
interrotti da programmate pause di riposo. Per esempio in un paziente che può ancora mantenere 2-3 ore di ortostatismo
e deambulazione al giorno, questa attività adeguatamente distribuita nell’arco della giornata sarà sufficiente per
mantenere un buon livello di trofismo muscolare, un sufficiente allenamento cardiaco, un efficace stretching muscolare
rallentando retrazioni e deformità muscolo-scheletriche invalidanti [Johnson1981, Allsop 1981, Brooke1989].
Nei pazienti con miopatia, in cui la debolezza ed i disturbi della funzione cardio-respiratoria sono comuni, i programmi di
training più utilizzati comprendono il rinforzo muscolare e l’esercizio aerobico. Questi consentono di prevenire l’atrofia da
non uso [Vignos 1966] ma possono accelerare la progressione della malattia [Tollbock 1991], anche se nella distrofia
miotonica e nella distrofia facio-scapolo-omerale, un esercizio di moderata intensità può avere un effetto positivo, anche
se limitato. Nelle forme stabili o lentamente progressive (miopatie congenite BMD, LGMD, FSO, LTM, HMSN), è
fondamentale l’uso precoce di ortesi e di ausilii per prevenire retrazioni e deformità e per preservare la funzione.
I dati della letteratura rivelano effetti positivi del trattamento. Nella HMSN e nella distrofia miotonica, Lindermann (1998)
ha evidenziato un minimo incremento di forza muscolare dopo esercizio submassimale isotonico ma non dopo esercizio
eccentrico che va evitato. Milner e Brown (1988) hanno osservato un significativo incremento della CVM (Contrazione
Massima Volontaria) nel muscolo quadricipite sottoposto ad elettroterapia abbinata a contrazione volontaria contro
debole resistenza. Nelle forme neuromuscolari, infine, Salckley (2007) ha mostrato l’efficacia di interventi sul Foot Drop
(debolezza e contrattura dei muscoli della caviglia) basati su FKT, uso di ausilii ed eventuale chirurgia funzionale. Solo
per quel che riguarda i disturbi della deglutizione, i protocolli riabilitativi non hanno mostrato una sicura efficacia sul
miglioramento della funzione e della qualità della vita [Willig, 1994].
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LINEE DI RICERCA
•
Studio delle basi morfologiche e biomolecolari dell’invecchiamento del muscolo scheletrico e pianificazione di
nuove strategie terapeutiche e di intervento sociale sul paziente anziano miopatico.
•
Studio della capacità rigenerativa delle cellule satelliti nel muscolo scheletrico del paziente con Sclerosi Laterale
Amiotrofica e Malattia di Kennedy.
•
Studio di marcatori diagnostici delle miopatie infiammatorie.
•
Studio delle miopatie da statine, in particolare della suscettibilità genetica al danno muscolare da farmaci
ipocolesterolemizzanti.
•
Studio delle basi morfologiche e biomolecolari delle alterazioni del muscolo liscio viscerale e pianificazione di
nuove strategie terapeutiche per le patologie connesse a tali alterazioni a carico dell’apparato gastro-enterico e
urinario.
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