Biopsia dell’HCC:
dal ruolo
diagnostico a quello
prognostico?
Eugenio Caturelli
Unità Operativa di
Gastroenterologia
Ospedale Belcolle
Viterbo
Dopo l’ampia diffusione negli anni ’90,
soprattutto in Europa e in Estremo Oriente,
la biopsia delle lesioni focali epatiche ha visto
limitare il suo impiego in seguito al
miglioramento delle tecniche d’immagine
Esiste ancora un
ruolo per la biopsia?
Lencioni, J Hepatol 2010
HEPATOLOGY, 2011
Liver Cancer Working Group Report
M.Kudo, K.H.Han, N.Kokudo, A.Cheng, B.I.Choi, J.Furuse,
N.Izumi, J.W.Park, R.T.Poon and M.Sakamoto
2010
BIOPSY ?
Il problema diagnostico
Si ha l’impressione che gli estensori delle
linee-guida internazionali tendano a
considerare solo gli studi eseguiti nei propri
centri secondo le loro convinzioni,
trascurando completamente le evidenze di
altri studi eseguiti in centri e nazioni
differenti
Una biopsia è necessaria per la diagnosi…
• Nei noduli di HCC di 2-3 cm di diametro:
– 16% dei casi (Bolondi 2005)
•Nei
–
–
–
–
noduli di HCC di diametro < 2 cm:
52% dei casi (Giorgio 2004)
56% dei casi (Bolondi 2005)
67% dei casi (Forner 2008)
21-25% dei casi (Sersté 2010)
HEPATOLOGY, 2008
HEPATOLOGY, September 2011
Sono considerati maligni solo i noduli che crescono durante il follow up
“Crescita” viene definita come aumento del 30% del diametro del
nodulo, mentre sono stati considerati benigni i noduli “stabili”
per un periodo di almeno 18 mesi, “irrespective of biopsy findings”
È corretto considerare
“stabile” un nodulo il cui
diametro aumenta meno
del 30%?
È corretto considerare “benigna” una
lesione con biopsia positiva per HCC
perché non cresce del 30% entro 18
mesi?
Un nodulo il cui diametro
aumenta del 25%
(passando da 15 a 18,75
mm) incrementa il suo
volume da 1,77 a 3,45
ml
Il tempo di raddoppiamento dell’HCC è
estremamente variabile (segnalato fino
a quasi tre anni). L’accrescimento,
inoltre, non è quasi mai regolare e può
“esplodere” da un momento all’altro
PURPOSES OF THE STUDY
To determine the nature of small lesions (diameter ≤ 1 cm)
disclosed by us during surveillance of liver cirrhosis
To evaluate the accuracy of US-guided FNB in the diagnosis
of such nodules
RESULTS
• 68.7 % OF THE NODULES WITH A DIAMETER ≤ 10 mm
RAISED DURING US SURVEILLANCE OF CIRRHOTIC
PATIENTS CORRESPOND TO HCC
• ACCURACY OF AIMED FNB IN THE DIAGNOSIS OF SUCH
NODULES: 88.6%
HEPATOLOGY, October 2011
RISULTATI
RESA DELLE METODICHE DI IMAGING NELLA DIAGNOSI
DI HCC O HGDN (comportamento “tipico” alla contrastografia):
TC
SENSIBILITÀ 75%, SPECIFICITÀ 100%
RM
SENSIBILITÀ 79%, SPECIFICITÀ 100%
TC + RM
SENSIBILITÀ 57%, SPECIFICITÀ 100%
TC o RM
SENSIBILITÀ 96%, SPECIFICITÀ 100%
HEPATOLOGY, October 2011
CONCLUSIONI
“La diagnosi non invasiva di HCC e HGDN può essere ottenuta
nella maggioranza dei casi con una specificità del 100% con una
singola tecnica d’immagine”
“A causa dell’alto tasso di disaccordo tra TC e RM, non
raccomandiamo l’imaging sequenziale ma suggeriamo di eseguire
una biopsia quando la prima metodica è inconclusiva”
“In mani esperte, la biopsia di un nodulo fornisce una diagnosi
accurata, aiuta nelle scelte terapeutiche e indica rilevanti fattori
prognostici”
HEPATOLOGY, July 2010
La diagnosi precoce (noduli con Ø ≤ 2 cm) è importante
• Il rischio di invasione vascolare microscopica
aumenta significativamente quando il Ø > 2 cm,
quando cioè inizia ad acquisire il caratteristico
apporto ematico arterioso
• Il “very early HCC”, che ha la più alta
probabilità di cura radicale mediante resezione
o ablazione, richiede quindi una diagnosi prima
di avere sviluppato le caratteristiche che lo
rendono identificabile dalle tecniche
d’immagine
Esiste ancora un ruolo per la biopsia?
• Molti HCC vengono oggi diagnosticati
usando le tecniche d’immagine
• L’istologia ha un ruolo definito, ma
diverso da quello che era solito avere
• Tale ruolo è più impegnativo
Il problema diagnostico IDEALE
Chiaramente benigno
Chiaramente maligno
Il problema diagnostico REALE
Chiaramente benigno Malignità incerta Chiaramente maligno
Diagnosi differenziale istopatologica tra nodulo displastico
di alto grado (HGDN) e HCC ben differenziato (WD-HCC)
HGDN
WD-HCC
Clone-like changes
Cell density
Pseudoglands
Unpaired arteries
Capillarized sinusoids
Nuclear Atypia
Reticulin framework
±
+ (x1,5-2)
+
±
±
±
+
±
+ (x2)
+
+
+
±
±
Stromal invasion
-
±
± : può essere presente ma non necessariamente rilevabile nella biopsia
+ : solitamente presente e rilevabile nella biopsia
L’utilizzazione di biomarkers
immunoistochimici può fornire un aiuto
fondamentale nella diagnosi differenziale
istopatologica tra nodulo displastico di
alto grado (HGDN) e HCC ben
differenziato (WD-HCC)
BIOMARKERS
GPC3: glypican3; HSP70: Heat Shock Protein 70; GS: Glutamyne
Synthetase
GPC3
HSP70
Hepatology, 2011
GS
CHC
Il problema prognostico
Gli elementi legati al tumore che influiscono sulla
prognosi sono:
Numero e grandezza dei noduli di HCC
Metastasi intraepatiche
Staging della neoplasia
Grading della neoplasia
Invasione microvascolare
Invasione macrovascolare
Dalla biopsia si possono ottenere informazioni
sul grado di differenziazione dell’HCC
Rilevanza della biopsia per il grading dell’HCC
• Significativa discordanza tra grading nella biopsia e nei campioni
chirurgici per i noduli > 7 cm (Pawlik, Ann Surg 2007)
• Eccellente concordanza tra biopsie pre-operatorie e campioni
chirurgici nei noduli di 4 cm (Iavarone, Hepatology 2010)
• Buona concordanza tra le biopsie percutanee e operatorie nei noduli
piccoli (Colecchia, J Hepatol 2011)
L’attendibilità della biopsia percutanea nel grading
dell’HCC diminuisce con l’aumentare delle dimensioni
del nodulo
Uno degli obiettivi principali della ricerca
attuale è quello di ottenere informazioni
aggiuntive dal tessuto neoplastico ed
extra-neoplastico per…
• precisare la prognosi
• stabilire il rischio di recidiva
• indicare la terapia più opportuna
(chirurgia, TACE, farmaci
antineoangiogenetici, …)
• predire la risposta al trattamento
Predittori e marcatori surrogati per l’HCC
suggeriti nel 2008
ASPM: invasione vascolare/metastasi. Clin Can Res 2008
IGFII-IGF-IR: invasione vascolare/motilità. Hepatology 2008
TGFb late genes: sopravvivenza/recidiva locale/metastasi nel fegato.
Hepatology 2008
Rho pathway: invasione vascolare/metastasi. Cancer Sci 2008
Aurora kinase B: recidiva. Br J Surg 2008
LAMA4: invasione vascolare/metastasi. J Cancer Res Clin Oncol 2008
ANXA2: marker tumorale angiogenetico. Exp Mol Med 2008
XIAP: recidiva/metastasi. Hepatology 2008
Marcatori molecolari dell’HCC al 2011
Nessuno di questi biomarkers molecolari è stato confermato essere
superiore ai fattori istopatologici nella prognosi di HCC
I profili espressi nel tessuto epatico
circostante l’HCC si correlano alla
sopravvivenza (p=0.04)
La perdita di espressione del gene CYP1A2 nel fegato
non neoplastico è correlato a una minore sopravvivenza
libera da malattia e a una prognosi peggiore
Tanaka S, et al. Hepatology. 2011;54:1273-81.