QUANDO L’IPEROMOCISTEINEMIA E’
SPIA DI MALATTIA METABOLICA
CONGENITA
Sabrina Paci, Elisabetta Salvatici
Clinica Pediatrica - Ospedale San Paolo
Università degli Studi di Milano
MALATTIE METABOLICHE
• Più di 600 malattie note.
• Trasmissione: principalmente autosomica
recessiva, ma anche autosomica dominante,
X-linked, matrilineare.
NB casi sporadici!
• Se intese singolarmente sono malattie rare,
ma se considerate nel loro insieme 1:500!
• Distribuzione: panetnica.
MALATTIE METABOLICHE: esordio
Possibile dalla vita intrauterina all’età adulta!
Tanto più precoce è l’esordio, tanto più:
• sono gravi
• la prognosi è infausta
• rapido deve essere l’intervento terapeutico
necessità di sospetto e diagnosi precoci!
MALATTIE METABOLICHE:
come riconoscerle
•
•
•
•
•
•
ANAMNESI FAMILIARE + OSTETRICA
ANAMNESI “ALIMENTARE”
SEGNI E SINTOMI suggestivi (differenti età!)
ODORI PARTICOLARI (urine-corpo)
PATTERN BIOCHIMICO
QUADRO CLINICO ALL’ESORDIO
(Distress metabolico tipo “intossicazione”, Malattie da deficit
energetico, Malattie che coinvolgono “molecole complesse”).
IPEROMOCISTEINEMIA
SEVERA-OMOCISTINURIA
IPEROMOCISTEINEMIA SEVERAOMOCISTINURIA
Comprende 3 forme:
• Difetto di trans-sulfurazione: deficit CBS (cistationina
beta-sintetasi), responsabile di OMOCISTINURIA
CLASSICA
• Difetti di rimetilazione:
deficit MTHFR (metilenetetraidrofolato reduttasi)
deficit funzionale MS (metionina sintasi), correlata
a disordini del metabolismo della cobalamina.
IPEROMOCISTEINEMIA SEVERAOMOCISTINURIA
From: World J Gastroenterol. 2009 January 21; 15(3):257-263
IPEROMOCISTEINEMIA SEVERAOMOCISTINURIA
Comprende 3 forme:
• Difetto di trans-sulfurazione: deficit CBS (cistationina
beta-sintetasi), responsabile di OMOCISTINURIA
CLASSICA
• Difetti di rimetilazione:
deficit MTHFR (metilenetetraidrofolato reduttasi)
deficit funzionale MS (metionina sintasi),
responsabile di disordini del metabolismo della
cobalamina.
OMOCISTINURIA CLASSICA
• Più frequente causa di omocistinuria.
• Malattia metabolica congenita a trasmissione
autosomica recessiva (locus gene: 21q22.3).
• Incidenza stimata dai programmi di screening
neonatale pari a circa 1:20.000 (mentre il
numero dei pazienti diagnosticati è inferiore a
1:100.000!).
OMOCISTINURIA CLASSICA
• E’ una malattia progressiva, ad esordio
possibile dall’età pediatrica a quella adulta;
quasi tutti i pazienti diventano sintomatici
entro i 30 anni di vita, presentando
manifestazioni principalmente di natura
neurologica o psichiatrica.
•
INTOSSICAZIONE CRONICA!
OMOCISTINURIA CLASSICA:
eziopatogenesi
• E’ causata dal deficit di cistationina betasintasi (CBS), enzima responsabile della
conversione dell’omocisteina (Hcy) in cisteina
(Cys) nel ciclo metabolico della metionina
(aminoacido essenziale!).
NB Normalmente in questa via metabolica la metionina
viene invece trans-metilata ad omocisteina, che a sua
volta è poi trans-sulfurata a cistationina oppure
rimetilata a metionina.
OMOCISTINURIA CLASSICA:
quadro biochimico
I principali reperti biochimici sono:
• Iperomocisteinemia severa (omocisteina
plasmatica > 50 μmol/L)
• Ipermetioninemia
• Ridotti livelli plasmatici di cisteina
• Omocistinuria (elevate concentrazioni di
omocisteina nelle urine).
OMOCISTINURIA CLASSICA: forme
La piridossina (Vitamina B6) è cofattore della
CBS e necessaria per la sua ottimale attività
enzimatica.
Esistono 2 forme principali di omocistinuria
classica:
1. B6-responsiva la somministrazione ad alte dosi di
B6 riduce la concentrazione plasmatica di omocisteina
2. B6-NON responsiva.
OMOCISTINURIA CLASSICA:
manifestazioni cliniche
Il deficit di CBS coinvolge principalmente 4
organi/apparati, con sintomi e segni variamente
associati tra di loro:
a. occhio
b. scheletro
c. sistema nervoso centrale
d. apparato vascolare.
OMOCISTINURIA CLASSICA:
manifestazioni cliniche
OCCHIO
Frequenti
Ectopia lentis
Iridodonesi
Miopia
Meno frequenti
Glaucoma
Atrofia ottica
Degenerazione retinica
Distacco della retina
Cataratta
Anomalie corneali
OMOCISTINURIA CLASSICA:
manifestazioni cliniche
SCHELETRO
Frequenti
Osteoporosi
Pectus excavatum
Scoliosi
Vertebre biconvesse (“codfish”)
↑ lunghezza ossa lunghe
Metafisi irregolari ed allargate
Spicule metafisarie
Anomalie epifisarie
Palato ogivale
Meno frequenti
Aracnodattilia
Ossa carpali allargate
Alterazioni età ossea
Pectus carenatum
Ginocchio valgo
Cifosi
IV metacarpo corto
OMOCISTINURIA CLASSICA:
manifestazioni cliniche
SISTEMA NERVOSO
Frequenti
Ritardo mentale
Disturbi psichiatrici
Segni extrapiramidali
Meno frequenti
Crisi epilettiche
Anomalie EEG
OMOCISTINURIA CLASSICA:
manifestazioni cliniche
APPARATO VASCOLARE
Frequenti
Occlusioni vascolari
Flush malari
Livedo reticularis
OMOCISTINURIA CLASSICA:
manifestazioni cliniche
ALTRI SEGNI E SINTOMI
Capelli chiari e fragili
Cute sottile
Coinvolgimento epatico (“fegato grasso”)
Ernia inguinale
Miopatia
Anomalie endocrinologiche
Anomalie della coagulazione
OMOCISTINURIA CLASSICA:
evoluzione clinica
• L’omocistinuria
progressiva.
classica
From: Mudd et al., Am J Hum Genet. 1985 Jan;37(1):1-31
è
una
malattia
OMOCISTINURIA CLASSICA:
diagnosi
• La diagnosi avviene troppo spesso
tardivamente, quando il paziente presenta già
importante sintomatologia oculare e/o
ripetuti eventi tromboembolici.
• Una diagnosi precoce, e di conseguenza
l’avvio tempestivo di un’adeguata terapia,
consentono di prevenire le complicanze della
patologia e pertanto di migliorare la qualità di
vita dei soggetti affetti.
OMOCISTINURIA CLASSICA:
diagnosi
• La diagnosi deve essere sospettata sulla base
di alcuni segni e/o sintomi:
ectopia lentis
miopia severa (> 5 diottrie), stranamente precoce e a
rapida progressione
miopia associata a ritardo mentale e habitus
marfanoide
sintomatologia neurologica e/o psichiatrica (non
responsiva alla terapia)
eventi tromboembolici in giovane età.
OMOCISTINURIA CLASSICA:
diagnosi
• La conferma diagnostica si ottiene poi
tramite:
quadro biochimico già descritto
dimostrazione di ridotta attività enzimatica
residua in fibroblasti coltivati
analisi genetica (ad oggi descritte più di 130
mutazioni, di cui sono alcune rilevanti
clinicamente)
OMOCISTINURIA CLASSICA:
terapia
• Obiettivi principali del trattamento sono:
limitare l’evoluzione dei segni e sintomi già
presenti e prevenirne la comparsa di nuovi
ridurre il rischio di eventi vascolari
tromboembolici
assicurare normale crescita e sviluppo
migliorare la qualità di vita del paziente.
OMOCISTINURIA CLASSICA:
terapia
• Approcci terapeutici:
Piridossina (vitamina B6) + acido folico +
vitamina B12:
la somministrazione di alte dosi di vitamina
B6 (100 mg/Kg/die, massimo 1 g/die) nelle
forme responsive consente di “spingere” la
rimetilazione dell’omocisteina attraverso il
ciclo di rimetilazione folati-dipendente.
OMOCISTINURIA CLASSICA:
terapia
• Approcci terapeutici:
2) Dieta povera di metionina e ricca di cistina:
unitamente alle vitamine B6, B12 ed acido
folico, è risultata efficace nel prevenire il
ritardo mentale nelle forme di deficit di CBS
non responsive alla vitamina B6 per i
pazienti
precocemente
diagnosticati
(screening neonatale).
OMOCISTINURIA CLASSICA:
terapia
• In presenza di una forma resistente alla
vitamina B6, la restrizione proteica ha
l’obiettivo primario di far scomparire
completamente l’omocisteina libera e di
ottenere tassi di omocisteina totale < 50
μmol/L, escludendo così il rischio di
trombosi.
OMOCISTINURIA CLASSICA:
terapia
• Dieta controllata povera di metionina (150200 mg/die; NB la metionina rappresenta il
3% delle proteine), escludendo dalla dieta
tutte le proteine di origine animale e gli
alimenti con elevate concentrazioni di
proteine vegetali (es: legumi secchi, farina,
frutti oleosi).
OMOCISTINURIA CLASSICA:
terapia
• E’ necessario integrare il valore energetico
degli alimenti esclusi attraverso l’utilizzo di
prodotti ipoproteici, quali ad esempio pasta,
riso, pane, biscotti.
• Supplementazione attraverso l’uso di miscele
aminoacidiche specifiche prive di metionina
(lifelong!).
OMOCISTINURIA CLASSICA:
terapia
• Approcci terapeutici:
3) Betaina:
dimostrata efficace in entrambe le forme di
malattia nel ridurre le concentrazioni
plasmatiche di omocisteina, se utilizzata in
aggiunta al trattamento vitaminico e alla
dieta.
OMOCISTINURIA CLASSICA:
terapia
• Il Cystadane® è una polvere per uso orale
contenente il principio attivo della betaina
anidra.
• Agisce come donatore di gruppi metilici nella
rimetilazione dell’omocisteina in metionina
nei
pazienti
con
omocistinuria,
determinando
una
riduzione
delle
[omocisteina]pl del 20-30% rispetto al basale.
OMOCISTINURIA CLASSICA:
terapia
• Betaina - precauzioni:
Casi non comuni di edema cerebrale ed
ipermetioninemia grave sono stati segnalati da 2
settimane a 6 mesi dall’inizio della terapia, con
completo recupero dopo la sospensione della
terapia con Betaina.
Le [Metionina]pl devono essere attentamente
monitorate all’inizio e periodicamente durante il
trattamento, e mantenute < 1000 μmol/L.
OMOCISTINURIA CLASSICA:
terapia
• Posologia del Cystadane®:
Età < 10 anni: 100 mg/Kg/die per os, suddiviso in 2 dosi
giornaliere
Età > 10 anni e adulti: 6 g/die per os, suddiviso in 2
somministrazioni giornaliere (3 g + 3 g)
In età pediatrica la dose può essere aggiustata in base alla
risposta al trattamento (monitorata attraverso la misurazione
dei livelli di omocisteina nel plasma).
Lo scopo è mantenere la [omocisteina]pl ≤ 15 μmol/L; lo steadystate si ottiene solitamente entro un mese.
IPEROMOCISTEINEMIA SEVERAOMOCISTINURIA
Comprende 3 forme:
• Difetto di trans-sulfurazione: deficit CBS (cistationina
beta-sintasi), responsabile di OMOCISTINURIA
CLASSICA
• Difetti di rimetilazione:
deficit MTHFR (metilenetetraidrofolato reduttasi)
deficit funzionale MS (metionina sintasi),
responsabile di disordini del metabolismo della
cobalamina.
DEFICIT MTHFR
• Rara causa congenita di omocistinuria, a
trasmissione
autosomica
recessiva
e
prevalenza non nota.
• I pazienti presentano severo deficit
dell’enzima MTHFR, coinvolto nella sintesi del
Metil-THF,
forma
attiva
dei
folati,
indispensabile
per
la
rimetilazione
dell’omocisteina a metionina.
DEFICIT MTHFR:
quadro
biochimico
La ridotta rimetilazione dell’omocisteina a
metionina comporta:
• Iperomocisteinemia severa (omocisteina
plasmatica > 50 μmol/L)
• Concentrazione plasmatica di metionina
normale o ridotta
• Omocistinuria (elevate concentrazioni di
omocisteina nelle urine).
DEFICIT MTHFR:
clinica
• L’esordio avviene solitamente nel primo anno
di
vita
con
severe
manifestazioni
neurologiche, crisi ricorrenti di apnea,
microcefalia,
convulsioni,
paraparesi,
paraplegia.
• Non è presente anemia megaloblastica.
DEFICIT MTHFR:
clinica
• Esistono anche forme ad esordio più tardivo
(fino all’età adulta) con regressione mentale,
atassia, ma più spesso sintomatologia
psichiatrica
con
gravi
disturbi
comportamentali o tipo schizofrenia (legati ad
eventi cerebro-vascolari?).
DEFICIT MTHFR:
diagnosi
La diagnosi deve essere sospettata, una volta
riscontrata l’iperomocisteinemia severa, sulla
base di:
• Concentrazioni plasmatiche e liquorali di
MTHF
• Dosaggio attività residua dell’enzima MTHFR
su linfociti, fibroblasti, fegato.
DEFICIT MTHFR:
terapia
• Betaina, in combinazione con metionina,
piridossina (vitamina B6), vitamina B12 e
supplementazione di acido folico.
From: metagene.de
IPEROMOCISTEINEMIA SEVERAOMOCISTINURIA
Comprende 3 forme:
• Difetto di trans-sulfurazione: deficit CBS (cistationina
beta-sintasi), responsabile di OMOCISTINURIA
CLASSICA
• Difetti di rimetilazione:
deficit MTHFR (metilenetetraidrofolato reduttasi)
deficit funzionale MS (metionina sintasi), correlata
ai disordini del metabolismo della cobalamina.
DEFICIT FUNZIONALE MS
DISORDINI DEL METABOLISMO
DELLA COBALAMINA
• Gli enzimi coinvolti sono:
a. MS (Metionina sintetasi): responsabile della
rimetilazione dell’Hcy a metionina attraverso
la via metabolica folati-dipendente
b. Metil-malonilCoA
mutasi:
è
l’enzima
responsabile
della
conversione
intramitocondriale di MetilmalonilCoA in
SuccinilCoA.
DEFICIT FUNZIONALE MS
DISORDINI DEL METABOLISMO
DELLA COBALAMINA
• La VITAMINA B12 è fondamentale per
un’ottimale attività di entrambi gli enzimi.
• Pertanto
disordini
del
metabolismo
intracellulare della cobalamina possono
indirettamente
influenzare
l’attività
enzimatica di MS e MetilmalonilCoA mutasi,
determinando omocistinuria.
DEFICIT FUNZIONALE MS
DISORDINI DEL METABOLISMO
DELLA COBALAMINA
Methylmalonic aciduria without Homocystinuria
Homocystinuria with Methylmalonic aciduria
Homocystinuria without Methylmalonic aciduria
OMOCISTINURIA CON
METILMALONICO ACIDURIA
•
•
•
•
Comprende i difetti di Cobalamina C, D, F.
Rare (1:100.000 nati vivi).
Trasmissione autosomica recessiva.
In particolare, il deficit di Cbl C (più frequente)
causa alterata conversione della cobalamina
della
dieta
nelle
sue
due
forme
metabolicamente attive: metilcobalamina e
adenosilcobalamina.
OMOCISTINURIA CON
METILMALONICO ACIDURIA: quadro
biochimico
I principali reperti biochimici sono:
• Iperomocisteinemia
• Concentrazione plasmatica di metionina
normale o ridotta
• Abnorme escrezione di Acido metilmalonico
nelle urine (acidi organici urinari).
OMOCISTINURIA CON
METILMALONICO ACIDURIA: clinica
Sono stati riconosciuti 2 principali fenotipi
clinici:
1) Early-onset: l’esordio è solitamente grave,
acuto, nei primi giorni o mesi di vita
2) Late-onset: in età adolescenziale o anche
adulta, è solitamente meno grave.
OMOCISTINURIA CON
METILMALONICO ACIDURIA:
manifestazioni cliniche
EARLY
ONSET
LATE
ONSET
EARLY
ONSET
LATE
ONSET
Pancitopenia
+
+/-
Ipotonia
++
-
Acidosi
+
-
Ritardo PM/mentale
++
+/-
Difficoltà di alimentazione
++
-
Difficoltà di alimentazione
+
-
Ritardo di crescita
++
-
Crisi epilettiche
-
++
SEU
+
+/-
Sintomatologia psichiatrica
+
-
Insufficienza renale
+/-
+/-
Microcefalia
-
+
Note dismorfiche
+
-
Spasticità
-
++
Segni cardio-polmonari
+
-
Mielopatia
-
++
Eventi trombo-embolici
-
+/-
Anomalie deambulazione
++
-
Gastrite atrofica
+/-
-
Nistagmo
++
-
Idrocefalo
+
-
Deficit visivo
++
+/-
Alterazioni sostanza bianca
+
+
Atrofia ottica
+
-
Atrofia cerebrale
++
+
Retinopatia pigmentaria
+
+/-
Lesioni gangli della base
+
-
altro
OMOCISTINURIA CON
METILMALONICO ACIDURIA: terapia
• Supplementazione di Vitamina B12, Betaina
e Acido folico:
la vitamina B12 viene somministrata
normalmente IM ad alte dosi per
massimizzare l’attività enzimatica
La betaina e l’acido folico per ridurre le
[omocisteina]pl ed aumentare quelle di
metionina.
OMOCISTINURIA CON
METILMALONICO ACIDURIA:
prognosi
• La [omocisteina]pl rimane spesso elevata a
dispetto del trattamento.
• La prognosi è peggiore nelle forme earlyonset, che presentano una minor risposta
alla terapia sui sintomi/segni neurologici e
oculari, e sono gravate da un’elevata
mortalità precoce.
OMOCISTINURIA CON
METILMALONICO ACIDURIA:
prognosi
• La prognosi invece delle forme late-onset
sembra essere migliore, con minor
coinvolgimento
oculare
(soprattutto
degenerazione retinica) e neurologico,
presentando inoltre un’evoluzione più lenta
di malattia.
IN CONCLUSIONE…
• L’omocistinuria è una diagnosi DIFFICILE da
effettuare.
• L’esordio talvolta lento e possibile a qualunque
età, la non-specificità dei segni/sintomi e la
rarità
della
malattia
ne
rendono
l’identificazione
SPESSO
TARDIVA
O
MISCONOSCIUTA
evoluzione severa e con
complicanze che espongono il paziente a gravi
rischi per la propria vita!
Consulenza Specialistica
Centro Clinico di Riferimento
per le Malattie Metaboliche Ereditarie
IN CONCLUSIONE…
• Le malattie metaboliche ereditarie sono patologie rare se
considerate singolarmente, ma nel loro complesso più frequenti di
quanto si possa credere.
• In epoca neonatale spesso esordiscono con segni e sintomi
aspecifici, che mimano condizioni più frequenti (es. prematurità,
infezioni/sepsi,…).
• Si tratta spesso di patologie progressive multisistemiche, che
conducono ad exitus il paziente se non diagnosticate e trattate in
modo corretto.
• Solo attraverso la conoscenza dell’ampia variabilità fenotipica
d’esordio e l’interpretazione degli esami metabolici di I e II livello è
possibile identificarle precocemente al fine di impostare:
un approccio diagnostico sistematico
un approccio terapeutico personalizzato.
FOLLOW UP: necessità di percorso
integrato tra famiglia, ospedale e
territorio
PEDIATRA
E MEDICO
DI FAMIGLIA
CENTRI
REGIONALI
DI RIFERIMENTO
PAZIENTE E FAMIGLIA
ASSOCIAZIONI
STRUTTURE
TERRITORIALI
(OSPEDALIERE
E NON)
Grazie
per
l’attenzione!