Screening neonatale esteso
per malattie metaboliche:
casi clinici
Dott.ssa M. Calabria
Ambulatorio Malattie Metaboliche
Pediatriche Ospedale San Gerardo di
Monza- Fondazione MBBM
Caso clinico 1 . Data di nascita 28/03/15
ANAMNESI FAMILIARE E FISIOLOGICA
- genitori non consanguinei, di origine italiana, in
buona salute;
- nata a termine da parto eutocico, gravidanza
normodecorsa; Apgar 9/10; PN 2,630 kg;
SCREENING NEONATALE ESTESO
- C3 9,38 µmol (cut-off 4,5 µmol )
- Acido
metilmalonico
102µmol (vn <1µmol )
(MMA)
Caso 1, 28/03/15
C3 (propionilcarnitina)
diagnostico per:
marker
- propionico aciduria
scompenso
metabolico acuto tipo
“intossicazione”
- metilmalonico aciduria
+/- omocistinuria
- difetti del metabolismo
della cianocobalamina
(vit. B12)
esordio acuto con
scompenso metabolico
o sub-acuto (vomito,
scarsa crescita, ritardo
psicomotorio, anemia
megaloblastica)
Caso 1, 28/03/15
Per il nostro paziente……
- 6°gg di vita: richiamo e valutazione presso il Punto
Nascita, e successivo tranferimento presso il Centro di
riferimento per Malattie Metaboliche, con ricovero in
Terapia Intensiva Neonatale (TIN);
- all’ingresso buon compenso respiratorio, ma suzione
difficoltosa, calo ponderale e sopore;
- esami ematici di 1° livello (compreso emogasanalisi
venosa, ammonio, elettroliti plasmatici) nella norma;
Gestione del paziente con incremento di C3 allo
screening neonatale
 sospensione
dell’alimentazione
dell’apporto proteico);
lattea
(quindi
 avvio di infusione con carnitina 100 mg/kg/die in
continuo + soluzione gluco-salina + eventuale nutrizione
parenterale gluco-lipidica per raggiungere un apporto
calorico di 100-120 Kcal/Kg/die;
Caso 1, 28/03/15
 se iperammoniemia, avvio del trattamento di emergenza
con scavengers dell’ammonio;
 vitamina B12 (Neocytamen) 1 mg/die e.v./i.m. per i primi
5 gg, indi per os, Biotina 5 mg x 2 volte/die per os, Per il nostro paziente…..
Betaina anidra (Cystadane) 250 mg/Kg/die in 3 All’ingresso ingresso in TIN :
somministrazioni per os se elevati livelli di omocisteina; - sospeso allattamento materno e
iniziata
nutrizione
parenterale
aproteica;
- intrapresa terapia con vitamina
B12, carnitina, biotina, betaina e
folati;
Caso 1, 28/03/15
Ad approfondimento, eseguiti all’ingresso esami metabolici di
2° livello:
Omocisteina pl = 157,2 umol/L (vn 0-15)
Vitamina B12 = 789 pg/ml (vn 191-663)
Ac. Metilmanonico (MMA) plasmatico = 218 µmol/L (vn
0,04-4)
Ac. Metilmalonico (MMA) urinario = 2065 mmol (vn <2µmol
)
Presenza di omocisteina agli AA plasmatici
Metilmalonico
aciduria con
Omocistinuria
Metilmalonico aciduria con omocistinuria
•
Difetto congenito del metabolismo della vitamina B12 (cobalamina),
cofattore essenziale nel metabolismo di diversi aminoacidi (valina,
isoleucina, metionina).
•
Tale difetto genetico comporta
anomalie della sintesi
dell'adenosilcobalamina e della metilcobalamina (forme attive della
vitamina B12), in particolare a livello dei gruppi di
complementazione (Cbl).
•
4 gruppi di complementazione per i difetti della cobalamina
(cblC, cblD, cblF e cblJ)
4 forme di metilmalonico aciduria con
omocistinuria (tipo CblC, D, F e J).
•
Ereditarietà autosomica recessiva, legata a mutazioni del gene
MMACHC.
•
Presentazione clinica: letargia, ritardo della crescita e dello sviluppo,
deficit cognitivo, convulsioni e anemia megaloblastica.
Metilmalonico aciduria con
omocistinuria tipo CblC
•
•
La forma più frequente è il tipo CblC (le altre forme sono estremamente
rare).
Clinica:
 Forme ad esordio precoce (1° mese di vita, comunque entro primo anno
di vita) con:
- Letargia e difficoltà all’alimentazione;
- Progressivo deterioramento neurologico (ipotonia e/o ipertonia,
movimenti anomali, convulsioni e coma)
- Pancitopenia grave o anemia megaloblastica non rigenerativa
- Coinvolgimento multisistemico (insufficienza renale, insufficienza epatica,
cardiomiopatia, polmonite interstiziale, SEU, retinopatia).
 Forme late onset (rare): confusione, disorientamento, difetti di andatura,
incontinenza.
Gestione del paziente con sospetta metilmalonico
aciduria con omocistinuria
• Proseguire Betaina anidra (Cystadane)
250 mg/Kg/die in 2 somministrazioni/die
os;
Caso 1, 28/03/15
• proseguire Vitamina B12 (OHB12 5
mg: 1 fl/die im);
• acido folico 50 mcg/die per os;
Per il nostro paziente…..
 Una volta definito il sospetto diagnostico di MMA con
omocistinuria, proseguita terapia con betaina, carnitina,
vitamina B12, acido folico; passaggio a NE dapprima con
SNG (latte materno e di formula), poi al seno.
 Progressivo ma molto graduale miglioramento delle
condizioni cliniche.
Dimesso a 1 mese di vita in buone condizioni generali.
Caso 1, 28/03/15
Per il nostro paziente…
 Dopo la dimissione benessere.
 Accrescimento staturo-ponderale
regolare.
 Normale acquisizione delle tappe
di sviluppo psicomotorio nella
norma.
 Alimentazione al seno; iniziato
divezzamento ai 5 mesi di vita.
Genetica:
acidemia
omocistinuria tipo CblC
metilmalonica
con
Mutazione gene MMACHC nell’esone 2
c.271-272dupA
(p.Arg91LysfsX14) in omozigosi. Genitori portatori in eterozigosi
della medesima mutazione.
In epoca pre-screening...
Caso confronto
Data di nascita 29/09/13
 Nato a 36+3 sett EG; gravidanza normodecorsa.
SGA: PN: 2.020 gr, L: 45 cm (10°centile), CC 31 cm (< 10°centile).
Apgar 9/10.
Nelle prime ore di vita lieve distress respiratorio, per cui ricovero
in TIN (non
necessaria ventilazione). Per suzione ipovalida ed ipotonia, iniziata
NE con SNG.
Nei giorni successivi lento graduale miglioramento della suzione.
Eco encefalo, Ecocardiogramma e visita oculistica nella norma.
Dimesso in 15° gg di vita.
 A 4 mesi di vita riscontro da parte del Curante di ritardo psicomotorio.
Visita
NPI:
immaturità
nell’organizzazione motorio-posturale,
indicazione a monitoraggio clinico con
controllo a distanza.
In epoca pre-screening...
Caso confronto
29/09/13
 Rivalutazione NPI a 6 mesi di vita: confermato quadro di
ritardo psico-motorio e posturale, e difficoltà nella fissazione
nell’aggancio visivo. Deflessione della curva di accrescimento
staturo-ponderale.
 Valutazione oculistica: ritardo
nella maturazione visiva
 PEV: nella norma
 ERG: appena riconoscibili
bilateralmente.
Prima visita ambulatorio malattie metaboliche e
inizio terapia a 6 mesi di vita
RITARDO DIAGNOSTICO!
 Approfondimenti metabolici:
- aminoacidi plasmatici (omocistina 8 e
metionina 10 umol/L) ed acidi organici
urinari
(metilmalonico
2570
mM/Mcreat)
profilo compatibile
con acidemia metilmalonica con
omocistinuria.
In epoca pre-screening...
Caso confronto
29/09/13
A 2 anni di vita:
 Condizioni generali buone.
 Scarso accrescimento  Peso Kg 9,600 (<3°pc), L: 84
cm, (10°-25°pc), CC 45 cm (<3°pc, stabile).
 Pur con quadro in miglioramento, persistenza di
ritardo psico-motorio. In particolare:
- ipotonia assiale e ipertono degli arti;
- exotropia alternante, con movimenti afinalistici di
fissazione per pochi
secondi;
- non ancora acquisita stazione eretta;
- sorride, ride, vocalizza; non pronuncia ancora parole;
DIAGNOSI PRECOCE FONDAMENTALE!
Caso clinico 2. Data di nascita 19/05/15
ANAMNESI FAMILIARE E FISIOLOGICA
-Genitori non consanguinei, di origine italiana, in
buona salute;
sorella di 4 anni in buona salute.
- Nato a termine da parto eutocico, gravidanza
normodecorsa; Apgar 10/10; PN 3,050 kg,
SCREENING NEONATALE ESTESO
- C5 9,7 µmol (cut-off 0,37 µmol )
- C0 ridotta
Caso 2, 19/05/15
C5 (isovalerilcarnitina) marker
diagnostico per:
- Acidemia isovalerica
scompenso
metabolico acuto tipo
“intossicazione”
- Deficit 2 metilbutiril CoA
deidrogenasi
Per il paziente……
6° gg vita: richiamo e valutazione presso il Punto Nascita, e
successivo tranferimento presso il Centro di riferimento per
Malattie Metaboliche.
Alla visita buone cg, fermopeso dalla dimissione, ammonio
110mmol/l.
Ricovero in TIN
Gestione del paziente con incremento di C5 allo
screening neonatale
 sospensione dell’alimentazione lattea (quindi dell’apporto
proteico);
 avvio di infusione con carnitina 100 mg/kg/die in
continuo + soluzione gluco-salina + eventuale nutrizione
parenterale gluco-lipidica per raggiungere un apporto
calorico di 100-120 Kcal/Kg/die;
 avvio del trattamento di emergenza con scavengers
dell’ammonio se iperammoniemia ;
Caso 2, 19/05/15
 supplementazione con glicina;
Per il nostro paziente…..
All’ingresso ingresso in TIN :
- terapia con glicina e carnitina;
- allattamento materno e apporto glucidico
EV
- esami di approfondimento metabolico;
Caso 2, 19/05/15
1° gg di ricovero:
- rialzo ammoniemia (350 mmol/L)



inizio dieta enterale aproteica +
nutrizione parenterale glucolipidica;
terapia con scavengers ammonio;
prosecuzione glicina e carnitina;
Normalizzazione valori di ammonio
2° gg di ricovero:
- ↑ C5: 10,7 µmol (cut-off 0,37
µmol)
- ↓ C0: 6,75 µmol (vn >7µmol)
- acido isovalerico presente
conferma
Acidemia
Isovalerica
Acidemia
Isovalerica
Isovalerico acidemia – Storia naturale
Primi sintomi spesso tra
la 2°gg e la 2° settimana
di vita con
Crisi metabolica acuta:
• inappetenza
• sopore
• vomito
• odore di «piedi sudati»
Benesser
e alla
nascita
La forma meno grave si
presenta più tardi
nell’infanzia,con
• scarso accrescimento
• difficoltà di
apprendimento
Se la crisi metabolica non viene
riconosciuta e trattata:
• problematiche respiratorie
• convulsioni
• stroke
• ritardo mentale
• coma, morte
Test di laboratorio: iperammoniemia, chetoacidosi, ipocalcemia
moderata, iperlattacidemia, pancitopenia.
Gestione del paziente con sospetta
acidemia isovalerica
 dieta a basso apporto di leucina;
 supplementazione con L-carnitina 100
mg/Kg/die per os e glicina 250 mg/Kg/die
per os;
Caso 2, 19/05/15
Per il nostro paziente…..
 Durante il ricovero progressiva reintroduzione
delle proteine nella dieta (con reintroduzione
graduale allattamento al seno), e prosecuzione
di carnitina e glicina passate per os.
 Dimesso a 2 settimane di vita con dieta libera a
base di latte materno, e con terapia con
carnitina 100 mg/kg/die per os e glicina 300
mg/kg/die per os.
Caso 2, 19/05/15
Nei mesi successivi:
-
buone condizioni cliniche, regolare crescita ponderale e
sviluppo psico-motorio;
- a 2 mesi e ½ modesto ↑ ammoniemia (183 mcg/dl),
con EGA venoso in equilibrio
↑ glicina a circa
500 mg/Kg/die e iniziata piccola aggiunta di latte a basso
contenuto proteico ad ogni pasto (allattamento
materno);
- da poco iniziato svezzamento con dieta a basso apporto di
leucina;
- persiste tuttora iperammoniemia di modesta entità (160190 mcg/dl),
in benessere e con equilibrio acido-base e lattato nella
norma;
In epoca pre-screening...
Caso confronto
Data di nascita
20/05/14
 Nato a termine, gravidanza normodecorsa. Apgar 9/10.
PN 4 kg. Periodo perinatale fisiologico.
 12° gg di vita: accesso in PS per difficoltà
all’alimentazione. Alla visita neonato ipotonico e
iporeattivo, polsi flebili, refill allungato  iniziato
trattamento come per shock settico con espansione
volemica e antibioticoterapia  arresto respiratorio per
cui intubato d’urgenza e trasferito in TIN.
 Agli esami iperammoniemia e grave acidosi
metabolica  sospetto di malattia metabolica 
eseguito dosaggio acidi organici urinari e acilcarnitine
plasmatiche.
In epoca pre-screening...
Caso confronto
20/05/14
 In TIN iniziato:
- supporto cardiocircolatorio con adrenalina e
successivamente con noradrenalina;
- supporto parenterale con soluzione gluco-lipidica;
- depurazione mediante emofiltrazione continua, e
scavengers ammonio, con riduzione dei valori di
ammoniemia;
- carnitina e arginina per via endovenosa;
 Ai controlli EEG grave e diffuso impoverimento
dell’attività elettrica.
 Difficoltà a mantenere l’omostasi elettrolitica
ipocalcemia).
 (ipocaliemia,
Stato di shock
settico (PCT 80) nonostante
potenziamento della terapia antibiotica e antifungina.
 Rapido sviluppo di MOF ed exitus a 48 ore
dall’arrivo in PS.
In epoca pre-screening...
Caso confronto
20/05/14
 Esito esami metabolici (giunto post-mortem):
-
Acilcarnitine plasmatiche: elevata concentrazione di
isovalerilcarnitina (C5).
-
Acidi organici urinari: presenza di isovalerilglicina
associata ad incremento dell’acido 3-OH-isovalerico.
Quadro biochimico compatibile con
Acidemia isovalerica.
Se ci fosse stato lo screeening neonatale esteso……