Displasia ectodermica ipoidrotica legata al cromosoma X: informazioni per genetisti e consulenti genetici Displasia ectodermica ipoidrotica (Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia, HED) La displasia ectodermica ipoidrotica (HED) è uno dei 150 tipi di displasia ectodermica. La HED è una condizione genetica rara caratterizzata da ipoidrosi (sudorazione ridotta o assente), ipodontia (assenza di denti) e malformazione della dentatura presente, e ipotricosi (peli sottili e radi). Le persone affette da HED sono caratterizzate da una somiglianza nell'aspetto del viso con rughe e iperpigmentazione periorbitali, radice e ponte nasale depressi, fronte prominente e mascella ipoplastica. Altre caratteristiche dell'HED comprendono la riduzione delle ghiandole mucose di faringe, laringe, trachea e bronchi, sintomi di secchezza oculare, eczema, asma e secchezza delle membrane mucose della bocca e del naso. Ereditarietà La HED può essere ereditata come autosomica dominante o autosomica recessiva o legata al cromosoma X. La forma più diffusa è la displasia ectodermica ipoidrotica legata al cromosoma X (X‐linked Hypohydrotic Ectodermal Dysplasia, XLHED), nota anche come sindrome di Christ‐
Siemens‐Touraine. La XLHED è associata a mutazioni del gene dell'ectodisplasina A (ectodysplasin A, EDA; OMIM 305100). Oltre alla mutazione dell'EDA, alla HED autosomica dominante o recessiva possono essere associate mutazioni a carico di EDAR, EDARADD e WNT10A. Indipendentemente dalla mutazione, tutte le forme di HED non sono clinicamente distinguibili. Attualmente è in corso l'arruolamento di pazienti per una sperimentazione clinica sulla XLHED.
Diagnosi ed esami Il sospetto clinico di XLHED in un neonato può scaturire da un'anamnesi familiare positiva o in seguito a segni fisici come capelli radi, assenza di ciglia e sopracciglia, fronte prominente, naso a sella, regione periorbitale piena e pigmentata, labbra sporgenti e assenza di germi dentali alla palpazione delle creste alveolari. In generale, il consulto per un'eventuale diagnosi di XLHED può avvenire prima dei 2 anni di vita in base a un'anamnesi di febbri ricorrenti, assenza di sudorazione, drenaggio nasale ricorrente o cronico e infezioni respiratorie. A partire dai 2 anni di età, la dentizione anomala, assente o ritardata può costituire il primo segnale. Le analisi della mutazione di EDA sono disponibili per la diagnosi prenatale, lo screening dei portatori e i test genetici di conferma per XLHED. La diagnosi genetica può essere vantaggiosa per la famiglia interessata che può richiedere una consulenza se soggetta a rischio e per la personalizzazione di terapie future. Gestione e osservazione Con una mortalità infantile precoce compresa fra il 2 e il 28%, la XLHED non è una condizione benigna. L'ampio intervallo percentuale è probabilmente collegato a molteplici fattori fra cui il tipo di mutazione e la tempestività della diagnosi. Le complicanze potenzialmente letali comprendono ipertermia e infezioni respiratorie clinicamente significative. La ridotta sudorazione può essere difficile da valutare nel periodo immediatamente post‐nascita ma viene spesso identificata nei primi anni di vita. Oltre alle complicanze più gravi e potenzialmente letali della XLHED nell'infanzia, i pazienti spesso devono affrontare anche svariate complicanze mediche che insorgono nella prima infanzia e persistono durante l'adolescenza o nell'età adulta. Fra le condizioni clinicamente significative che possono richiedere interventi cronici vi sono: difficoltà nell'alimentazione, compresi disfagia e basso tasso di crescita, dermatite atopica, asma, sindrome da secchezza oculare e più frequentemente oligodontia da moderata a grave che colpisce entrambe le dentizioni, decidua e permanente. L'assorbimento di sostanze nutritive può essere limitato dalla salivazione insufficiente e dalla dentizione carente, che potenzialmente influiscono sulla crescita e lo sviluppo. A causa delle difficoltà nella regolazione della temperatura, le persone affette da XLHED spesso reagiscono male agli eccessivi sbalzi di temperatura e pertanto devono trovarsi costantemente a temperature fresche. Inoltre, nei periodi caldi i bambini in età scolare devono avere accesso ad aule con sistema di aria condizionata. Data la predisposizione all'asma e alle infezioni delle alte vie respiratorie, ci potrebbe essere la necessità di filtrare l'aria in circolo. Il trattamento dentale deve essere valutato precocemente in modo da poterlo pianificare, ricorrendo a protesi tra i 2 e i 3 anni di età. Il più delle volte, per queste persone una pianificazione a lungo termine comporta il ricorso a impianti dentari. Molte famiglie hanno segnalato l'esigenza di ricevere un sostegno psicologico a causa dei problemi medici e di autostima coinvolti, dovuti in particolare alle diverse caratteristiche del viso, alla necessità di protesi dentarie fin dalla giovane età, alla capigliatura rada negli adolescenti e al bullismo nelle scuole. Espressione clinica L'aspetto clinico della XLHED si esprime pienamente nei maschi che ne sono affetti, e in modo variabile nelle femmine eterozigoti. L'individuazione delle femmine portatrici di XLHED può essere impegnativa in base ai soli sintomi clinici, che sono in parte dovuti alla lionizzazione. Se la distribuzione del sudore è irregolare o mancano parecchi denti, stabilire lo stato di portatore è relativamente facile. Altrimenti, manifestazioni lievi si sovrappongono a caratteristiche della popolazione generale. L'ipodontia, per esempio, è relativamente comune nella popolazione generale, e l'assenza di uno o due denti nella madre di un maschio affetto può essere una coincidenza. Oltretutto, attualmente non ci sono standard utili per giudicare la densità dei capelli e le segnalazioni di disfunzione della sudorazione sono notoriamente inaccurate. Diagnosi differenziale Mentre in generale le mutazioni nel gene EDA causano XLHED, come descritto sopra, alcune mutazioni nel gene EDA possono causare un'agenesia selettiva dei denti legata al cromosoma X ‐ 1 (EDA; OMIM 313500). Di norma, la XLHED può essere esclusa in caso di anomalie dello sviluppo come anomalie degli arti e onicodisplasia (anomalie ereditarie dello sviluppo delle unghie). La diagnosi differenziale comprende:  sindrome di Schopf‐Schulz‐Passarge e displasia odonto‐onico‐dermica associata a mutazioni di WNT10A  sindrome ipodonzia‐displasia ungueale di Witkop  sindrome trico‐dento‐ossea  HED con immunodeficienza dovuta a mutazioni nel NEMO, il gene modulatore essenziale per la codifica del fattore nucleare della proteina kappa‐B (NF‐kappa‐B)  displasia ectodermica, anidrotica, con immunodeficienza dei linfociti T dovuta a mutazioni nel NFKBIA Sperimentazione clinica di un possibile trattamento In condizioni di sviluppo normale, la molecola di segnalazione ectodermica ectodisplasina A (ectodysplasin‐A, EDA‐A1), si lega in modo specifico al recettore dell'ectodisplasina A (ectodysplasin‐A receptor, EDAR) inducendo un percorso di segnalazione intracellulare cruciale per la crescita delle appendici ectodermiche. Questa segnalazione regola la trascrizione dei geni bersaglio, che formano le varie appendici ectodermiche fra cui i denti. Nei pazienti affetti da XLHED l'EDA‐A1 è assente. L'EDI200 è una molecola EDA‐A1 ricombinante attualmente oggetto di sperimentazioni cliniche quale potenziale trattamento per XLHED. L'EDI200 è stata progettata come proteina di fusione fra il dominio Fc dell'immunoglobulina umana G1 (IgG1) e il dominio TNF dell'EDA‐A1 umana, e conserva la struttura multimerica necessaria per la segnalazione dell'EDA‐A1. Il fondamento per l'uso di EDI200 consiste nel fornire ai pazienti con XLHED questa molecola sostitutiva per la carenza di EDA‐A1 nei periodi chiave dello sviluppo subito dopo la nascita in modo da influire sulla formazione delle strutture ectodermiche. Un processo fisiologico Il problema medico EDA‐A1 solubile elaborato
Una possibile soluzione Deficit di EDA‐A1 Ghiandole sudoripare, denti e pelo Ghiandole sudoripare, denti e pelo assenti o anormali
Ghiandole sudoripare, denti e pelo
In due modelli animali la sostituzione di EDA‐A1 con EDI200 ha corretto il fenotipo della XLHED, compreso il ripristino di una dentizione permanente pressoché normale in seguito alla somministrazione neonatale in cani con carenza di EDA‐A1. Il periodo di trattamento durante il quale il ripristino della dentizione risulta più efficace nei modelli animali è costituito dalle prime settimane di vita. Sperimentazioni cliniche per XLHED nei canidi Se avete eventuali pazienti affetti da XLHED, che potrebbero prendere Tipo selvatico – Controllo non trattato in considerazione di far partecipare i loro figli neonati alla perimentazione clinica, vi invitiamo a metterli al corrente delle presenti informazioni. I neonati devono essere arruolati nella sperimentazione clinica entro le prime due settimane di vita, pertanto è fondamentale che le famiglie prendano in considerazione queste informazioni il più presto possibile. Per ulteriori informazioni riguardo alla sperimentazione clinica, visitare il sito www.clincaltrials.gov (cercare la sperimentazione clinica NCT01775462) oppure rivolgersi a: Affetto da XLHED – Controllo non trattato Ramsey Johnson Kenneth Huttner, MD Edimer Pharmaceuticals Edimer Pharmaceuticals Cambridge, MA 02142 USA Cambridge, MA 02142 USA +1‐617‐758‐4305 +1‐617‐758‐4300 [email protected] [email protected] Risorse per i Suoi pazienti Affetto da XLHED – Trattato con EDI200 Scopri di più su XLHED, sperimentazioni cliniche e altre risorse disponibili per voi ei vostri pazienti. www.XLHEDnetwork.com
Dentizione permanente Ghiandole esofagee