VOLUME OK
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a cura di
Evangelista G. Mancini
La Displasia Ectodermica:
Standards diagnostici,
clinici e terapeutici
Edizioni
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INDICE
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Introduzione
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Epidemiologia ,genetica, oggettività clinica e sintomi in età pediatrica
Dr.ssa K. Marenzi - Dr. G.L. Tadini
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Aspetti dermatologici
Dr. G.L. Tadini
17
Manifestazioni Dento-Facciali
Dr. E.G. Mancini - Dr. M. Zambellini Artini - Dr. L. Pagliani
21
Il Trattamento Riabilitativo Odontostomatologico
25
Riabilitazione di pazienti affetti da displasia ectodermica
utilizzando tecniche implantari
27
Assistenza interdisciplinare al paziente con Displasia Ectodermica
Dr. E. G.Mancini - Dr. M. Zambellini Artini - Dr. L. Pagliani- Dr. F. Grecchi
29
Vivere con laDisplasia Ectodermica
Sig.ra G. Kleeman
31
Bibliografia
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La Displasia Ectodermica: Standards diagnostici, clinici e terapeutici
La pubblicazione di questo volume è stata resa possibile grazie alla collaborazione di:
Dr. Karen Marenzi
Specialista in Pediatria, Istituto Scientifico Universitario Ospedale San Raffaele Milano
Dr. Gian Luca Tadini
Specialista in Dermatologia , Centro Malattie Cutanee Ereditarie
Università degli Studi di Milano Ospedale Maggiore IRCCS Milano
Dr. Marco Zambellini Artini
Specialista in Ortognatodonzia, libero professionista Milano
Sig. ra Giulia Kleeman
Presidente A.N.D.E. Associazione Nazionale Displasia Ectodermica
Dr. Evangelista Giovanni Mancini
Specialista in Odontostomatologia e Ortognatodonzia libero professionista - Milano
Dr. Luca Pagliani
Specialista in Odontostomatologia libero professionista Milano
Dr. Francesco Grecchi
Specialista in Chirurgia generale e Chirurgia Maxillo -Facciale,
responsabile del Servizio di Chirurgia Maxillo -Facciale dell'Istituto Galeazzi a Milano
Un ringraziamento particolare va rivolto a tutti i bambini e a tutte le famiglie
dell’ANDE ai quali dedichiamo con sincero affetto questo testo
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INTRODUZIONE
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EPIDEMIOLOGIA,OGGETTIVITÀ CLINICA
E SINTOMI IN ETÀ PEDIATRICA
Benché Thurman abbia pubblicato il primo report di un paziente con ED nel 1848,il termine
displasia ectodermica non è stato coniato fino la 1929 da Weech.
Le Displasie Ectodermiche (ED) sono forme congenite, diffuse e non progressive.
L'ectoderma è uno dei 3 componenti cellulari di cui è costituito l'embrione nelle sue prime
fasi di sviluppo. Da esso prendono origine l'epidermide, le unghie, i capelli lo smalto dentario, le ghiandole sudoripare, le ghiandole sebacee, alcuni tessuti nervosi.
Ognuno di questi tessuti può formarsi in modo anomalo. Il termine Displasia Ectodermica indica che uno dei derivati ectodermici non si è formato correttamente(Toumba e Catterige ,1995).
Questo implica anche che un singolo derivato ectodermico può essere l'unico tessuto
displasico in un determinato individuo oppure può accadere che siano presenti contemporaneamente altre anomalie a carico di altri parti dell'organismo.
Sotto la definizione di Displasia Ectodermica (ED) è compreso un ampio e complesso gruppo di malattie, caratterizzate da un anomalo sviluppo dei tessuti ed organi di origine ectodermica, in particolare denti, capelli, unghie e ghiandole sudoripare .
SNC, SNP, SNV
epidermide, annessi cutanei
Ectoderma
epifisi, neuroipofisi, surrene (midollare)
ghiandola mammaria
organi di senso
In queste forme almeno due differenti derivati ectodermici sono assenti o ipofunzionanti.
In alcune sindromi, oltre a queste alterazioni, sono presenti anomalie in organi o sistemi di
differente derivazione embriologica. La fisiologica maturazione delle strutture ectodemiche
del tegumento è infatti fondamentale per il regolare sviluppo e determinazione delle strutture mesenchimali sottostanti. Nelle prime fasi dello sviluppo embrionario epitelio e mesenchima interagiscono attraverso l'espressione di molecole-segnale, alcune delle quali sono
state caratterizzate, unitamente ai geni che le determinano.
Attualmente sono state classificate più di un centinaio di forme di displasia ectodermica
(oltre 192), con manifestazioni estremamente variabili e con ampia sovrapposizione nella
presentazione clinica. Le tipologie più comuni sono la Displasia Ectodermica Ipoidrotica
X-linked Recessiva (Sindrome di Christ-Siemens-Touraine) e la Displasia Ectodermica
Idrotica (Sindrome di Clouston).
Più recentemente con l'identificazione del difetto genetico causale per alcune forme di ED
sono state elaborate nuove classificazioni.
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Nel 2003 Lamartine ha riclasificato le ED in 4 gruppi funzionali in base al sottostante anomalia fisiopatologia:
1. comunicazione e scambio di segnali tra cellula e cellula
2. adesione
3. sviluppo
4. altri fattori
nel 2005 Priolo e Laganà hanno riclassificato le ED in 2 in due gruppi principali, in base al
difetto funzionale sottostante. (1)
Nel primo gruppo sono state inserite forme il cui momento patogenetico sembra essere un
difetto di interazione tra ectoderma e mesenchima durante la vita embrionale; vi sono comprese, accanto a forme con interessamento dei soli derivati ectodermici, anche entità in cui
possono essere coinvolti scheletro, ghiandole endocrine, sistema immunitario.
Al secondo gruppo appartengono quadri clinici alla cui base sembra esserci un difetto funzionale di proteine strutturali a livello delle cellule ectodermiche; la caratteristica che accomuna le varie forme, più eterogenee, è la presenza di ipercheratosi.
Gruppo 1.
Difetti nella regolazione dello sviluppo/nell’interazione mesenchima-epitelio
Difetto
Entità patologica principale
Coinvolgimento dei principali
derivati ectodermici
Displasia Ectodermica ipoidrosica,x-linked
Displasia Ectodermica ipoidrosica AR, AD
Immunodeficienza, risposta immunitaria
anomala, anomalie funzionali del SNC
Incontinentia pigmenti (IP)
Maggior convolgimento scheletrico
EEC3 (Ectrodattilia, displasia ectodermica,
labio-palatoschisi)
Difetti endocrinologici
CLPED (Displasia Ectodermica ipoidrotica,
ipotiroidismo e agenesia del corpo calloso)
ANOTHER (Displasia Ectodermica ipoidrotica,
ipotiroidismo e discinesia ciliare)
Da Priolo, Laganà, J. Med. Genet. 2001
Gruppo 2.
Mantenimento del citoscheletro e stabilità cellulare
Difetto
Entità patologica principale
Ipercheratosi/cheratoderma
Malattia di Clouston
ED/Sindrome della cute fragile
Sordità e/o anomalie corneali
Sordità-onicodistrofia
Degenerazioni retiniche
EEM (Displasia Ectodermica, ectrodattilia,
distrofia maculare)
Da Priolo, Laganà, J. Med. Genet. 2001
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Molte Sindromi ED possono manifestarsi in associazione con anomalie cranio facciali quali
labio e palatoschisi.
Le forme più comunemente rappresentate sono la Sindrome ED con ectrodattilia e schisi, la
Sindrome di Hay-Wells o Anchiloblefaron, la Sindrome ED con labio-palatoschisi e la
Sindrome Rapp-Hodgkin determinata dalla mutazione del gene TP53.
Fra tutte le forme di DE, la più comune è la Displasia Ectodermica ipoidrosica o anidrosica (EDA o sindrome di Christ-Siemens-Touraine), che ha un'incidenza di 1:100.000 nati; in
considerazione della più elevata frequenza della suddetta forma, ci soffermeremo principalmente su questa. Considerando tutte le forme di displasia ectodermica l'incidenza è di 7 :
10.000 nati a livello internazionale. (2)
Mortalità e Morbilità sono correlate alla assenza o al difetto funzionale delle ghiandole eccrine e mucose. Dopo la prima infanzia l'aspettativa di vita è pari alla media o leggermente
inferiore.
Nell'infanzia può insorgere una iperpiressia intermittente con ridotta sudorazione. La mortalità può essere del 30%. Episodi ripetuti di febbre elevata possono condurre ad attacchi o
a conseguenze di tipo neurologico.
Il ridotto numero o l'alterata funzione delle ghiandole mucose del tratto respiratorio e del
tratto gastroenterico comporta la comparsa di faringiti, riniti, cheiliti e disfagia.
Sono altrettanto frequenti le dermatiti e l'alopecia.
La crescita corporea è frequentemente ridotta.
Dal punto di vista razziale le ED sono più frequenti nei soggetti di razza bianca.
La ED Ipoidrotica x-linked recessiva ha piena espressione solo nei maschi. Le femmine portatrici superano numericamente i maschi, ma presentano sintomi e segni sfumati o del tutto
assenti. La ED Anidrotica x-linked recessiva con immunodeficienza (EDA-ID) e la sindrome xlinked recessiva con osteopetrosi,linfedema e immunodeficienza (OL-EDA-ID) sono presenti solamente nei maschi. Le restanti sindromi ED non hanno prevalenze nei due sessi.
La diagnosi clinica di ED viene fatta solitamente alla nascita o durante l'infanzia secondo la
gravità dei sintomi o la comparsa di complicanze.
Molti soggetti restano senza diagnosi fino alla infanzia e oltre quando diventano manifeste le anomalie dentarie, le alterazioni ungueali e l'alopecia.
Esistono diverse forme di EDA che sono poco distinguibili sul piano clinico e che vengono
diagnosticate solo con esami di genetica molecolare:
1) la forma più frequente è quella X-linked dovuta a mutazione nel gene dell'Ectodisplasina
(gene EDA)
2) Una forma autosomica dominante dovuta a mutazioni del gene che codifica per il recettore dell'ectodisplasina (gene EDAR)
3) Una forma autosomica recessiva a carico dello stesso gene EDAR
4) Una forma autosomica recessiva dovuta a mutazioni di un gene che codifica per un fattore di modulazione per il complesso Ectodisplasina/ Recettore dell'Ectodisplasina (gene
EDARADD)
5) Una forma con severa immunodeficiency correlata a mutazioni del gene NEMO (è lo stesso gene che causa l'Incontinentia Pigmenti)
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Il gene responsabile della EDA, detto EDA1, è localizzato sul cromosoma X (Xq12-q13) (3) e
codifica per l'ectodisplasina A, una proteina di membrana espressa nei cheratinociti, nei follicoli piliferi, nelle ghiandole sudoripare, coinvolta nella regolazione dell'interazione fra cellula e
cellula o cellula e matrice. Mutazioni del gene EDA1 sono presenti in oltre il 95% dei pazienti.
Essendo la trasmissione recessiva legata all'X, solo i maschi possono presentare la forma
completa, mentre le femmine, emizigoti, possono essere asintomatiche o presentare (fino al
70% dei casi) segni sfumati della malattia, come capelli radi, diminuzione o malformazioni
dei denti, modeste anomalie delle ghiandole sudoripare e delle ghiandole mammarie.
Esistono altre forme di EDA con trasmissione di tipo autosomico recessivo o autosomico
dominante; queste sono molto più rare della forma X-linked e da essa clinicamente indistinguibili.
Le caratteristiche principali della malattia sono l'ipo-anidrosi (riduzione o assenza della
sudorazione) per l'ipoplasia o l'aplasia delle ghiandole sudoripare, l'ipotricosi, fino a parziale o totale alopecia, per riduzione dei follicoli piliferi, e l'ipodontia, con presenza di elementi
dentali anomali e in numero ridotto.
La diminuita sudorazione è la causa dell'aumento della temperatura corporea in ambienti
caldi. Specialmente nella prima infanzia, possono verificarsi episodi di iperpiressia, soprattutto nella stagione estiva.
In epoca neonatale, gli affetti possono presentare secchezza cutanea con tendenza alla
desquamazione; nei primi mesi-anni di vita si rendono manifeste le altre caratteristiche della
malattia. I soggetti affetti da Displasia Ectodermica hanno una facies caratteristica : bozze
frontali pronunciate, fronte alta e squadrata, perdita dell'altezza verticale del viso, ipoplasia
della mascella, dorso nasale appiattito con columella infossata, labbra ispessite, mento prominente, cute periorbitaria raggrinzita e iperpigmentata, orecchie grandi a impianto basso.
Raramente è presente labiopalatoschisi. L'aspetto del volto è vecchieggiante per la presenza di numerose rughe, dovute alla diminuzione o mancanza di ghiandole sudoripare e sebacee. La cute è sottile, fino a rendere evidente il reticolo venoso, secca, ipopigmentata, con
ipercheratosi ed eccessiva desquamazione. E' stata descritta, in alcuni casi, dermatite atopica. I capelli sono fini, sparsi, generalmente biondi, le ciglia e le sopracciglia possono essere
assenti. Ci può essere oligodonzia o anodonzia.
Le unghie, anch'esse di origine ectodermica, possono apparire distrofiche, ispessite, con
un'anomala cheratinizzazione, scolorate, striate, addirittura rotte o frammentate.
La Displasia Ectodermica può essere occasionalmente associata a una modesta disfunzione
immunitaria; l'ipoplasia timica che si riscontra in alcuni di questi pazienti sembra essere causata dalla presenza di insufficienti elementi ectodermici nello sviluppo del timo e l'immunodeficienza sembra essere secondaria a questo evento.
Molte altre manifestazioni della malattia sono legate alla riduzione o all'assenza di secrezioni ghiandolari : la diminuzione del numero delle ghiandole salivari minori e a volte l'ipoplasia delle ghiandole salivari maggiori sono responsabili della xerostomia, della difficoltà alla
deglutizione, ma anche della maggior facilità a contrarre infezioni del cavo orale e carie; per
l'assenza di ghiandole della mucosa intestinale, sono possibili episodi diarroici nella prima
infanzia o tendenza alla stipsi.
L'occhio può essere variabilmente coinvolto nelle diverse forme di displasia ectodermica,
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con manifestazioni di differente gravità. Le anomalie delle ghiandole lacrimali e delle ghiandole del Meibonio possono provocare alterazioni del film lacrimale e conseguenti danni alla
superficie oculare, con predisposizione a infezioni e a ulcerazioni della cornea; le manifestazioni oculari della Displasia Ectodermica comprendono anche cataratta, displasia corneale,
più raramente stenosi dei dotti lacrimali con rischio di dacriocistiti, strabismo.
Sono frequenti le infezioni delle vie aeree, con gravità variabile, per la mancanza di ghiandole mucose nel tratto respiratorio; l'incidenza e la frequenza degli episodi infettivi si riducono
progressivamente dopo i primi due anni. L'aumentata permeabilità della mucosa è responsabile dell'inalazione di allergeni estrinseci, che può spiegare la maggior frequenza di asma
tra questi pazienti.
Le frequenti riniti, con possibile evoluzione crostosa e/o cronica, unitamente alla morfologia
del massiccio faciale, con riduzione dello spazio per le fosse nasali, provocano ostruzione
nasale.
Nelle persone affette da Displasia Ectodermica, la frequenza di ipoacusia è molto più elevata rispetto alla popolazione generale; si tratta soprattutto di ipoacusie trasmissive, legate
spesso all'insufficiente respirazione nasale e passibili di miglioramento con opportune terapie, come miglioramento della respirazione nasale, insufflazioni tubariche. Elevata è anche
l'incidenza di ipoacusie percettive, per le quali l'unica prospettiva terapeutica è l'impianto di
protesi acustiche.
Specialmente nei primi due anni di vita, i bambini possono andare incontro a infezioni delle
basse vie respiratorie.
Sono descritte, anche se con incidenza non elevata, ritardi di crescita, anomalie genitali, ipoplasia delle ghiandole mammarie.
Da un punto di vista intellettivo, lo sviluppo è normale nella forma classica; possono essere
invece preponderanti disturbi emotivi legati ai problemi inerenti l'immagine corporea e alle
seppur minime limitazioni imposte dalla malattia.
Da un punto di vista diagnostico, la malattia entra in diagnosi differenziale con altre cause
di febbre di origine sconosciuta, con infezioni respiratorie ricorrenti, con affezioni dermatologiche.
Ai fini della diagnosi possono essere utili:
• test di funzionalità delle ghiandole sudoripare (teletermografia, impronte con silicone,
ionoforesi, test amido-iodio) che confermeranno minima secrezione di sudore
• ortopantomografia delle arcate dentarie
• indagine genetica
• biopsia cutanea, in caso di dubbio diagnostico, che rivelerà l'assenza di annessi cutanei.
E' possibile l'indagine prenatale sui villi coriali nelle forme con gene noto.
Il supporto terapeutico ai pazienti affetti da ED deve essere individualizzato in considerzione delle strutture ectodermiche convolte.
È importante attuare una strategia complessiva che preveda il consulto multidisciplinare di
più specialisti:
• pediatra
• gentista
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• dermatologo
• chirurgo maxillo-facciale e chirurgo plastico
• oculista
• otorinolaringoiatra
• dentista e ortodontista
• terapista del linguaggio e fisioterapista
I genitori vanno avvertiti al fine di:
• evitare attività fisiche pesanti e mantenere una adeguata idratazione
• utilizzare indumenti leggeri, disporre di spray di acqua fredda ed evitare l'esposizione prolungata a condizioni di calore
• raccomandare attività sportive come il nuoto o sport leggeri
• evitare la somministrazione di antipiretici perché non efficaci nel trattamento dell'iperpiressia da ED
Sono possibili alcune complicanze:
• i pazienti con gravi alterazioni e agenesie dentali o schisi labio e/o palatali possono avere
difficoltà nell'assunzione del cibo tali da indurre condizioni di malnutrizione
• i pazienti affetti da totale assenza di denti presentano una atrofia progressiva delle creste
ossee mascellari
• i pazienti con anidrosi/ipoidrosi sono suscettibili di iperpiressia e spossatezza da calore
• i pazienti con dermatite cronica del capo e erosioni frequentemente sviluppano ricorrenti
infezioni batteriche e fungine della cute
• i pazienti con alterata funzione delle ghiandole mucose possono avere infezioni secondarie soprattutto a livello del tratto respiratorio
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ASPETTI DERMATOLOGICI
DISPLASIA ECTODERMICA IPOIDROTICA
Gianluca Tadini, Andrea Locatelli, Elena Bruni, Silvia Marchetti, Luisa Lunardon
Centro Malattie Cutanee Ereditarie, Istituto di Scienze Dermatologiche
Fondazione Policlinico IRCCS Mangiagalli e Regina Elena
SINONIMI
Displasia Ectodermica Anidrotica
Sindrome di Christ-Siemens-Touraine
EPIDEMIOLOGIA
L'incidenza stimata è di 1 caso: 100 000. In Italia, i pazienti affetti da displasia ectodermica
anidrotica “pura” sono circa 100 su 57 millioni di abitanti.
CLINICA
Le anormalità dell'epidermide e degli annessi sono estremamente variabili.
Alla nascita i pazienti possono presentare un quadro ittiosico “post-maturo”, raramente un
“collodion-baby” classico con lamelle di media grandezza e un leggero eritema sottostante.
In periodo perinatale si assiste ad una desquamazione a fini lamelle con fondo eritematoso.
Nei mesi successivi si può instaurare un quadro di
dermatite atopica di vario grado con manifestazione eritemato-desquamative severe accompagnate da prurito intenso.
Tali manifestazioni possono essere accompagnate da vere e proprie diatesi atopiche con allergie
specifiche.
La “facies” è caratterizzata da bozze frontali pronunciate, ipertelorismo con tratti antimongolici,
ipoplasia della regione malare con piramide nasale di piccole dimensioni e conformazione a sella
con ali ipoplasiche, bocca tondeggiante con labbra e mento prominenti. L'orecchio esterno è
spesso ipotrofico e ad impianto basso. (Fig 1)
L'epidermide è secca, fine e liscia con aree xerotiche ed eczematose.
Figura 1
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Figura 2 a
Figura 2 b
Gli annessi pilosebacei sono ipotrofici, rari o assenti. Rarmente sono presenti al volto papule che testimoniano l'iperplasia delle ghiandole sebacee.
I capelli sono solitamente biondi, fini e radi; può essere presente alopecia o ipotricosi. (Fig
2 a ,b).
Sopracciglia e ciglia possono essere rudimentali o assenti e questo contribuisce a dare al
viso di questi bimbi un ulteriore caratteristica che li accomuna.
Le unghie sono, in genere risparmiate ma può essere presente un certo grado di distrofia
con unghie rotte, frammentate, striate. Meno frequentemente sono ispessite. (Fig 3)
Le ghiandole sudoripare eccrine sono fortemente compromesse, ipoplasiche o anche assenti comportando una forte intolleranza al calore.
Le ghiandole della mucosa orale e quelle salivari sono spesso rudimentali o assenti con
xerostomia conseguente e le ghiandole apocrine sono ipoplasiche.
Le femmine portatrici possono presentare un quadro sfumato con segni di malattia quali
alopecia parziale, anomalie dentali, ipodontia, “facies” tipica, strisce di epidermide prive di
annessi che seguono le linee di Blaschko.
Lo “starch-jodine” test (test all'amidoiodio) evidenzia con estrema facilità l'esistenza di aree con e senza annessi pilari e
sudoripari sul dorso delle femmine portatrici. Questo test è un esame facile ed
attendibile per la determinazione dello
stato di “carrier”.
Figura 3
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Figura 4
SINTOMI EXTRACUTANEI
• Ipo- o anodontia con dentizione abnorme e
difettiva.
• I denti sono conici o rudimentali e le carie sono
molto comuni.
• Le ghiandole lacrimali sono ipoplasiche o rudimentali a cui si associano, nei casi severi, fotofobia
e cheratiti.
• Ricordiamo che analogamente, l'ipoplasia degli
apparati ghiandolari a livello nasale porta a quadri
di abbondante muco viscoso con stasi nelle cavità
nasali che sono causa di respirazione inadeguata “a
bocca aperta”, formazione di croste nelle coane e
frequenti sinusiti.
• Anche a livello del meato acustico esterno a causa
dell'ipoplasia delle ghiandole mucose dell'orecchio
è frequente rilevare ammassi di cerume che predispongono a otiti medie ricorrenti o croniche.
• Le ghiandole mucose sono rare o ipoplasiche in tutto il tratto respiratorio con grande
suscettibilità a infezioni ricorrenti delle alte e basse vie.
• La disfagia e la stipsi sono sintomi comuni in questi pazienti e sono date dalla grave compromissione delle ghiandole mucose di tutto l'apparato gastroenterico.
• Areole e ghiandole mammarie possono essere ipoplasiche o assenti.
• Sono state riportate in letteratura anormalità dell'immunità umorale e cellulare.
In alcuni casi è stato riscontrato un ritardo mentale concomitante
ANDAMENTO CLINICO E COMPLICANZE
• Febbre ricorrente non spiegabile e grave intolleranza al caldo durante la stagione calda che
può portare anche al coma, soprattutto nel primo anno di vita.
• Infezioni ricorrenti alle alte vie respiratorie e otite media che può cronicizzare.
• L'ipo-anodontia può portare a diminuzione dell'apporto di cibo, anemia e alterata crescita.
• La dermatite atopica è spesso associata.
• La stipsi può essere una complicanza.
La diagnosi di displasia ectodermica ipoidrotica nelle femmine portatrici è spesso misconosciuta in età neonatale e nella prima infanzia.
Il decorso è stabile nei maschi e un certo grado di miglioramento è riportato in alcuni casi,
soprattutto nelle femmine portatrici.
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ESAMI DI LABORATORIO
• L'istologia mostra una diminuizione o assenza di ghiandole eccrine e apocrine.
• Il test del sudore all'amido-iodio dimostra la riduzione della funzionalità delle ghiandole
eccrine nei maschi ed è utilizzato per la diagnosi nelle femmine portatrici. (Fig 4)
• Con l'esame del sangue si valuta l'immunità umorale e cellulare.
• IgE totali e specifiche segnalano i pazienti atopici.
• Tamponi nasali e auricolari sono necessari nelle infezioni ricorrenti.
GENETICA E PATOGENESI
La displasia ectodermica ipoidrotica è geneticamente eterogenea. La forma X-linked è sicuramente il genotipo più frequente ma studi genetici hanno dimostrato la presenza di cinque diversi sottotipi:
• X-linked da mutazioni del gene ectodisplasina (EDA)
• Autosomica dominante da mutazioni del gene che codifica per il recettore dell'ectodisplasina (EDAR)
• Autosomica recessiva da mutazioni dello stesso gene EDAR
• Autosomica recessiva da mutazioni di un gene che codifica per un fattore adattativo del
sistema di segnale EDA/EDAR (EDARADD)
• Il fenotipo della displasia ectodermica ipoidrotica associato a immunodeficienza severa è
correlata a mutazioni del gene NEMO che è il gene responsabile della incontinentia pigmenti
Le quattro diverse molecole coinvolte, convergono nella loro attività agendo sul fattore nucleare (NF)-kB, che gioca un ruolo chiave nel controllo dell'apoptosi, della
risposta immune, della differenziazione e proliferazione dei tessuti di origine ectodermica.
Purtroppo non si è ancora in grado di distinguere clinicamente le diverse forme e di effettuare correlazioni genotipo-fenotipo.
Ricordiamo che le diverse forme genetiche di EDA possono dare origine a fenotipi leggermente diversi proprio nella distribuzione e quantità di follicoli piliferi e che anche tra pazienti maschi EDA classici X-linked esiste una certa variabilità individuale.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
• Ittiosi con presentazione collodion baby
• Altre displasie ectodermiche complesse
• Sindrome IFAP (ittiosi follicolare con atrichia e fotofobia)
• I casi meno severi di tricotiodistrofia.
Figura 5
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MANIFESTAZIONI DENTO - FACCIALI
Le molteplici manifestazioni dento - facciali dei quadri sindromici di displasia ectodermica
possono essere suddivise in alcune categorie:anomalie di numero,anomalie strutturali,anomalie morfologiche degli elementi dentari , anomalie facciali.
La presenza di anomalie dentarie e maxillo-facciali è associata all'80 % dei casi di Displasia
Ectodermica (DE).
È possibile il riscontro di:
• Anodontia
• Ipodontia
• Anomalie di forma dell'elemento dentario
• Taurodontia
• Denti sovrannumerari
• Ritenzione di denti decidui
• Ipoplasia dello smalto
• Perdita della dimensione verticale ossea a livello alveolare e basale con conseguenze a carico del terzo medio ed inferiore della faccia.
Il termine ipodontia definisce l'assenza congenita di uno o più denti, essa può essere moderata,grave o totale(anodontia).
Il pattern dell'ipodonzia è “sindrome-specifico”, infatti i denti coinvolti sono solitamente gli
stessi in individui diversi ma affetti dalla stessa forma patologica.
Figura 6
Figura 7
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Secondo Gukes e Coll. esiste un pattern caratteristico per quanto riguarda la formula dentaria dei pazienti con DE : gli incisivi centrali superiori sono presenti nel 42% dei casi, i primo
molari maxillari nel 41% e i primi molari mandibolari nel 39%, i canini maxillari nel 22%; il
gruppo di denti anteriori mandibolari è frequentemente assente.(6)
E' possibile che non venga fatta una diagnosi precoce di DE : in questo caso il ritardo nella
comparsa dei primi denti di latte preoccupa i genitori e fa sì che finalmente si giunga alla
corretta diagnosi .
L'assenza di denti decidui all'età di 15 mesi deve indurre il sospetto di agenesie multiple da DE. (7)
Generalmente sono presenti più elementi dentari a livello del mascellare superiore rispetto
alla mandibola.
Morfologicamente gli elementi dentari presenti si presentano alterati: le corone appaiono
più piccole,i canini e gli incisivi superiori sono sempre conoidi.
Lo smalto è un componente tissutale fondamentale del dente ed è anch'esso di derivazione ectodermica, per questo motivo sono presenti anche anomalie dello smalto nelle sindromi ectodermiche.
Lo smalto può presentarsi ipoplastico(più sottile della norma), ipocalcificato(scarsamente
mineralizzato),o immaturo(insufficientemente resistente).
In alcuni pazienti possono coesistere più tipi di displasia dello smalto.
La displasia dentinale e la displasia pulpare non sono solitamente presenti nelle ED.
Sono presenti anche anomalie morfologiche degli elementi dentari
che coinvolgono la anatomia delle
corone o delle radici. Le corone dei
denti posteriori possono avere
forma globosa ed essere prive della
normale morfologia occlusale
oppure possono essre più piccole
del normale. I denti microdontici
spesso sono conoidi, appiattiti o a
punta. Esiste una correlazione diretta tra ipodonzia e microdonzia:
Figura 8
Figura 9
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Figura 8
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quando sono assenti alcuni denti per agenesia i denti presenti sono spesso più piccoli del
normale.
I denti affetti da ipoplasia dello smalto sono piccoli o conici poiché lo strato di smalto è sottile a tal punto da privare il dente delle sue normali forme.
Le camere pulpari in alcune forme sono più ampie del normale conferendo una forma anomala anche alle radici(taurodonzia). Le camere pulpari sono interessate poichè la guaina
epiteliale di Hertwig (derivato ectodermico) determina il livello del pavimento pulpare e di
conseguenza la zona della forcazione radicolare.
Nelle sindromi ED si riscontrano anche ritardi dell'eruzione dentaria, alterati patterns di eruzione e anomalie di posizione.
Le agenesie ovvero l'assenza di più
elementi dentari non solo permanenti
ma anche decidui è il fattore patologico predominante e determinante nell'evoluzione del dismorfismo cranio 1 234 5
dento -facciale che si instaura in caso
11
di ED.
b
Normalmente sin dai primi mesi di vita
la presenza delle gemme dentarie con i
loro follicoli svolge un ruolo fondamentale per la crescita corretta sia del
mascellare superiore che della mandi8 10 11
bola sia da un punto di vista quantitati6 7 9
vi che qualitativo.
L'assenza completa o parziale degli ele1 2 3 4 5
menti dentari comporta una decisa ipo12
plasia di entrambi i mascellari associata
11
ad una atrofia alveolare.
c
67
9 10
Lo scarso supporto dentario e la ridotta
8
crescita della componente ossea basale
e alveolare causano un collasso della
Figura 10
dimensione verticale maxillo-mandibolare e una ridotta ampiezza delle creste
alveolari.
L'insieme di queste condizioni porta ad
una riduzione della dimensione verticale
anche facciale ,più marcata a livello del
terzo inferiore e più evidente nella visione
laterale del profilo facciale.
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La ridotta crescita dei due mascellari si
ripercuote anche sulle dimensioni anteroposteriori con conseguente retrognatia
,più accentuata a livello del mascellare
superiore.(8)
I bambini affetti da DE hanno tutti infatti
un caratteristico aspetto “senile” con le
seguenti caratteristiche facciali comuni a
tutti i soggetti affetti:
• Accentuazione delle bozze frontali
• Ipoplasia malare
• Appiattimento della piramide nasale
• Prominenza dei padiglioni auricolari
• Mento prominente
• Labbra pronunciate ed everse
• Cute periorbitaria rugosa e iperpigmentata
Le mucose del cavo orale si presentano spesso secche e una analisi del liquido salivare rivela una riduzione della capacità tampone e un incremento della flora batterica con una prevalenza di streptococchi beta -emolitici(9).
La diagnosi di DE è data dalla valutazione clinica facciale ed endorale , completata dall'esecuzione di una ortopantomografia delle arcate dentarie.
A partire dai 6-7 anni la valutazione diagnostica va completata da una teleradiografia del
cranio latero-laterale e con l'allestimento di modelli in gesso delle arcate dentarie.
È importante una corretta diagnosi differenziale con i casi di agenesie multiple non associate a quadri sindromici.
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IL TRATTAMENTO RIABILITATIVO
ODONTOSTOMATOLOGICO
Gli individui affetti da displasia ectodermica presentano numerose problematiche cliniche
sin dalla prima infanzia , che si protraggono durante l'adolescenza e che comunque richiedono un follow-up per tutto il corso della vita.(10)
Inoltre questi pazienti hanno numerose difficoltà a ottenere trattamenti multidisciplinari.
L'obiettivo dei trattamenti odontoiatrici dei pazienti affetti da ED è ricreare una dentizione
adeguata all'età che ottimizzi la funzione masticatoria ( e quindi la nutrizione), la fonazione,
la deglutizione e l'estetica dento-facciale. Il trattamento complessivo deve mirare al miglioramento fisico, emozionale e psicosociale degli individui affetti.
Le terapie odontoiatriche devono essere differenziate per età.
• Età prescolare 0-6 anni
• Età scolare 7- 12 anni
• Adolescenti 13 - fine crescita
• Età adulta
La prima visita deve possibilmente avvenire 6-12 mesi dopo l'eruzione del primo dente e
deve comprendere l'esame ispettivo del cavo orale, l'ispezione manuale delle arcate dentali e del palato.
Come si è detto le agenesie dentarie con il corredo di sequele che determinano, rappresentano il principale problema clinico per i pazienti stessi e per tutto il team odontostomatologico .
E' necessario un approccio graduale e atraumatico del piccolo paziente alle terapie odontoiatriche, al fine di ottenerne la massima collaborazione.
La ridotta secrezione salivare comporta un rischio più elevato di patologia cariosa : è indispensabile porre in atto sin dalla comparsa dei primi elementi dentari tutte le misure di prevenzione e controllo. Il ridotto numero di elementi dentari rende di importanza vitale ogni
singolo dente : la perdita precoce di denti decidui e permanenti aggraverebbe ulteriormente l'atrofia dell'osso alveolare.
Una volta consolidata la diagnosi di agenesie multiple e di ED con l'ortopantomografia sono
poi necessari nuovi controlli con radiografie endorali.
Una igiene orale scrupolosa associata alla prescrizione di collutori al fluoro consentono una
adeguata prevenzione.
La assenza di elementi dentari anche decidui comporta delle conseguenze funzionali ed
estetiche tali da rendere necessari degli interventi complessi e multidisciplinari sin dai primi
anni di vita con problematiche anche in conflitto tra loro :
1. la necessità di ripristinare il più possibile un normale supporto dentario per consentire
una adeguata attività funzionale dell'apparato stomatognatico e una normale vita di relazione ricorrendo all'uso di dispositivi protesici rimovibili. In età prescolare qualora sia necessario adottare delle protesi dentarie , è di rilevante importanza eseguire periodiche ribasature e/rifacimenti non solo per adattarle ai cambiamenti dovuti alla crescita ma anche per
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evitare l'insorgenza di infiammazione a carico dei tessuti sottostanti. Secondo uno studio
della NFED(National Foundation for Ectodermal Displasia) le protesi dentarie protesi dentarie vanno adeguate ad intervalli di almeno 2.5-3.5 anni.
2. la necessità di “ guidare” la crescita cercando di preservare la altezza facciale e adeguando
continuamente i dispositivi rimovibili per non inibire la crescita stessa dei mascellari
In età prescolare qualora sia necessario adottare delle protesi dentarie , è di rilevante importanza eseguire periodiche ribasature e/o rifacimenti non solo per adattarle ai cambiamenti
dovuti alla crescita ma anche per evitare l'insorgenza di infiammazione a carico dei tessuti
sottostanti. Secondo uno studio della NFED(National Foundation for Ectodermal Displasia)
le protesi dentarie protesi dentarie vanno adeguate ad intervalli di almeno 2.5-3.5 anni.
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La pianificazione del trattamento deve essere eseguita con grande attenzione : è frequente
riscontrare denti inclusi che possono essere morfologicamente alterati .
In alcune condizioni può essre necessario eseguire delle estrazioni e dei piccoli movimenti
di denti per approntare un adeguato trattamento ortodontico.
I denti residui utilizzati come pilastri di supporto per le strutture protesiche sono a rischio di
processi cariosi o decalcificativi. È quindi importante una prevenzione adeguata basata su
l'igiene orale scrupolosa e l'utilizzo di gel fluorati ad uso topico.
Qualora esistano condizioni di estese lesioni dello smalto va considerata la protesizzazione
anche di denti decidui(con corone in acciaio).
Durante l'età scolare tra 7 e 12 anni è importante la gestione della permuta dentaria e l'adeguamento funzionale ed estetico delle protesi.
Durante l'adoloscenza e il completamento della crescita scheletrica ( a partire dal'età di
13 anni) e nei pazienti con un maggior numero di elementi dentari esiste l'indicazione al
trattamento ortodontico non solo a fini ortopedici(mantenimento della dimensione verticale facciale, eventuale espansione del mascellare superiore ) ma anche per ottimizzare la posizione dei denti e consentire un posizionamento corretto degli impianti osteointegrati e la realizzazione di protesi fisse ottimizzate da un punto di vista estetico e funzionale.
L'allestimento di dispositivi protesici fissi non può essere attuato fino alla fine della crescita,
16-18 anni per le femmine e 18-20 anni per i maschi, per non alterare la normale dinamica
di crescita dei mascellari.
In età adulta le opzioni terapeutiche sono tutte finalizzate alla completa riabilitazione dell'apparato stomatognatico e possono comprendere anche trattamenti chirurgici per l'inserimento di innesti ossei utili a consentire l'inserimento di impianti nelle creste ossee atrofiche.
Le protesi dentarie parziali rimovibili che vengono adottate anche molto precocemente ,
necessitano di un continuo adattamento e rifacimento per non creare interferenze al normale dislocamento degli elementi dentari e al fisiologico rimodelllamento dell'osso basale
e alveolare.
Finita la crescita dento - facciale è possibile ricorrere all'inserimento di dispositivi
protesici fissi supportati da viti endoossee osteointegrate(fixtures). (11).
L'implantologia odontoiatrica consente
oggi di inserire le “fixtures” anche in zone
critiche sia a livello del mascellare superiore che a livello della mandibola.
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Inoltre la possibilità di ricorrere a
tecniche di ingegneria tissutale (
innesti ossei,utilizzo di membrane,
fattori di crescita, distrazione osteogenetica) consente di ottenere sufficiente supporto osseo anche nei
casi più compromessi.
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RIABILITAZIONE DI PAZIENTI AFFETTI
DA DISPLASIA ECTODERMICA UTILIZZANDO
TECNICHE IMPLANTARI
La riabilitazione impianto protesica in questi pazienti è stata proposta da vari autori al fine
di ristabilire una funzione e una estetica accettabile.
Il posizionamento di impianti è stato proposto già nell'età scolare, Cronin e Oseterle 1998
hanno descritto il posizionamento di impianti a partire dall'età di 7 anni, ma solo nella porzione anteriore della mandibola dove non influenzerebbero la crescita, manterrebbero l'osso alveolare nel caso di estrazione di denti inutilizzabili, migliorerebbero la funzione e sarebbero di grande aiuto nei soggetti che non tollerano le protesi rimovibili.
Il trattamento implantare può essere esteso a tutti i settori mascellari e mandibolari solo al
termine della crescita che avviene nella norma verso i 16-18 anni nella femmina e a 18-20
anni nel maschio. Quando l'osso residuo risulta sfavorevole, in relazione ai denti che devono
essere rimpiazzati, innesti di osso preventivi intraorali o extraorali o tecniche di osteodistrazione devono essere previsti affinché il posizionamento degli impianti possa essere il più
corretto possibile.
Gli schemi di riabilitazione con impianti sono distinguibili per il mascellare superiore o per
la mandibola.
Per il mascellare superiore vi è necessità di una maggiore attenzione per l'estetica oltre che
per la funzione, occorre quindi una preventiva analisi estetico-funzionale della posizione dei
denti nel rispetto di una corretta fonetica, un buon sostegno del labbro superiore FOTO e
una sufficiente esposizione dei denti sia a riposo che durante il sorriso FOTO. I denti superiori devono essere montati su un piano che convenzionalmente viene chiamato di Camper e
va dal trago all'ala del naso. FOTO Stabilita la posizione dei denti in una arcata edentula si
deve pensare a quale strategia ricostruttiva affidarsi, le strategie operative possono portare
a protesi avvitate, cementate o overdenture o ricostruzione tridimensionale con innesti di
osso extraorali; la decisione di quale scelta fare è correlata al divario tra la posizione dei futuri impianti e l'asse dei denti, al tipo di rapporto intermascellare presente, più semplicemente se questo gap è superiore a 5 mm si deve pensare ad una soluzione di tipo overdenture
con flangie in resina per il sostegno del labbro superiore FOTO . Quando gli assi implantari
e dentali coincidono o distano meno di 5 mm si può optare per una soluzione cementata
con perni. FOTO Nel mascellare superiore molti autori descrivono la possibilità di una protesi fissa solo in presenza di almeno 6 impianti di 10 mm di lunghezza o di 4 da 15 mm.
Nei mascellari particolarmente ipoplasici, caratteristica comune tra i pazienti con sindrome
ectodermica grave associata a ipo a anodonzia, può essere possibile una riabilitazione
impianto-protesiaca solo dopo innesti ossei extra orali o inclinando di 30°-45° gli impianti
distali al fine di evitare i seni mascellari. FOTO Quando si opta per una soluzione con overdenture nel mascellare superiore in assenza di denti il numero minimo di impianti è 4, se
invece sono presenti elementi dentali si deve distribuire il numero di impianti in modo da
ottenere un buon carico funzionale ed una corretta ritenzione della protesi. Tecniche miste
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impianti denti devono prevedere sistemi con telescopiche preferibili allo splintaggio tra
denti e impianti. FOTO
Per il mascellare inferiore nel paziente edentulo è quasi sempre possibile posizionare da 4 a
6 impianti nella zona interforamina al fine di confezionare una protesi avvitata cosi detta
Toronto Bridge. FOTO Alcuni autori hanno dimostrato che il numero di impianti può essere
di solo 4 di cui i più distali devono essere inclinati oltre i 30° in modo da spostare il più distalmente possibile il carico funzionale, tale tecnica ha preso il nome di all-on-for. FOTO
Le overdenture nella mandibola sono ben supportate da due soli impianti e due ancore sferiche posizionate a livello dei canini. FOTO Quando sono presenti denti affidabili, ma non
sufficienti bisogna programmare gli impianti in modo da considerare l'osso disponibile ed
evitare di unire impianti e denti con protesi fisse considerando l'anchilosi funzionale degli
impianti contrapposta al legamento parodontale dei denti.
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ASSISTENZA INTERDISCIPLINARE AL PAZIENTE
CON DISPLASIA ECTODERMICA
In considerazione della molteplicità degli aspetti clinici di questa malattia, l'approccio terapeutico deve essere multidisciplinare, coinvolgendo al tempo stesso il pediatra e vari specialisti: otorinolaringoiatra, odontoiatra, dermatologo, oculista, genetista,endocrinologo,
allergologo, psicologo.
La terapia rimane di supporto, per consentire ai bambini una vita il più possibile normale e
prevenire le possibili complicanze legate alla malattia; è molto importante un approccio globale al bambino, non trascurando gli aspetti psicologici.
Il pericolo maggiore in questi bambini, specie nei primi anni di vita, è costituito dalla possibilità di ipertermia e dalle infezioni.
E' pertanto fondamentale utilizzare condizionatori d'aria nelle stagioni calde, evitare l'esposizione al sole diretta, usare abbigliamento adeguato.
Per ridurre l'incidenza di problemi a carico delle vie aeree sono molto importanti alcune
misure preventive generali, quali evitare l'esposizione ad agenti irritanti l'albero trachobronchiale, come fumo e polvere.
Per ridurre l'incidenza di infezioni respiratorie è fondamentale una corretta copertura vaccinale; accanto alle vaccinazioni verso morbillo, rosolia, sono consigliate le vaccinazioni antipneumococcica, quella anti-haemophilus e annualmente il vaccino anti-influenzale.
Sembra inoltre utile posporre l'ingresso del piccolo in comunità dopo il 2°-3° anno di vita.
Per quanto riguarda le manifestazioni respiratorie, è raccomandato follow up otorinolaringoiatrico. Spesso è necessaria una pulizia del condotto uditivo a causa dell'accumulo di
cerume, che può essere favorita da irrigazioni con soluzioni di perossido di idrogeno o gocce
lubrificanti.
Alcuni casi complicati da otite media sierosa cronica possono richiedere trattamento con
timpanostomia. In considerazione del fatto che queste manifestazioni possono comportare
ipoacusia di tipo conduttivo, va posta molta attenzione a questo aspetto, al fine di prevenire un ritardo del linguaggio. Pertanto è raccomandato uno screening audiometrico.
Spesso può verificarsi la formazione di secrezioni dense o croste nasali, comportanti un
aumentato rischio di infezione ed epistassi. E' quindi importante mantenere una adeguata
umidificazione delle cavità nasali; in aggiunta si possono utilizzare irrigazioni saline mediante spray, aerosol e cure inalatorie termali. Può essere utile associare una terapia antibiotica
in caso di infezioni ripetute. Per la risoluzione degli episodi di epistassi può aiutare l'utilizzo
di unguenti ed eventualmente la cauterizzazione.
Il trattamento della laringite cronica può avvalersi di umidificazione.
La densità delle secrezioni può comportare il verificarsi di infezioni ricorrenti anche a livello
polmonare. E' importante un pronto trattamento antibiotico nel corso di infezioni delle
basse vie aeree, associando il trattamento fisioterapico per mobilizzare le secrezioni nei casi
ricorrenti.
Dal punto di vista oftalmologico il trattamento è prevalentemente sintomatico, avvalendosi di lacrime artificiali per sopperire alla scarsa produzione delle stesse, antibiotici e steroidi
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locali per il controllo delle infezioni e/o infiammazioni oculari. In alcuni casi, la fotofobia può
essere un problema rilevante, per cui si rende necessario l'utilizzo di lenti protettive.
In caso di cataratta con riduzione del visus, sarà indicato il ricorso alla chirurgia.
Nei casi più gravi con importante compromissione corneale, rimane ancora discussa l'opportunità di un trapianto di cornea.
Studi in fase pre-clinica, al momento ancora sull'animale da esperimento, stanno valutando
la possibilità di terapia genica, da attuare in epoca prenatale negli individui con malattia diagnosticata in utero.
Per gli individui affetti è prevista l'esenzione dalla spesa sanitaria, in quanto la malattia rientra tra le malattie rare ( codice RN 0880 ) .
L'assistenza odontoiatrica deve essere molto accurata : le visite di controllo devono avere
cadenza trimestrale per supportare continuamente le misure di igiene orale e poter evidenziare eventuali patologie cariose e parodontali al loro esordio.
Gli esami radiografici vanno ripetuti non più di una volta ogni 2 anni,salvo condizioni particolari.
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VIVERE CON LA DISPLASIA ECTODERMICA
Il paziente affetto da Displasia Ectodermica oltre a presentare un tipico aspetto (facies tipica ) si caratterizza in generale per la presenza di capelli radi e sottili ;la sua cute , ipopigmentata e sottile, è particolarmente delicata ; i denti presentano gravi forme di agenesia ed anomalie di forma ; il deficit a carico delle ghiandole sudoripare condiziona anomalie più o
meno severe della termoregolazione .
Quelle elencate sono solo alcune delle caratteristiche cliniche osservabili in questi pazienti
che verranno meglio e più approfonditamente descritte in altre pagine di questo opuscolo.
Nel quotidiano queste anomalie si traducono , ad esempio , nella necessità di idratare artificialmente la pelle che risulta spesso esposta ad irritazioni ed infezioni .
I disturbi della termoregolazione si traducono nella necessità di vivere in ambienti opportunamente climatizzati ; ed è facile immaginare quanto possa essere difficoltosa la normale alimentazione in soggetti il cui numero dei denti è in genere severamente ridotto e quelli presenti presentano comunque anomalie di forma .
Il paziente Displasico , e la sua famiglia, si trova quindi ogni giorno a doversi confrontare con
notevoli difficoltà pratiche al solo scopo di garantirsi un adeguato standard qualitativo di vita.
Va inoltre ricordato che le difficoltà sopra citate purtroppo non sono solo quelle necessarie ad ovviare alle problematiche cliniche tipiche di tali sindromi ma anche , e spesso sono
le più ostiche da vincere , quelle imposte dalla burocrazia .
E' per tali motivi che il 24/11/1999 un gruppo di genitori che condividono l'esperienza di
avere figli affetti da Displasia Ectodermica hanno dato vita all'Associazione Nazionale
Displasia Ectodermica (A.N.D.E.).
Tale Associazione, non ha alcuno scopo di lucro ma si propone esclusivamente finalità di
solidarietà sociale, di assistenza e di tutela dei diritti civili dei malati di Displasia Ectodermica.
Tali finalità vengono perseguite attraverso la raccolta e la diffusione di informazioni relative
alle terapie più idonee per queste sindromi , l'organizzazione e la promozione di convegni
, pubblicazioni ed attività in genere destinate alla conoscenza , allo scambio di informazioni
ed allo studio di tale sindrome .
L'Associazione vuole inoltre sensibilizzare l'opinione pubblica in merito all'esistenza della
Displasia Ectodermica e, sopratutto, promuovere nei confronti di Enti Pubblici iniziative di
consulenza e di assistenza a favore dei mala ti e delle loro famiglie.
Giulia Kleemann
presidente A.N.D.E.
Cascina Fidelina 19
20061 Carugate (Mi)
Tel. 02-92150556
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Finito di stampare nel mese di