1
Premessa
L’ambito di applicazione delle Cure Palliative riguarda di norma il controllo del
dolore e degli altri sintomi nella fase terminale di patologie evolutive e
irreversibili,definibile secondo i seguenti criteri:
– criterio terapeutico: assenza, esaurimento, non opportunità di trattamenti
curativi specifici
– criterio sintomatico: presenza di sintomi invalidanti che condizionano la
riduzione di performance al di sotto del 50% della scala di Karnofsky.
– criterio evolutivo temporale: da determinarsi in fase di valutazione
specifica del quadro evolutivo temporale della malattia. Per quanto concerne le
specifiche indicazioni inerenti i bisogni assistenziali, dovranno essere attuati tutti
i trattamenti che permettono la valutazione ed il controllo dei sintomi.
Permettere al malato di affrontare l’angoscia di morte significa, infatti,
identificarsi con giusta empatia nella sua condizione.Nei processi di
comunicazione sono pertanto aspetti irrinunciabili:
l’ascolto, la relazione
empatica ,la condivisione del programma , la partecipazione totale dell’equipe , i
momenti di verifica dell’ efficacia dell’intervento ,l’attenzione a trasmettere
messaggi di speranza.
La strategia della lotta al dolore è complessa e articolata. L’Organizzazione
Mondiale per la Sanità (OMS) ha stabilito che l’inadeguato trattamento del
dolore rappresenta un grave problema di salute pubblica nel mondo. L’Italia ha
registrato un notevole ritardo rispetto agli altri paesi europei nell’impiego dei
farmaci oppioidi. Esiste dunque una lacuna nel trattamento tra ciò che
potrebbe essere fatto e ciò che viene realmente posto in opera al fine di
garantire il diritto degli individui di alleviare la propria sofferenza e di avere
un’assistenza che costituisce spesso l’ultimo rimedio a tutela della dignità
umana.Le Unità di cure palliative, il progetto “Ospedale senza dolore”e la rete
dei COSD, gli hospices ,l ‘accesso facilitato ai trattamenti analgesici ( legge
dell’8 febbraio 2001 n. 12, DecretoMinisteriale del 4 aprile 2003,…), hanno
contribuito a creare una cultura comune e condivisa tra i professionisti coinvolti
nella gestione del malato affetto da dolore. La regione Emilia Romagna sta
attuando un complesso di interventi mirati alla presa in carico globale del
paziente nella continuità assistenziale con il potenziamento di tutti i servizi
della rete di umanizzazione delle cure. Negli ultimi anni ,infatti,sono stati
istituiti Comitati e gruppi di lavoro (Comitati Ospedale senza dolore,ETC
..),definiti obbiettivi ed indicatori per valutare,trattare e monitorare il dolore,
dovere
etico
del
medico
e
delle
altre
professioni
sanitarie
interessate,sensibilizzate e formate,nel rispetto del diritto di ogni cittadino ad
essere sollevato dal dolore inutile
2
IL DOLORE
1. Definizione e Classificazione
2. Valutazione
3. Trattamento
1. DEFINIZIONE
Tra le varie definizioni ritrovate nella letteratura,l’ International Association
for the Study of Pain nel 1994 definisce il dolore come “Esperienza
sensoriale ed emotiva spiacevole associata ad un danno attuale o
potenziale, comunque descritta in termini di tale danno.”La reazione
al dolore peraltro ,è un complesso processo fisiopatologico che
coinvolge funzioni cognitive
e che viene influenzato da: esperienze
passate , cultura, fattori psicologici che determinano
variazioni
nella
soglia
di
reazione
al
dolore
e
notevoli
condizionano
diversamente l’attività quotidiana ( movimento, autonomia, riposo notturno
). Nell’ambito del dolore cronico si descrive il dolore globale inteso come una
sofferenza personale legata alla copresenza della componente organica,
psicologica, sociale, spirituale.
IL DOLORE GLOBALE E LE SUE FONTI
Dolore
Psicologico:
depressione-ansia
Dolore Fisico:
nocicettivoneuropatico-misto
PAZIENTE MALATO
AFFLITTO DAL DOLORE
Dolore spirituale:
inquietudine
spirituale
Dolore sociale:
perdita del ruolo
famigliare,
sociale,
lavorativo
3
CLASSIFICAZIONE
Del
dolore
si
distingue
una
componente
nocicettiva
(somatica
superficiale/profonda, viscerale, nerve trunk pain ) ed una neuropatica .Nel
paziente affetto da dolore cronico spesso coesistono. Diverse sindromi dolorose
possono
dipendere
dall’esito
di
trattamenti
specifici
(radioterapia,
chemioterapia, interventi chirurgici, ) e/o dalla evoluzione della patologia di
base ( es. sindrome da e midollare da ernia discale, da metastasi scheletrica/
dei tessuti molli, sindrome mediastinica ). E’importante definire la Topografia
del
dolore:sede,irradiazione,proiezione,
e
la
Cronologia:
modalità
di
esordio,durata,variazioni dell’intensità,periodicità, continuità.
Il dolore si definisce :
1
fisiologico: quando origina dalla stimolazione di recettori periferici da
parte di stimoli intensi che superano la soglia individuale del dolore in
assenza di un danno tissutale.Le vie del dolore sono integre, è
tipicamente nocicettivo e proporzionale allo stimolo per intensità e durata
( es. uno schiaffo ).
2
patologico
quando
deriva
da
processi
flogistici,
post-traumatici,
neoplastici, e/o a carico del sistema nervoso.Insorge spontaneamente o
per stimoli a bassa intensità . Si creano circuiti patogenetici a livello
recettoriale periferico, lungo le vie nervose o nei neuroni.
Secondo l’ Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore ( IASP) il dolore
patologico può essere :
1. acuto, di recente insorgenza e durata limitata ( < 3 mesi ).Viene
ritenuto “utile” come segnale di difesa, perché allerta l’organismo
della presenza di stimoli pericolosi o potenzialmente tali nell’ambiente
esterno od interno.Si può manifestare come recrudescenza (dolore
acuto transitorio ) in pazienti con dolore cronico di base ben
controllato da una terapia (per lo più oppioidi) somministrata ad orari
fissi :in tal caso viene definito come dolore episodico intenso –
breakthrough pain (BTP):
•
è presente nel 63-89% dei malati oncologici ( range 19-95%)
4
•
gli episodi dolorosi hanno una frequenza variabile ( 1-6/die ) e
durano mediamente 20-30 minuti
•
una frequenza > 2 episodi/die (VAS/NRS >3) potrebbe indicare
la necessità di modificare la terapia analgesica di base
Nell’ambito del BTP va distinto il dolore acuto incidente ( incident pain )
scatenato da eventi specifici ( es. tosse, cambi di postura, deambulazione,
defecazione ) correlato spesso alla presenza di metastasi scheletriche.
Il dolore acuto deve essere trattato tempestivamente e con un approccio
globale e multimodale per evitare una sofferenza inutile, restituire beneficio
ed evitare la sua cronicizzazione.
2. cronico quando persiste oltre il tempo di normale guarigione dei
tessuti ( > 3 mesi ) dovuto ad un processo patologico continuativo (
inguaribile ) o alla persistenza di stimoli dolorifici e a meccanismi di
sensibilizzazione periferica e sensibilizzazione centrale nonostante la
rimozione della patologia iniziale e/o la sua guarigione, in cui sia la
dimensione
fisica
che
quella
psicologica
interferiscono
con
la
performance sociale e lavorativa del paziente e quindi esitano in un
peggioramento della qualità di vita ( dolore - malattia).
La distinzione temporale può essere riduttiva e confondente nei casi in cui, un
dolore considerato cronico,in quanto perdura da oltre 3 mesi, è dovuto, in
realtà, ad una condizione patologica sottostante non ancora ben inquadrata
oppure ad episodi di dolore acuto non adeguatamente controllati. Il momento
fondamentale che segna il passaggio da dolore acuto a dolore cronico è
rappresentato dallo sviluppo di meccanismi di sensibilizzazione periferica e
sensibilizzazione centrale .Stime correnti, derivate da studi su specifiche
diagnosi, indicano le seguenti stime di prevalenza del dolore neuropatico:
•
oltre 1% della popolazione generale
•
4-5% del totale di coloro che soffrono di dolore cronico.
5
DOLORE NOCICETTIVO
reazione fisiologica ad uno stimolo potenzialmente lesivo per i tessuti.
Si distingue in:
SOMATICO SUPERFICIALE cutaneo e mucoso: localizzato, ad
insorgenza rapida, derivante dalla stimolazione di recettori
dolorifici cutaneo-mucosi .
SOMATICO PROFONDO (ossa, articolazioni, tendini, legamenti,
eccetera):
poco
localizzato,
profondo,
derivante
dalla
stimolazione di recettori dolorifici muscolo-scheletrici, sierosoparietali.
VISCERALE: poco localizzato, a notevole componente affettiva,
derivante dalla stimolazione di recettori dolorifici dei distretti
parenchimali
per
crampiforme)
o
distensione
di
sierose
viscerali
di
organi
cavi
(dolore
(dolore
lancinante,
penetrante ) o per occlusione vascolare.
NEUROGENO- NERVE TRUNK PAIN (da flogosi severa): dolore di
proiezione che deriva dalla stimolazione di recettori presenti
nelle radici e plessi nervosi ( legato a lesioni acute del nervo
come ad es. compressione e/o infiltrazione da metastasi o
neoplasia, compressione da ernia discale ecc. ). Il tempo di
lesione ed il tempo di dolore coincidono.
DOLORE NON NOCICETTIVO
DOLORE NEUROPATICO: deriva dalla lesione a carico delle vie nervose
sensitive.E’ espressione di un danno cronico a carico di radici o plessi
nervosi
(es.
lesioni
da
taglio
o
pregresse
lesioni,
chemioterapia,
radioterapia, interventi chirurgici ) o delle vie somatosensoriali centrali
(SM, SLA, M. degenerative).Particolare attenzione deve essere posta al
concetto di Dolore centrale
6
•
C’è un tempo di latenza tra la lesione e l’insorgenza del dolore.
•
E’ un dolore urente,accompagnato da parestesie, ridotta/scomparsa della
sensibilità e da atrofia muscolare neurogena.
•
E’ presente nell’ 1% della popolazione generale
•
4-5% del totale di coloro che soffrono di dolore cronico
LE SINDROMI CLINICHE MISTE
Condizioni cliniche caratterizzate da dolore a componente
nocicettiva e neuropatica dovuto a concomitante presenza di
lesione tissutale e nervosa.
LE SINDROMI DOLOROSE
Condizioni cliniche complesse solitamente del paziente affetto da patologia
neoplastica e /o, in minore misura ,da patologie degenerative croniche.
Possono originare da:
1
esiti
di
trattamenti
specifici
quali
la
chemioterapia
(es.neurotossicità), la radioterapia, interventi chirurgici, drenaggi (es.
talcaggio), posizionamento di protesi.
2
evoluzione
della
malattia
di
base:
infiltrazione
locale,
secondarismi ( scheletro,visceri, tessuti molli).
•
Clinicamente il dolore è di tipo cronico con riacutizzazioni periodiche (BTP
anche di tipo incident, si presenta e/o aumenta con il carico) con
caratteristiche nocicettive, viscerali, neuropatiche, spesso a componente
mista.
•
ES:nevralgia trigeminale,dolore radicolare acuto,dolore “tic-like” delle
estremità,spasmi
tonici
dolorosi,neurite
ottica
retro
bulbare,spasmi
dolorosi vescicali, cefalea
Dolore e stato funzionale
Il dolore cronico può compromettere lo stato funzionale , fino a diventare esso
stesso causa diretta di disabilità. In molte condizioni algogene si instaura
frequentemente un circolo vizioso, in quanto il dolore determina una riduzione
7
dell’attività fisica che, a sua volta, genera dolore. Per interrompere questo
circolo vizioso è, di solito, necessario agire contemporaneamente sia sulla
sintomatologia dolorosa che sulla performance fisica(19-20). Programmi di
training finalizzati al controllo del dolore devono essere individualizzati,
tenendo conto delle specifiche condizioni cliniche (con una particolare
attenzione alle comorbilità) e delle preferenze del paziente, per evitare il
fallimento del programma stesso (linee guida della Società Italiana di
Gerontologia e Geriatria sulle Cure Palliative )(7).
Dolore psicogeno
Dipende da una anomala interpretazione di messaggi percettivi normalmente
avviati e condotti. Clinicamente si divide in:
-Dolore psicosomatico
-Dolore psicogeno propriamente detto
Il Dolore psicosomatico è un dolore nocicettivo indotto da una causa psichica
(Cefalea tensiva, Emicrania, Dolori miofasciali acuti, Spasmo muscolare indotto
da uno stato di ansia, ecc.).
Il Dolore psicogeno propriamente detto è invece un dolore non nocicettivo
spesso grave e prolungato. E’ un dolore incompatibile con la distribuzione
anatomica del sistema nervoso e assenza di una patologia organica, o di segni
attestanti l’esistenza di un meccanismo fisiopatologico.
2.
LA VALUTAZIONE DEL DOLORE
Il dolore viene definito attualmente come quinto segno vitale, dopo la
pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, la temperatura ed i parametri
respiratori.
Il Medico e l’Infermiere devono chiedere sempre al paziente se ha dolore e
registrarlo su apposita grafica almeno 3 volte al giorno(ad ogni turno
infermieristico per i pazienti ricoverati, ad ogni accesso per gli assistiti al
domicilio e ad ogni accesso di controllo ambulatoriale) ( allegato1 ).
Sebbene l’autovalutazione da parte del paziente resti comunque il più valido
presidio per la quantificazione del dolore (1-2), questa non è possibile in una
larga percentuale di pazienti incapaci di comunicare efficacemente.Non esiste
8
uno specifico parametro neurobiologico per la diretta valutazione del dolore, né
esiste una quantificazione obbiettiva dell’intensità del dolore e del sollievo. Per
un corretto approccio terapeutico è necessaria una adeguata “ misurazione ”
del dolore attraverso strumenti di valutazione (Scale)del dolore. La misura del
dolore nei pazienti conunicanti può essere fatta con strumenti :
UNIDIMENSIONALI:
misurano come unica dimensione l’intensità del dolore.
1.
NRS ( scala numerica- Downie 1978): consiste in una
quantificazione verbale, e numerica, del dolore: 0 = nessun dolore; 10
= peggior dolore mai provato. Viene utilizzato in un’ampia gamma di
situazioni cliniche come nella valutazione del dolore post operatorio
SCALA NUMERICA ( NRS )
NESSUN
DO LO RE
2.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
P EGGI O R
DO LO RE
VAS ( scala analogico-visiva- Scott Huskisson 1976 ):
rappresenta visivamente l’intensità del dolore che il paziente avverte .E
costituito da un regolo con un cursore mobile tarato da 1 (nessun
dolore) a 100 mm (massimo dolore mai provato): il paziente spostando
il cursore indica la sua condizione; la soglia limite per il dolore
accettabile è 30 mm.(4)
3. VRS ( scala verbale - Keele 1948): si basa sulla scelta da
parte del paziente di 6 indicatori verbali descrittivi del dolore
( da nessun dolore – dolore molto lieve – dolore lieve – dolore
moderato – dolore forte – dolore molto forte ).
9
MULTIDIMENSIONALI: permettono di ottenere un quadro
completo del dolore e della vita con dolore ,misurando diverse
componenti del dolore, sensoriale – discriminativa, motivazionale –
affettiva, cognitivo – valutativa. Sono strumenti di valutazione
complessi ad uso limitato nella pratica clinica quotidiana, utili nella
valutazione ( periodica ) dell’impatto del dolore cronico sulla qualità
di vita e della efficacia di terapia.
•
Tra i diversi questionari viene raccomandato il Brief Pain Inventory
( BPI ) che fornisce informazioni sulla storia clinica, intensità, sede (
attraverso una crocetta su una parte definita del corpo di un
manichino disegnato ) e qualità del dolore, attraverso una scala
numerica ( 0 -10 ). Indica il sollievo ottenuto dalla terapia attraverso
una scala in percentuale. Attraverso 7 domande vengono fornite
informazioni
riguardo il grado di interferenza del dolore con
l’autonomia, lo stato dell’umore e la qualità di vita. Il BPI è autosomministrato e validato in molte lingue utilizzabile per valutazioni
quotidiane e periodiche a cadenza settimanale o bisettimanale (
allegato 2 ).
Si definisce Distress una “spiacevole esperienza emotiva di natura
psicologica, sociale e/o spirituale che si estende lungo un continuum
10
che va da normali sentimenti di vulnerabilità, tristezza e paura, a
problemi invalidanti quali depressione, ansia, panico, isolamento
sociale e crisi spirituali” (NCCN).
Per valutare tale disagio il National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) ha stabilito, a partire dal 1997 le linee-guida per
l’assessment e la gestione del distress in oncologia. Il Distress
Thermomter (DT) rientra in un programma di presa in carico globale
del malato oncologico, inteso come assistenza attiva, da parte di
diversi operatori, membri dell'equipe dedicati alla cura di tali malati.
Tale strumento, somministrato in prima visita, consente di rilevare i
bisogni del malato oncologico e costruire in modo multidisciplinare
un intervento personalizzato, già dal momento della diagnosi. Il DT
è costituito da un singolo item che identifica il livello di disagio
emozionale su una scala 0-10 (da nessun disagio a massimo
disagio). Lo strumento prevede anche la compilazione della PL (Lista
dei Problemi) che esplora 5 aree della vita quotidiana, ed in
particolare: 1. Aspetti sociali, 2. Aspetti familiari, 3. Aspetti emotivi,
4. Aspetti fisici-funzionali, 5. Aspetti religiosi. Sulla base del
punteggio VAS e delle aree maggiormente implicate nel disagio, si
struttureranno
interventi
individualizzati
che
prevedono
l’informazione/educazione o la presa in carico da parte dell’operatore
più consono in rapporto ai disagi segnalati.
Si
tratta
di
una
valutazione
multidimensionale,
facilmente
comprensibile per il paziente ed i familiari che traduce in punteggio il
peso delle diverse componenti del dolore totale: valori > 4-5
indicano disagio emotivo meritevole di essere approfondito tramite
una valutazione specialistica ( allegato 3 ).
Non vi è dimostrazione della superiorità di uno strumento
piuttosto che un altro, l’importante è farne uso e scegliere una
scala che risulti facilmente comprensibile al paziente.
Per qualsiasi tipologia di scala unidimensionale utilizzata
11
l’intensità del dolore viene suddivisa in:
1.
Dolore Lieve: 1-3
2.
Dolore Moderato: 4-6
3.
Dolore Moderato-Severo: 7-10
Un efficace trattamento terapeutico dovrebbe mantenere livelli
= < 3 in quanto dalla soglia di 4 il dolore comincia ad interferire in modo
importante con le normali attività quotidiane con impatto sfavorevole sulla
qualità di vita e si dovrebbe già apportare modifiche al trattamento in
atto.
Appare utile definire oltre all’intensità, anche la storia correlata al dolore ed è
quindi necessario:
- definire le caratteristiche del dolore;
- determinare l’estensione anatomica della patologia;
- determinare le risposte alle precedenti modificazioni di malattia e alla
terapia analgesica;
- chiarire l’effetto del dolore sulle attività del vivere quotidiano, sullo stato
psicologico, la dinamica familiare e professionale;
- determinare la presenza di sintomi associati che possono modificare la
percezione del dolore.
Gli elementi del dolore
Elementi del dolore
•
•
•
•
•
•
•
•
Intensità
Carattere
Sede
Irradiazione
Insorgenza
Fattori correlati
Implicazioni
Significato
•
•
•
•
•
•
•
•
Quanto è forte il suo dolore ?
Come lo descriverebbe ?
Dove ha dolore ?
Come si irradia ?
Quando inizia ?
Che cosa lo fa scatenare ?
Quanto interferisce sulla sua vita ?
Che significato da al dolore ?
12
SEZIONE__________________NOME COGNOME_____________________________________________NATO________________LETTO______
40°
39°
38°
37°
36°
Diuresi
Evacuaz. int
1
ore 8
PA ore 16
ore 22
Sat.O2
F.R.
F.C.
Peso
es. urine
es.feci
emocolture
es. escreato
es.ematici
ecg
digiuno/diagn.
scala
SCALA
DEL
del
DOLOR
dolore
E
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
legenda: CIT. citologico (I°, II°, III° camp)
B.K. (bacillo di kock) COLT. (colturale) C.F. (chimico-fisico) RSO (ricerca sangue occulto) PAR. (parassitologico)
ALLEGATO 1
RX (radiologia)
Allegato 1: es. di scheda registrazione del dolore
3.Il dolore e il suo trattamento
L’efficacia del trattamento dipende dalle condizioni cliniche, funzionali e
cognitive del paziente, che possono rendere meno certa e prevedibile la
risposta terapeutica al trattamento prescelto. L’intervento farmacologico
personalizzato deve tenere conto delle caratteristiche del paziente e non solo
delle proprietà dei farmaci prescritti. L’efficacia terapeutica ed i possibili effetti
collaterali devono essere monitorati regolarmente,per modulare la terapia.In
casi di particolare gravità del dolore,per evitare conseguenze clinico-funzionali
13
generali
può
essere
necessario
modificare
il
percorso
terapeutico,
eventualmente anche attraverso il ricovero in ospedale
Strategie terapeutiche
Le strategie di trattamento devono garantire alte probabilità di efficacia e
basso rischio di effetti collaterali. La terapia deve essere iniziata con la più
bassa dose efficace, nel rispetto della farmacocinetica e della farmacodinamica
dell’agente somministrato ,dell’età e delle pluripatologie.
Il dosaggio andrà aumentato progressivamente in relazione ai risultati clinici
ottenuti.
Spesso può risultare più efficace non l’aumento del dosaggio
di un singolo
farmaco, ma l’impiego combinato di più agenti,di classi terapeutiche differenti.
L’utilizzo di due o più farmaci con meccanismi d’azione complementari può
assicurare un maggior controllo della sintomatologia dolorosa, riducendo i
rischi di tossicità legati all’alto dosaggio di un singolo agente.La precoce
associazione di più preparati, i problemi dalla possibile non aderenza
terapeutica,derivante da un complesso schema terapeutico può aumentare i
rischi di errore di assunzione e di interazioni farmaco-farmaco. Questi rischi
vengono, almeno in parte, contenuti educando il paziente e i familiari,dopo una
anamnesi farmacologia accurata per trovare un giusto equilibrio tra esigenze
terapeutiche in parte contrastanti. È consigliabile seguire una certa sequenza
nella somministrazione dei farmaci: avviare la terapia con agenti non oppioidi,
ad esempio il paracetamolo, passando successivamente agli antinfiammatori e
quindi, nei casi di dolore moderato-grave, agli analgesici oppioidi.
In alcuni
casi è necessario impiegare solamente un farmaco o una combinazione di
farmaci specifici. Ne sono esempio i processi infiammatori che causano dolore
acuto, per i quali è di regola sufficiente l’impiego di agenti anti-infiammatori, o
alcune forme di dolore neuropatico, che rispondono solo alla combinazione di
taluni farmaci non oppiacei, quali gli agenti anticonvulsivanti (ad esempio nel
dolore neuropatico). La somministrazione programmata, a orari predeterminati
nel corso della giornata, è in genere da preferirsi a quella “al bisogno”, da
14
intraprendere solo dopo la comparsa o l’esacerbazione del sintomo. Nel
trattamento con
oppiacei devono essere preferiti i preparati a lunga
emivita,associando agenti ad azione rapida,per una improvvisa esacerbazione.
2. TRATTAMENTO
Il cardine fondamentale della strategia terapeutica è la Scala Analgesica a 3 gradini
dell’OMS
per il trattamento del dolore cronico. Pubblicata nel 1986, prevedeva un
atteggiamento farmacologico al dolore secondo tre principi:
1. By Mouth: preferenza della via orale
2. By Clock: preferenza della somministrazione ad orari prefissati
3. By Ladder: seguendo il principio della gradualità di intervento.
Ad oggi resta l’approccio migliore nel trattamento del dolore, efficace in oltre l’80% dei
casi. Nel corso degli anni si è appreso che la corretta scelta terapeutica dipende
dall’intensità del dolore e dalle caratteristiche soggettive del paziente potendo così passare
da un gradino all’altro senza rispettarne obbligatoriamente la sequenzialità ( by ladder ).
Tale strategia terapeutica deve, però, rientrare in un adeguato programma di assistenza .
La scelta del trattamento è definita in base all’intensità del dolore.
Scala OMS del dolore a 3 gradini
3°
VAS 7-10
DOLORE MODERATOSEVERO
2°
Oppiacei maggiori
VAS 4-6
1°
VAS 1-3
DOLORE LIEVE
Non oppiacei
Paracetamolo/FANS
DOLORE LIEVEMODERATO
Oppiacei minori
Codeina/Tramadolo
Morfina/Metadone
Fentanyl/Buprenorfina
Ossicodone/Idromorfone
Ossicodone+paracetamolo
Codeina+Paracetamolo
Tramadolo+Paracetamolo
±non oppiacei
±non oppiacei
± farmaci adiuvanti
La scala antalgica del dolore utilizzata nel presente lavoro è
quella classica della Organizzazione Mondiale della Sanità
(WHO, Ginevra 1986).
15
Tale strategia terapeutica deve, però, rientrare in un adeguato programma di assistenza
continuativa in terapia antalgica e di cure palliative ( raccomandazioni OMS ).
I farmaci e il loro razionale
L’approccio razionale al dolore prevede delle regole pratiche:
I° Gradino
• alla comparsa del dolore vanno somministrati ad
intervalli regolari FANS per un periodo di sette, dieci
giorni (che possono essere somministrati anche per
tempi prolungati se il dolore ha comunque una
prevalente causa infiammatoria);
• possono essere associati, eventualmente e secondo i
casi, i farmaci adiuvanti.
II° Gradino
• quando i FANS non sono più sufficienti a controllare
il dolore si introducono gli oppioidi minori (Codeina,
Tramadolo) che possono essere associati, a seconda dei
casi, agli stessi FANS e/o agli adiuvanti.
• Meccanismo d’azione:
sono dotati di debole azione agonista sui recettori degli
oppioidi (gli agonisti endogeni sono le Endorfine e le
Encefaline).
III °gradino
• prima di raggiungere con gli oppioidi minori i massimi
dosaggi con scarso beneficio, si utilizzano gli oppioidi
maggiori associati o meno ai FANS (al bisogno per dolori
incidenti improvvisi ) e/o agli adiuvanti.
• Meccanismo d’azione:
sono dotati di elevata attività agonista sui recettori degli
oppioidi (gli agonisti endogeni sono le Endorfine e le
Encefaline).
Nel caso di un dolore considerato lieve ( VAS 1-3 ) il corretto approccio iniziale
prevede l’utilizzo di farmaci non oppiacei quali il paracetamolo oppure i FANS
per un tempo limitato ( 7-10 gg ) oltre i quali, se il dolore non è
adeguatamente controllato, il mancato effetto terapeutico si associa agli effetti
collaterali
dei
farmaci
stessi.
In
questo
contesto
è
sempre
possibile
l’associazione con farmaci adiuvanti che permettono di potenziare l’azione dei
farmaci analgesici agendo sulle diverse componenti del dolore ( globale ).
Nel caso un dolore considerato moderato ( VAS 4-6 ) trovano indicazione gli
16
oppiacei minori singolarmente oppure in associazione con paracetamolo
inizialmente con formulazioni a rilascio immediato da convertire, poi, in
formulazioni a rilascio controllato ( ogni 12 ore solo raramente trova
indicazione la somministrazione ogni 8 ore ) per il mantenimento terapeutico a
lungo termine. Anche in questo contesto è possibile l’associazione con farmaci
adiuvanti e antalgici non oppiacei qualora le diverse componenti del dolore
incidano notevolmente sul quadro clinico ( es. componente osteoraticolare che
risponde meglio al FANS ).
Nel caso di un dolore severo ( VAS 7-10 ) l’approccio con oppiacei maggiori è
ritenuto quello più corretto in quanto iniziare con farmaci non oppiacei od
oppiacei minori comporta la necessità di iniziare con un dosaggio più elevato
di oppiacei a prezzo di maggiori effetti collaterali. Anche in questo contesto
vale l’associazione con farmaci non oppiacei e adiuvanti se ne sussistono le
indicazioni.
Il passaggio dal secondo al terzo gradino avviene per inefficacia analgesica
( 90% ) e molto meno per effetti collaterali ( 10% ).
Nel 10-20% dei casi i malati presentano un dolore difficile da controllare per:
1
patologie complesse dal punto di vista fisiopatologico;
2
responsività individuali ai farmaci;
3
comparsa di tolleranza verso gli oppioidi.
Per questi malati sono state messe a punto strategie alternative utili al
completamento dell’approccio terapeutico al dolore quali:
- la rotazione farmacologica (Opioid Switching ): sostituzione di un oppioide
forte con un altro nel tentativo di ottenere un migliore equilibrio tra effetti
collaterali ed analgesia
- la modificazione della via di somministrazione.
Nel 2-5% dei casi risulta necessario ricorrere ad un approccio specialistico che
prevede l’applicazione di procedure invasive
Queste vengono distinte in:
•
procedura neuromodulativa, tecnica di somministrazione spinale ( epidurale,
subaracnoidea o intraventricolare ) che prevede il posizionamento di
17
catetere percutaneo o tunnellizzato per la somministrazione in infusione
continua od intermittente del farmaco collegato ad un terminale esterno, ad
una porta sottocutanea o ad una pompa totalmente impiantata.
•
Secondo le recenti linee guida della Società Italiana di Anestesiologia il
ricorso a tali manovre si deve intraprendere:
per dolore non controllato in cui diventa utile l’utilizzo di
anestetici locali, alfa-agonisti, NMDA-antagonisti
per effetti collaterali intollerabili agli oppioidi somministrati per
via orale o parenterale
quando il paziente ne preferisca la somministrazione.
•
procedura neurolesiva, attraverso la quale si abolisce la trasmissione
dell’impulso nocicettivo a vari livelli del sistema nervoso periferico o centrale
( neurolisi spinale, peridurale, sottodurale, subaracnoidea ), dopo la
distruzione irreversibile delle vie nervose mediante mezzi meccanici, chimici
o fisici. Si tratta di tecniche utilizzate in casi molto selettivi ( es. pazienti
allettati e portatori di stomie, neoplasie del retto, vescica…).L’effetto
analgesico si ottiene ma con tempi di beneficio vari, dalle 2-3 settimane ai
3-4 mesi. Neurolisi del plesso celiaco e dei nervi splacnici indicata nelle
neoplasie dell’alto addome ( pancreas, fegato, colecisti, vie biliari ) per
coinvolgimento delle afferente nervose viscerali.
Rizotomia trigeminale indicata nelle nevralgie trigeminali non responsive al
trattamento farmacologico.
Cordotomia percutanea cervicale indicata nelle sindromi dolorose distrettuali
con dolore di tipo nocicettivo, incident, unilaterale
non responsivo al
trattamento farmacologico.
La gestione del dolore episodico intenso ( BPT = breakthrough pain ), deve
prevedere oltre al trattamento ad orari fissi una terapia di salvataggio (rescue)
in quanto si tratta di un dolore transitorio che compare in una percentuale
variabile dal 19 al 95% dei pazienti con dolore cronico di base ben controllato
da una terapia antalgica somministrata ad orari fissi, riacutizzato da eventi
scatenanti quali il movimento ( dolore acuto incidente ), evoluzione della
patologia di base ( ad es. componente viscerale da infiltrazione neoplastica ),
18
modificazioni posturali, torchio addominale, secondarismi scheletrici. Se il
dolore episodico intenso si presenta con una frequenza superiore a 2 episodi al
giorno è consigliato rivalutare la terapia antalgica di base e passare ad un
aumento del 25-30% dell’oppiaceo maggiore in corso; nel caso di trattamento
con oppiacei minori è consigliato il passaggio al terzo gradino.
Si consiglia di impostare la dose della terapia di salvataggio come segue:
Se l’oppiaceo scelto è lo stesso da quello utilizzato nella terapia di base
e somministrato per la medesima via si calcola il 20% della dose
somministrata nelle ultime 24 ore ( es. terapia fissa con
Morfina a rilascio controllato 30 mg ore 8 + 20 mg ore 20 = tot 50 mg /
die dose di salvataggio 10 mg con Morfina Solfato a pronto rilascio 8
gtt = 10 mg oppure fialoidi da 10 mg ).
Se l’oppiaceo scelto e la via di somministrazione sono diversi da quelli
utilizzati nella terapia di base si deve determinare la dose equivalente
analgesica della singola somministrazione per quella via, moltiplicarla
per il numero delle somministrazioni giornaliere e calcolarne il 20%
( es. terapia fissa con Ossicodone a rilascio controllato 20 mg ore 8-20
= tot 40 mg / die; 20 mg ossicodone corrispondono a 40 mg di morfina
orale ( rapporto 2:1 ) che corrispondono a 13 mg di morfina s.c. / e.v.
moltiplicate per 2 somministrazioni / die dose di salvataggio con
Morfina Cloridrato 26 mg s.c. / e.v. ( meglio arrotondare in
difetto per non eccedere in effetti collaterali, in tal caso 20 mg
s.c./s.c. ).
Anche in questo caso trova indicazione l’utilizzo dei FANS come
alternativa agli oppiacei per i pazienti responsivi a tali farmaci ( es. nel
dolore di origine osteo-articolare ).
19
PIRAMIDE DEL DOLORE OMS
LA SCALA NEL XXI SECOLO
-BLOCCHI NEUROLITICI
-POMPA
INTRATECALE/EPIDURALE
5%
e.v./s.c.
OPPIOIDI FORTI ±
FANS/PARACETAMOLO
10-20%
“ROTAZIONE” DEGLI
OPPIOIDI
\ ADIUVANTI
OPPIOIDI DEBOLI \
FANS/PARACETAMOLO
75-85% CASI
\ ADIUVANTI
LA
E
FANS/PARACETAMOLO
MORFINA
GLI
OPPIACEI
ALTERNATIVI NEL DOLORE ONCOLOGICO:
LE RACCOMANDAZIONI DELLA EAPC (European Association for Palliative Care)
1. L’oppiaceo di prima scelta per il dolore oncologico moderato-severo è la
MORFINA.
2. La via di somministrazione ottimale per la morfina è quella orale a rilascio
immediato e controllato.
3. Il metodo più semplice per calcolare il dosaggio prevede una dose di morfina a
rilascio rapido ogni 4 ore e la somministrazione della stessa dose in caso di
riacutizzazione improvvisa del dolore anche ogni ora, in seguito si può aggiustare la
dose regolare sommando la quantità totale di morfina di soccorso. Morfina a rilascio
immediato (ORAMORPH GTT 4 GTT= 5 mg / FIALIODI 10-30 mg) necessaria per:
titolazione farmacologica per individuare la dose efficace: 5 mg ogni 4 ore in
pazienti anziani, IRC, naïve per oppioidi; 10 mg ogni 4 ore in pazienti già
trattati con oppioidi minori; una volta stabilita la dose efficace giornaliera si
utilizza la stessa dose nella formulazione a rilascio controllato ogni 12 ore.
 terapia rescue di salvataggio nel trattamento del dolore episodico intenso.
4. Se il dolore ritorna spesso prima della somministrazione stabilita è probabile che
20
questa
dose vada incrementata (30-50% ogni 24 ore); i pazienti stabilizzati
devono avere accesso continuo ad una dose di soccorso per trattare le
riacutizzazioni improvvise di dolore.
5. In molti Paesi non sono disponibili le formulazioni di morfina a rilascio normale (…).
6. Per i pazienti che ricevono morfina a rilascio normale ogni 4 ore l’assunzione di una
dose doppia serale è un sistema semplice ed efficace per evitare di essere svegliati
dal dolore.
7. Sono disponibili numerose formulazioni a rilascio controllato. Non esiste alcuna
prova che permetta di affermare che le formulazioni da assumere ogni 12 ore come
cp, cps, liquidi, siano diverse in termini di potenza e durata d’azione.
8. Se il paziente non è in grado di assumere la morfina per os la via di
somministrazione alternativa più valida è quella s.c. più semplice e meno dolorosa
della via i.m.
9. Rapporto della potenza media della morfina orale rispetto la s.c. è di 1:2 1:3 (es.
20-30 mg morfina orale equivalgono a 10 mg morfina s.c.).
10. Per i pazienti che necessitano di morfina parenterale continua il metodo migliore è
l’infusione s.c.
11. Infusione e.v. da preferire in soggetti con sistemi endovenosi a permanenza; con
edema cutaneo generalizzato (anasarca); che sviluppano eritema, irritazioni o
ascessi sterili con la via s.c.; con disturbi della coagulazione; con circolazione
periferica compromessa.
12. Il rapporto della potenza relativa media della morfina orale rispetto a quella e.v. è
di 1:2 1:3.
13. Non è consigliabile somministrare la morfina per via boccale, sublinguale o aerosol
perché allo stato attuale delle ricerche non esiste la prova di un vantaggio clinico
rispetto alle vie di somministrazione tradizionali.
14. Il citrato di fentanil transmucoso orale (ACTIQ) è un trattamento efficace per le
riacutizzazioni dolorose in pazienti stabilizzati con morfina orale regolare o con un
oppiaceo alternativo del III step.
15. Gestire con successo il dolore utilizzando gli oppiacei significa realizzare
un’analgesia adeguata senza eccessivi effetti indesiderati (…). Seguendo tali linee
guida si permette un efficace controllo del dolore oncologico nel 70-100% dei
pazienti.
21
16. Una piccola percentuale di pazienti sviluppa effetti collaterali intollerabili con la
morfina orale prima di ottenere un’analgesia adeguata. In questi casi è consigliabile
passare ad un oppiaceo alternativo o cambiare la via di somministrazione.
17. L’ Idromorfone o l’Ossicodone sono alternative efficaci alla morfina orale.
18. Il Metadone è un’alternativa efficace alla morfina orale, ma può essere complicato
da usare a causa di marcate differenze interindividuali in termini di emivita
plasmatica, potenza analgesica relativa e di durata di azione. Se ne sconsiglia l’uso
da parte di medici non specialisti.
19. Il Fentanyl TTS è un’efficace alternativa alla morfina orale ma andrebbe riservato ai
pazienti con esigenze oppiacee stabili. È particolarmente utile per i malati che non
riescono ad assumere la morfina orale, in alternativa alla morfina s.c.
20. La somministrazione spinale (epidurale, intratecale) di analgesici oppiacei associati
ad anestetici locali o a clonidina dovrebbe essere presa in considerazione in pazienti
che
manifestano un’analgesia inadeguata
o sviluppano effetti
indesiderati
intollerabili, nonostante l’uso ottimale di oppiacei sistemici e di non oppiacei.
I FARMACI NON OPPIACEI
SI tratta dei FANS e Paracetamolo, indicati nel trattamento del dolore lieve ( VAS 1-3 ) ed
in eventuale associazione ad oppiacei minori , nel dolore lieve-moderato o ad oppiacei
maggiori nel dolore moderato-severo. ( Allegato 4 )
PARACETAMOLO
•
Paraminofenolo con proprietà analgesica, antipiretica, debole attività antinfiammatoria
per inibizione della produzione di prostaglandine a livello del SNC e attivazione delle vie
serotoninergiche discendenti.
•
Indicato nel trattamento del
dolore lieve-moderato, soprattutto se di natura
muscoloscheletrica,
•
Dose giornaliera massima (in soggetti con normale funzione renale ed epatica ed in
assenza di storia di abuso alcolico) di 4 grammi suddivisa in 3 somministrazioni. Il
dosaggio di paracetamolo dovrà essere ridotto del 50-75% in presenza di insufficienza
epatica o renale o di abuso alcolico.
•
Non ha effetti collaterali sull’apparato GI, sulle piastrine e sul tempo di coagulazione.
La sua somministrazione prolungata può causare deterioramento della funzione renale.
•
Effetto tetto:Il superamento della massima dose giornaliera può causare, inoltre, grave
danno epatico e renale
22
•
F.A.N.S.
In Italia (seconda solo alla Polonia) sono utilizzati largamente circa nel 70% casi.Sono
comunemente considerati al secondo livello terapeutico dopo il paracetamolo.
•
Azione inibitoria non selettiva della ciclossigenasi COX1 e COX2.
Negli ultimi anni si è andato affermando l’impiego degli inibitori selettivi della
ciclossigenasi-2 (COX-2), da usarsi qualora sia necessario un trattamento prolungato e
non sussistano controindicazioni specifiche (8;9). Sia i F.A.N.S. tradizionali che, in
minor misura, i più recenti inibitori COX-2 hanno non trascurabile rischio di effetti
collaterali, (10), soprattutto nel paziente anziano affetto da comorbilità (11).
Se entro 7-10 giorni il dolore non è controllato occorre cambiare classe di farmaco in
quanto protrarre la somministrazione di FANS non migliora la gestione del dolore ma
aumenta solo gli effetti collaterali.
•
Tossicità:
gastrointestinale,
epatica,
renale,
cardiovascolare,
ematica,
ipersensibilità soggettiva. Effetti neurologici si rilevano soprattutto nella
intossicazione da salicilati. Si manifestano con confusione, delirio, psicosi,
acufeni e vertigini.
•
Interazioni
farmacologiche
(
es.
con
anticonvulsivanti,
antipertensivi,
anticoagulanti ).
FARMACI OPPIACEI
Indicati nel trattamento del dolore moderato ( VAS 4-6 ) e del dolore moderato severo
( VAS 7-10 ).
•
azione antalgica correlata alla interazione con i recettori µ,δ,κ periferici e centrali
•
si distinguono in agonisti puri, agonisti parziali, agonisti-antagonisti in base alla
tipologia del legame con i recettori endorfinici. L’agonista puro non ha dose tetto
pertanto per raggiungere la dose antalgica efficace è sufficiente aumentare la dose.
L’agonista parziale raggiunto un plateau plasmatico non aumenta la sua efficacia
all’aumentare della dose ma solo gli effetti collaterali.
•
Agonisti puri: morfina – ossicodone – metadone – fentanil – idromorfone.
•
Agonisti parziali: codeina – buprenorfina – tramadolo.
•
Agonisti-antagonisti: pentazocina.
•
Antagonisti: naloxone – naltrexone.
23
OPPIACEI MINORI ( DEBOLI )
•
Si tratta della Codeina e Tramadolo indicati nel trattamento del dolore moderato (
VAS 4-6 ), da soli o in associazione al paracetamolo, o ai FANS e/o farmaci
adiuvanti.
CODEINA:
•
Rientra fra gli agonisti parziali in quanto esplica la sua azione con una attivazione
non completa dei recettori endorfinici.
•
L’effetto analgesico deriva dalla trasformazione parziale in morfina ( 10% circa ),
•
ha una buona disponibilità per via orale; le dosi abituali di
somministrazione sono 30-60 mg per os ogni 4-6 ore
•
viene assorbita a livello GI,ha una emivita plasmatica di 2-4 ore
•
l’effetto antitussivo è egato ad un meccanismo d’azione e attivazione recettoriale
differente da quello degli oppiacei.
•
In commercio si trovano formulazioni con paracetamolo cp / bs ( codeina 30 mg
+ paracetamolo 500 mg) per un effetto analgesico sinergico o supposte (
codeina 20 mg + paracetamolo 400 mg ), con ASA, con caffeina.
•
L’impiego delle associazioni con paracetamolo sono limitate dalla dose tetto del
paracetamolo di 3-4 gr/die.
•
Esistono preparazioni galeniche con dosi minori di paracetamolo.
•
Gli effetti collaterali sono: nausea, vertigini, secchezza delle fauci, sedazione.
TRAMADOLO
•
Struttura simile alla codeina con doppio meccanismo d’azione: agonista parziale (
recettori µ ) e bloccante il reuptake della serotonina.
•
Biodisponibilità orale del 70% e i.m. del 100%, trasformato in metabolita attivo a
livello epatico con effetto 2-4 volte superiore il tramadolo.
•
Emivita plasmatica di circa 6 ore, eliminazione urinaria. : presenta un “effetto
tetto” per dosi giornaliere di 400-600 mg; si associa a minori effetti
collaterali (17)
•
Effetti collaterali: nausea, vertigini, secchezza delle fauci, sedazione.
24
•
Formulazione in gtt orali, fl i.m., fiale e.v., cp a rilascio controllato ( 100-150-200
mg ), supposte ( 100 mg ), in associazione a paracetamolo ( tramadolo 37.5
mg + paracetamolo 325 mg ).
Le associazioni:
•
CODEINA + PARACETAMOLO
•
TRAMADOLO + PARACETAMOLO
•
OSSICODONE + PARACETAMOLO
•
OSSICODONE + NALOXONE
OPPIACEI MAGGIORI ( FORTI )
•
•
Morfina, Ossicodone, Metadone, Buprenorfina, Fentanyl, Idromorfone.
Indicati nel trattamento del dolore moderato-severo ( VAS 7-10 ) in eventuale
associazione ai FANS e/o farmaci adiuvanti.
MORFINA
•
Agonista puro che si lega a tutti i recettori endorfinici µ, κ, δ. Essendo agonista
puro non ha effetto tetto.
•
Biodisponibilità orale variabile tra il 15-65% in relazione all’effetto di primo
passaggio epatico ( per questo motivo si rende necessaria individuare la dose
ottimale per ogni paziente cioè la titolazione ).
•
Il passaggio epatico porta alla produzione di due metaboliti attivi eliminati per via
renale.
•
Variabililità genetica recettoriale, età, sesso, origine etnica, insufficienza epatica e
renale rendono differente la risposta clinica alla morfina in termini di efficacia e di
effetti collaterali.
•
Formulazione orale: morfina solfato a breve rilascio gocce ( 4 gtt = 5 mg, 8 gtt
= 10 mg, ecc. ) fialoidi ( 10-20-30 mg ) e sciroppo ( 2 mg/ml ), caratterizzato da
25
rapido assorbimento, picco plasmatico dopo 20-90 min, emivita 2-5 ore, da
somministrare ogni 4 ore utile nel trattamento del dolore dolore acuto (
breakthrough pain ) e per la titolazione; morfina solfato a rilascio controllato
cpr e cps ( primo picco plasmatico dopo 2 ore e secondo picco dopo 4-6 ore ) da
somministrare ogni 8-12 ore dopo titolazione.
•
Formulazione sistemica: morfina cloridrato fiale endovenose, sottocutanee,
intramuscolari.
•
Effetti collaterali: in gran parte vanno incontro a tolleranza riducendosi dopo alcuni
giorni di trattamento, tra questi l’unico a persistere è la
stipsi che si presenta nel 40-70%( utile iniziare precocemente una terapia con
lassativi).
sedazione ( 20-60% ), dopo pochi giorni regredisce, legata spesso al rilassamento
dipendente dalla regressione o scomparsa del dolore.
nausea evomito ( 15-30% ), associare procinetico.
Prurito ( 2-10% ), mioclonie, compromissione cognitiva, xerostomia.
OSSICODONE
•
Oppiaceo semisintetico, agonista puro dei recettori µ,κ, come tale non ha dose
tetto.
•
Biodisponibilità orale del 50-87% per una variabilità interindividuale minore
rispetto la morfina, pertanto non occorre la titolazione con formulazione a rapido
rilascio.
•
Non produce metaboliti attivi, viene eliminato per via renale.
•
Formulazione orale: ossicodone cloridrato a breve rilascio cp 5-10-20 mg
( emivita plasmatica di 2-3 ore con efficacia analgesica di 4-5 ore ) solo o in
associazione a paracetamolo ( dose tetto del paracetamolo ) da somministrare
ogni 4 ore; ossicodone cloridrato a rilascio controllato cp 5-10-20-40-80
mg da somministrare ogni 12 ore,in associazione a naloxone,con riduzione
dell’incidenza della stipsi,a breve disponibile anche in Italia.
Effetti collaterali tipici degli oppiacei ma minore incidenza di disturbi cognitivi, nausea e
prurito.
26
METADONE
•
Oppiaceo sintetico, agonista puro dei recettori endorfinici.
•
Biodisponibilità orale elevata del 40-99%, altamente lipofilo, rapidamente
assorbito a livello gastrico, emivita plasmatica lunga di 24 ore ( variabilità
individuale di 15-50 ore ).
•
La Titolazione del farmaco deve essere prudente per la cinetica complessa
(lunga emivita, facile superamento della barriera emato-encefalica,
breve durata media dell’effetto analgesico): dopo la prima
somministrazione la durata dell’effetto analgesico è di 4-6 ore, ma dosi ripetute
portano all’accumulo del farmaco nei tessuti con aumento dell’effetto analgesico
a 8-12 ore e possibile riassorbimento dai tessuti anche per settimane dopo la
sospensione.
•
Metabolizzato dal fegato, i prodotti sono metaboliti inattivi, può essere
somministrato anche in pazienti con insufficienza renale
•
Effetti collaterali: ottima tolleranza gastrointestinale, sedazione e depressione
respiratoria aumentano con assunzione di alcolici; consigliato l’utilizzo
con cautela nei pazienti anziani con stato confusionale, insufficienza
epatica,
in trattamento
con rifampicina
(
che
ne
aumenta
il
metabolismo ), in associazione con benzodiazepine.
Nel dolore cronico, la via di somministrazione più usata è quella
orale, sotto forma di metadone cloridrato in soluzione orale :
metadone cloridrato sciroppo 1-3-5 mg/ml. Esiste anche la
formulazione
iniettabile
:
metadone
cloridrato
fiale
endovenose, intramuscolari 10 mg/ml.
IDROMORFONE
•
Agonista semisintetico puro dei recettori µ e in minor misura dei recettori δ;
chetone idrogenato della morfina.
•
Metabolizzato a livello epatico, escreto per via renale, emivita di 2-3 ore, durata
analgesica di 3-6 ore.
•
Circa 5 volte più potente della morfina, valida alternativa agli oppiacei maggiori
27
vista la possibile monosomministrazione.
•
In commercio in Italia da Luglio 2007 in formulazione orale di idromorfone
cloridrato cp a rilascio controllato 8-16-32 mg con tecnica push-pull (
rilascio graduale del farmaco da matrice per degranulazione ).
•
Controindicato in stenosi intestinale post-chirurgica o neoplastica, insufficienza
epatica, insufficienza respiratoria, terapia concomitante con inibitori delle
monoaminoossidasi, terapia concomitante con buprenorfina, età pedriatica.
•
Effetti collaterali: analoghi degli oppiacei maggiori.
FENTANIL
•
Oppiaceo sintetico, agonista puro dei recettori µ, non ha effetto tetto.
•
Dal metabolismo epatico vengono prodotti metaboliti non attivi, può essere
somministrato a pazienti con insufficienza renale.
•
Circa 75-100 volte più potente della morfina.
•
Formulazione transdermica con serbatoio(fentanil TTS 12-25-50-75-100
mcg/h),da sostituire ogni 72 ore ,con picco plasmatico dopo 24-48 ore, inizio
azione antalgica dopo 12-24 ore, emivita plasmatica di 24 ore.Elevata variabilità
individuale al farmaco con possibile effetto antalgico esaurito prima delle 72
ore,dopo la rimozione del cerotto la concentrazione plasmatici si riduce del 50%.
Indicato come alternativa alla morfina orale per pazienti impossibilitati ad
assumere terapia orale, già in terapia con oppiacei maggiori da almeno una
settimana a dosi di circa 60 mg di morfina solfato/die oppure 30 mg/die di
ossicodone cloridrato oppure 8 mg/die di idromorfone cloridrato oppure ad una
dose equianalgesica di un altro oppiaceo. La formulazione cerotto non è indicata
nel trattamento del dolore acuto o post-operatorio visti i tempi necessari per
raggiungere lo stady-state. Deve essere usato con cautela
in caso di
iperpiressia o esposizioni a fonti di calore ( rischio di aumentato assorbimento
ed overdose ), in associazione ad alcolici, in associazione a sedativi.
•
Formulazione endovenosa: fentanil citrato fiale 0.1 mg/ 2 ml, 50 mcg/2 ml ,con
rapida diffusione sistemica e rapido passaggio della barriera emato-encefalica ,
tempo di eliminazione 3-7 ore, indicato nel trattamento del dolore acuto e postoperatorio.
28
•
Formulazione orale: fentanil transmucosale ( OTFC ) pastiglie orosolubili 200400-600-800-1200-1600 mcg ,rapido assorbimento dalla mucosa orale del 25%
del farmaco con azione analgesica dopo 5-10 minuti, durata d’azione di 2.5-5
ore con biodisponibilità complessiva del 50%,indicato nel trattamento del dolore
acuto ( breaktrough pain )
in alternativa alla morfina a pronto rilascio in
pazienti già in terapia analgesica con oppiacei maggiori.
•
Effetti collaterali tipici degli oppiacei maggiori ma minore incidenza della stipsi.
BUPRENORFINA
•
Derivato semisintetico della tebaina un derivato dell’oppio.
•
Agonista parziale sui recettori µ e antagonista dei recettori κ.
•
Raggiunto il plateau plasmatico l’effetto antalgico non aumenta all’aumentare
della dose.
•
Trenta volte più potente della morfina ma ha dose tetto: massima analgesia a
dosi di 1.2-1.8 mg circa.
•
Emivita plasmatica di 2-5 ore, effetto analgesico di 5-6 ore. Biodisponobilità
orale del 50-60%, inattivata a livello intestinale ed epatico.
Efficace nel trattamento del dolore cronico lieve-moderato oncologico e benigno e
del dolore acuto post-operatorio.
•
Formulazione orale: buprenorfina cloridrato 0,2 mg cp sublinguali,
effetto analgesico dopo 15-45 minuti, durata di circa 7 ore.
•
Formulazione transdermica: buprenorfina cloridrato con matrice
35-52.5-70 mcg/h,da sostituire ogni 96 ore, corrispondenti
rispettivamente a 0.8-1.2-1.8 mg.
•
Essendo agonista parziale può essere associato ad oppiaceo puro per ottimizzare
l’effetto antalgico senza annullare l’effetto di quest’ultimo.
•
Effetti collaterali ridotti rispetto agli oppiacei puri: nausea, stipsi, intolleranza
cutanea alla formulazione in cerotto.
ZICONOTIDE
•
Analgesico non oppiaceo derivato dalla omega-conopeptide isolato dal veleno della
lumaca di mare Conus Magus.
•
Agente bloccante i canali del calcio tipo N che regolano il rilascio di
29
neurotrasmettitori
( compresa la sostanza P ) da neuroni responsabili del dolore a
livello spinale.
•
Controindicato nei casi di ipersensibilità al farmaco e durante la somministrazione di
chemioterapia intratecale.
•
Formulazione in fiale per infusione 1-2-5 ml, dosi iniziali di 2.4 mcg/die ( 0.1 mcg/h
) da incrementare ogni 24/48 ore a dosi < 2.4 mcg/die ( 0.1 mcg/h ) fino ad
massimo di 21.6 mcg/die.
•
Effetti collaterali: vertigini, diarrea, nausea, atassia, confusione.
•
Deve essere somministrato sotto forma di infusione continua attraverso un catetere
intratecale mediante una pompa meccanica di infusione esterna o impiantata
internamente.
•
Approvato dalla FDA e dall’EMEA nel 2005, in commercio in Italia da Luglio 2007
per il trattamento del dolore severo cronico oncologico e cronico benigno ( a
prevalente
componente
neuropatica
)
in
pazienti
che
richiedono
un’analgesia intratecale autorizzato in circostanze eccezionali come farmaco
orfano in pazienti con dolore refrattario dopo somministrazione di morfina
intratecale.
FARMACI ADIUVANTI
Si tratta di farmaci che, pur non essendo analgesici in senso stretto, sono degli efficaci
coadiuvanti nel trattamento di particolari sindromi dolorose e consentono la riduzione
della posologia degli analgesici propriamente detti,oppiacei e non, in associazione.
•
Hanno un effetto analgesico indiretto per azione su processi morbosi algogeni (es.
spasmi, infezioni, ipersecrezioni, ecc.).
•
Suddivisi in base all’effetto:
o Effetto analgesico diretto (antidepressivi, anticonvulsivanti, anestetici
locali, corticosteroidi, bifosfonati, progestinici, neurolettici, antistaminici,
miorilassanti).
o Azione contrastante gli effetti collaterali (antiemetici,
lassativi,
stimolanti la minzione, psicostimolanti).
o Effetto analgesico indiretto (antinfiammatori/antiedemigeni, antispastici,
antisecretori, antitussigeni, miorilassanti, ansiolitici, antidepressivi, antibiotici,
30
antiacidi) (Allegato 6).
Gli inibitori del reuptake della serotonina selettivi,antidepressivi di nuova
generazione,non devono essere usati come adiuvanti.Ne segnaliamo alcuni:
– Antidepressivi triciclici:hanno un duplice effetto ,antidepressivo ed analgesico, utili nel
dolore neurogeno (o neuropatico)continuo; migliorano il legame degli oppioidi ai recettori
specifici, riducendo il fenomeno della tolleranza. Il loro impiego, soprattutto negli anziani,
deve essere accuratamente controllato dati gli importanti e frequenti effetti collaterali di
cui sono causa (effetti anticolinergici, tossicità cerebrale e cardiaca, ipotensione
ortostatica). Gli inibitori del reuptake della serotonina selettivi,antidepressivi di nuova
generazione,non possono essere utilizzati come adiuvanti.
– Anticonvulsivanti: efficaci nel controllo del dolore neuropatico; in particolare, la
Carbamazepina e il Gabapentin sono risultati efficaci nella nevralgia del trigemino. Il loro
impiego nella popolazione anziana è comunque limitato per l’elevato rapporto
rischiobeneficio
– Corticosteroidi: per la loro potente azione antinfiammatoria, si dimostrano validi
coadiuvanti della terapia analgesica quando è l’infiammazione il meccanismo patogenetico
rilevante (es. neuropatie da intrappolamento, ipertensione intracranica, ecc.). Per i loro
noti effetti collaterali, il loro impiego a lungo termine può risultare particolarmente
problematico nel paziente anziano.
LE EQUIVALENZE ANALGESICHE
-1- Per un corretto utilizzo degli analgesici oppiacei è necessario disporre di tabelle di
conversione che consentono di individuare le dosi equivalenti tra i diversi oppiacei e
le diverse vie di somministrazione.
-2- Cambiare oppiaceo ( rotazione ) è considerata una delle possibili soluzioni per
gestire un dolore non controllato nonostante l’aumento del dosaggio di base fino a
quello massimo tollerato oppure nel caso in cui la dose efficace provochi effetti
indesiderati e non accettabili dal paziente.
-3- Le dosi indicate nelle tabelle non si applicano:
•
in adulti di peso < Kg 50 ( cautela nel dosaggio meglio partire da dosi minori )
•
in pazienti con insufficienza epatica e/o renale severa
Le dosi equivalenti indicate per il fentanile sono in corso di validazione pertanto
31
si suggerisce cautela nel loro utilizzo partendo piuttosto da dosi minori
( Allegato 5 )
GLI EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANALGESICI OPPIACEI E LORO POSSIBILI
TRATTAMENTI ( Allegato 7)
La conoscenza dei possibili effetti collaterali della terapia antalgica e della loro
evoluzione nel tempo può essere di aiuto ai pazienti e ai loro familiari.
Gli effetti collaterali possono dipendere però ,anche ,alla patologia di base oppure
essere potenziati dalla contemporanea assunzione di altri farmaci: ad es. la stipsi nei
pazienti con ostruzioni intestinali e/o peritoneali maligne, ridotta mobilizzazione, ridotta
idratazione ed alimentazione, in corso di trattamento con antidepressivi triciclici,
antiemetici 5-HT3, alcaloidi della vinca. Tutti gli effetti collaterali degli oppiacei si
riducono dopo alcuni giorni di trattamento tranne la stipsi.
Il gruppo europeo della EAPC raccomanda quattro possibili approcci per la gestione di
effetti collaterali inaccettabili:
1. riduzione graduale della dose di morfina che può risultare efficace nel
caso di un buon controllo analgesico.
2. terapia sintomatica farmacologica specifica degli effetti collaterali.
3. rotazione degli oppiacei con la sostituzione dell’oppiaceo in uso con uno
alternativo.
4. cambiamento della via di somministrazione passando dalla via orale
alla via sottocutanea
TRATTAMENTO NON FARMACOLOGICO
Numerosi interventi non farmacologici si sono dimostrati efficaci, da soli o in
associazione a quelli farmacologici, nel trattamento del dolore cronico
,soprattutto dell’anziano e dovrebbero essere parte integrante dell’approccio
multidisciplinare alla terapia del dolore.. Si tratta di interventi di natura fisica
(es. esercizio) o comportamentale (es. tecniche di auto-aiuto), che per lo più
richiedono la consapevole ed attiva partecipazione del paziente al programma
32
terapeutico. In genere affiancano la terapia farmacologica e ne potenziano gli
effetti; talvolta consentono di ridurre la posologia dei farmaci o la frequenza di
assunzione. Alleviano lo stress che accompagna il dolore stesso e aiutano il
paziente a recuperare la capacità di controllo nella vita di relazione.Tuttavia la
validità di questi interventi non è, fatto salve alcune eccezioni (educazione,
interventi cognitivo-comportamentali, esercizio fisico), sostenuta da prove
scientifiche di efficacia. Alcune di queste modalità (distrazione, rilassamento,
immaginazione-visualizzazione) sono in grado di distogliere l’attenzione del
paziente, determinando la rottura del circolo vizioso dolore-ansia-tensione. In
casi selezionati, si può ricorrere all’ipnosi (autoipnosi o con terapeuta), che
blocca direttamente la consapevolezza del dolore attraverso la suggestione
dell’assenza del dolore, o al biofeedback, che consente di modificare le attività
corporee mediante un esercizio di concentrazione mentale.
Metodi fisici sono rappresentati dall’applicazione di sorgenti di calore o freddo,
dall’elettrostimolazione nervosa transcutanea (TENS), dall’agopuntura e da
esercizi fisioterapici(indicati in particolare nel trattamento dell’astenia e del
dolore di tipo mio fasciale nei periodi di inattività ed immobilità legati alla fase
diagnostica e terapeutica della malattia) .
Utile in molti casi anche il massaggio, sia per la sua azione di
stimolazione sulle fibre a grande diametro (che inibisce i messaggi dolorosi
condotti dalle fibre a piccolo diametro), che per la sua azione di tipo
psicologico.
Allegato 2: Brief Pain Inventory
33
In italiano
Allegato 3: il Termometro del Di stress
34
Allegato 4 : TABELLA 1 FARMACI ANTALGICI NON OPPIOIDI*
( * Tutti i principi attivi riportati in tabella sono presenti nel Prontuario Terapeutico Regionale dell’anno 2005 )
Principio attivo
Emivita (h)
Dosaggi medi per
via orale
Massima dose
giornaliera
Rimborsabilità e
dispensazione
ASA
3-12
500 mg ogni
4-6 h
6g
C (cpr)
Paracetamolo
1-4
500 mg ogni
4-6 h
•4 g
•2,6 g in terapie
croniche
C (sup, scir, bust,
cpr)
Ibuprofene
2,5
•400 mg ogni
6-8 h
•1800 mg
A (im)
A/66 (cpr, bust)
C (cpr, cps, gtt, bust,
sosp)
•600 mg ogni
8-12 h
Naprossene
12-15
225-550 mg ogni 12
h
1100 mg
A/66 (cpr, bust, cps)
C (sup, cpr, cps)
Ketoprofene
2-3
•50-75 mg ogni
8h
•150 mg ogni
300 mg
A (im)
A/66 (cps, cpr, bust)
C (sup, cpr, gtt)
35
12 h
H (iv)
Flurbiprofene
5-6
•50-100 mg ogni 812 h
•200 mg ogni
24 h
300 mg
Indometacina
2-3
50 mg ogni
6-12 h
200 mg
•A (im, iv)
•A/66 (cps)
•C (sup)
Diclofenac
2
•50 mg ogni 8 h
•75 mg ogni 12 h
•100 mg ogni
24 h
200 mg
•A (im)
•A/66 (cps, cpr)
•C (im, sup, cpr)
Piroxicam
45
20 mg ogni
24 h
40 mg
•A (im)
•A/66 (cps, cpr)
•C (cpr, sup)
Nimesulide
12
100-200 mg ogni 12
h
400 mg
•A/66 ( cps, cpr,
cpr.eff,bst)
•C (supp, gtt)
A/66 (cpr, cps, scir)
Allegato 5: TABELLA FARMACI ADIUVANTI
FARMACO
INDICAZIONI
DOSAGGIO
NOTE
ANTICONVULSIVANTI:
DOLORE
NEUROPATICO
Carbamazepina
specialmente se
lancinante,”a flash”
100 mg alla sera da
aumentare ogni
settimana se necessario
fino a 400 mg
ogni 12 ore
La risposta può
evidenziarsi dopo
alcuni giorni;
spesso è necessario
raggiungere
dosi anticonvulsivanti;
rischio di mielotossicità;
si consiglia di controllare
i livelli
ematici della
carbamazepina
Gabapentina
specialmente se continuo,
bruciante, associato a
disestesie
300 mg alla sera da
aumentare ogni 3
giorni di 300 mg/die
raggiungendo
almeno 400 mg ogni 8
ore
(incrementabili fino a
3600 mg/die)
spesso è necessario
raggiungere
elevati dosaggi per avere
una buona
risposta
Pregabalin
specialmente se continuo,
bruciante, associato a
75 mg alla sera da
aumentare dopo 3 giorni
36
disestesie
a 150 mg/die
Dolore neuropatico,
specialmente se continuo,
associato a disestesie
Iniziare con 10 mg (1
gtt=2 mg) alla
sera da aumentare di 10
mg ogni 3
giorni, se necessario, fino
a 75 mg/die
Utilizzabili anche:
Topiramato, Lamotrigina
Fenitoina, Valproato, e
Clonazepam
ANTIDEPRESSIVI:
•Amitriptilina
•Anche gli antidepressivi di più
recente
introduzione (biciclici e SSRI)
sono efficaci
nel dolore neuropatico.
• Duloxetina
CORTICOSTEROIDI
Desametasone
Anche il prednisone è
frequentemente
utilizzato
DIFOSFONATI
Clodronato
(1a generazione)
Dolore neuropatico,
specialmente se continuo,
associato a disestesie.
Depressione maggiore.
Dolore causato da edema
peritumorale;
compressione di nervi, di
plessi
o del midollo spinale;
infiltrazione d’organo
con compressione di
strutture vascolari,
capsulari e/o duttali;
cefalea da ipertensione
endocranica
Dolore osseo da
metastasi
litiche e miste
(inibiscono l’attività
osteoclastica)
Iniziare con 30 mg alla
sera da aumentare dopo 7
giorni, se necessario, a 60
mg/die
16-24 mg/die per os, IM
o EV per
almeno 5-7 giorni;
successivamente
diminuire il dosaggio
di 2 mg al giorno fino
al dosaggio minimo
efficace nel
controllo dei sintomi.
EV 300 mg/die per 3-5
giorni
La risposta può
evidenziarsi dopo
alcuni giorni (4-7 giorni)
Può essere associata agli
anticonvulsivanti
sono antinfiammatori e
antiemetici,
migliorano il tono
dell’umore e stimolano
l’appetito;
si consiglia la
somministrazione al
mattino (minore
interferenza con il
sistema ACTH-cortisolo)
o in 2
somministrazioni
giornaliere, di cui
l’ultima non oltre le ore
18 (per
evitare insonnia);
numerose interazioni ed
effetti
indesiderati (iperglicemia,
ritenzione idrica,
patologie
gastriche,candidosi del
cavo orale);
possibili reazioni
psicotiche ed
insonnia.
Il pamidronato e lo
zoledronato
hanno dimostrato buona
efficacia
antalgica;
non ci sono risultati sul
dolore
incident;
gli effetti indesiderati più
frequenti
37
sono una diminuzione
della
calcemia in pazienti con
malattia
metastatica ed una
sindrome similinfluenzale
che scompare con la
prosecuzione del
trattamento
Pamidronato
(2a generazione)
Zoledronato
(3a generazione)
ANESTETICI LOCALI
Dolore osseo da
metastasi litiche e miste
(inibiscono
l’attività osteoclastica)
Dolore osseo da
metastasi
litiche e miste
(inibiscono l’attività
osteoclastica)
EV 60-90 mg ogni
3-4 settimane
EV 4 mg ogni
3-4 settimane
Dolore neuropatico
100 mg ogni 12 ore
In pazienti con
insufficienza
ventricolare o malattia
cardiaca
ischemica può essere più
sicuro
l’uso di mexiletina
iniziando con
150 mg/die da aumentare
fino a
200 mg ogni 8 ore
BACLOFEN
Contratture dolorose
della
muscolatura striata
5 mg ogni 8 ore da
aumentare, se
necessario, di 5 mg per
somministrazione ogni 3
giorni fino a
75 mg/die
l’incremento della terapia
deve
avvenire gradualmente
per evitare
ipotonia e sedazione;
può essere sostituito dal
DANTROLENE
iniziando con 25 mg/die
IOSCINA BUTILBROMURO
Dolore da spasmo della
muscolatura liscia (ad es.
colica intestinale ed
ureterale)
e rantolo delle fasi
terminali
Da 30 a 180 mg/die
preferibilmente per
infusione sottocutanea
continua
NEUROLETTICI
Possibile efficacia per
tenesmo,
sensazione fantasma
dopo amputazione del
retto o cistectomia,
Iniziare con 12,5 mg ogni
8 ore da
aumentare
gradualmente,se
necessario,
(sono farmaci di seconda linea
rispetto ad
anticonvulsivanti e
antidepressivi)
Flecainide
Levomepromazina
L’effetto analgesico è
anche da
attribuire a fenomeni
indiretti quali
miglioramento del sonno,
38
Morfina orale
(cp)
60 mg/die
90 mg/die
120 mg/die
180 mg/die
Morfina (sc
Fentanyl
/ev)
(TTS)
20 mg/die
25 mcg/ora
30 mg/die
50 mcg/ora
40 mg/die
75 mcg/ora
60 mg/die
100 mcg/ora
effetto deliriolitico
Aloperidolo,
Morfina orale (cp)
30-90 mg
90-300 mg
> 300 mg
Actiq
(cp)
200 mcg
Ossicodone orale
Buprenorfina
(cp)
(TTS)
30 mg/die
35 mcg/ora
45 mg/die
52,5 mcg/ora
400 mcg
60 mg/die
70 mcg/ora
600 mcg
90 mg/die
105 mcg/ora
fino a 100 mg ogni 8 ore. diminuzione dell’ansia e
della
nausea.
Iniziare con 2 mg ogni 8
ore da
aumentare gradualmente,
se necessario,
fino a 6-8 mg ogni 8 ore.
METADONE
4:1
8:1
12:1
Allegato 6:
TABELLA DI EQUIANALGESIA DEI FARMACI STUPEFACENTI
Rapporto tra Morfina Orale e Morfina s.c. o e.v. è 3:1 ( es. 30 mg orali corrispondono a 10 mg s.c. o e.v. )
Rapporto tra Morfina Orale a rilascio graduale e Ossicodone a rilascio graduale orale è 2:1 ( es. 20 mg di
morfina orale corrispondono a 10 mg di ossicodone )
Rapporto tra Morfina orale a rilascio graduale e Metadone orale cambia in relazione alla dose di morfina
somministrata.
Allegato 7: EFFETTI COLLATERALI DEGLI OPPIODI E LORO POSSIBILI TRATTAMENTI
39
EFFETTO COLLATERALE
TERAPIA SINTOMATICA
Nausea e vomito
•Idratazione
•Antiemetici:
metoclopramide,
aloperidolo,
proclorpromazina,
clorpromazina,
5-HT3 antagonisti
Stipsi
•Idratazione
•Dieta con fibre
•Senna o lattulosio
•Macrogol
•Metilnaltrexone bromuro ( 8 mg =
0.4 ml s.c. per pazienti con peso tra
Kg 38 e 61;
12 mg = 0.6 ml s.c.
per pazienti con peso tra Kg 62 e 114
) a giorni alterni
ROTAZIONE / MODIFICAZIONE VIA DI
SOMMINISTRAZIONE
Rotazione della via di
somministrazione e/o dell’oppiaceo
( es. passare dall’ossicodone orale a morfina in infusione
continua s.c. oppure e.v. alle dosi equivalenti )
Rotazione della vita di
somministrazione e/o dell’oppiaceo
(trial con fentanyl transdermico o
metadone)
Sedazione
•Idratazione
•Riduzione dose oppioide
•Sospendere o
ridurre ipnotici, benzodiazepine,
FANS e altri farmaci attivi sul SNC
Rotazione della via di
somministrazione e/o
dell’oppiaceo
Disturbi cognitivi
•Idratazione
•Riduzione dose oppiaceo
•Sospendere o ridurre ipnotici,
benzodiazepine,
FANS, ranitidina e altri farmaci attivi
sul SNC
Rotazione della via di somministrazione e/o dell’oppiaceo
•Farmaci adiuvanti:
aloperidolo,
metotrimeprazina,
clorpromazina
midazolam SC o IC
Depressione respiratoria
•Idratazione
•Ventilazione assistita se FR < 8/min,
se paziente cianotico, se in coma
•Ridurre o sospendere l’oppiaceo,
sospendere o ridurre tutti i farmaci ad
azione sul SNC
•Diluire naloxone 400 µg in 10 ml SF,
somministrare 0,5 ml (20 µg) EV ogni 2 min. fino a
soddisfacente respirazione; se necessario praticare
boli ulteriori per la breve emivita del naloxone
Mioclonie
•Idratazione
•Farmaci adiuvanti: baclofen,
diazepam, clonazepam, bupivacaina
spinale,
midazolam, valproato,
dantrolene sodico
Rotazione della via di
somministrazione e/o
dell’oppiaceo
Prurito
• Idratazione
• Farmaci adiuvanti antiistaminici;
sperimentali: naloxone/naltrexone,
butorfanolo intranasale, propofol,
5-HT-3 antagonisti
Rotazione della via di
somministrazione e/o
dell’oppiaceo
Legenda: FR= frequenza respiratoria; EV= endovenosa; SNC= Sistema Nervoso Centrale; SF= soluzione fisiologica;
SC= sottocute; IC= Infusione Continua
40
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