dossier
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Uso della morfina
n. 5 • Settembre-Ottobre 2003
Uso della morfina
ignoranza, pregiudizi infondati e comportamenti erronei
www.dialogosuifarmaci.it
“Non controllare il dolore in modo ottimale
è da considerarsi sul piano morale e legale
una negligenza colposa”.
Edmund D. Pellegrino JAMA 1998; 279: 1521-2
Formazione a Distanza
(Fad): istruzioni d’uso
Come già precedentemente annunciato (DsF n. 3/2003
pag. 143), con il dossier “USO DELLA MORFINA”
inizia una nuova e originale attività della rivista: una
modalità di FaD che intende rispondere alle esigenze di
formazione del personale sanitario coniugando il supporto cartaceo a quello elettronico.
Per verificare l’apprendimento di quanto esposto nel
dossier, è disponibile gratuitamente sul sito internet
www.dialogosuifarmaci.it un questionario relativo ai
contenuti formativi pubblicati.
Le domande (alcune dei veri e propri casi clinici) non
verificano la banale memorizzazione delle conoscenze
espresse nel dossier e nemmeno la mera comprensione
dei concetti. È richiesta l’acquisizione di competenze
professionali e la capacità di applicare in situazioni contestualizzate e in problemi concreti le conoscenze/competenze apprese.
L’iniziativa vuole essere un modo interessante per sperimentare con i lettori un nuovo sistema di aggiornamento, in attesa che vengano rese note dal Ministero della
Salute le normative ufficiali in merito all’erogazione dei
crediti ECM attraverso l’e-Learning. In questa prima
fase, invitiamo i lettori a partecipare attivamente all’allestimento di questa esperienza con consigli e suggerimenti.
Come fare?
1. Connettersi al sito www.dialogosuifarmaci.it ed
entrare nella sezione FORMAZIONE A DISTANZA.
2. La piattaforma elettronica richiederà alcune informazioni per iscrivere il visitatore nell’elenco di coloro che partecipano all’iniziativa. L’inserimento della
propria id e della password assegnate dalla piattaforma saranno i dati necessari per i successivi accessi a questa sezione.
3. Sullo schermo sarà visibile l’elenco dei quiz disponibili (periodicamente aggiornato). L’utente potrà in-
“L’incapacità di prevenire o trattare il dolore
va considerata una dimostrazione lampante
di un’assistenza medica scadente ed attualmente inaccettabile”.
Roberto Bernabei JAMA 1998; 279: 1877-82
La disponibilità, l’accessibilità e l’efficacia dei metodi attuali
per prevenire e trattare il dolore rendono ogni medico moralmente obbligato a conoscere molto bene come utilizzare gli
analgesici, in particolare la morfina, che rappresenta un approdo quasi obbligato nel trattamento del dolore moderatograve. Il consumo annuale di questo farmaco, assunto a livello internazionale come indicatore sensibile d’efficacia dei programmi di controllo del dolore oncologico, è ancora in Italia
piuttosto basso, e ciò in conseguenza e convergenza di vari fattori. Superati negli ultimi tempi alcuni di essi, in particolare
le difficoltà prescrittive legate ad una legislazione sugli oppiodi particolarmente restrittiva, restano nei confronti della
morfina credenze, pregiudizi e comportamenti erronei che ne
limitano purtroppo l’impiego. Di seguito ne sono elencati alcuni, per la maggior parte infondati sul piano scientifico e dettati soprattutto da limiti culturali. Ad ognuno di essi il presente
articolo proverà a dare una risposta, nella speranza che ciò sia
di qualche aiuto a chi si accinge a prescrivere la morfina e a chi
la deve assumere, superando riluttanze o falsi timori.
1. Nel trattamento del dolore cronico
moderato-grave la morfina è l’ultima opzione
e va riservata a casi estremi, ai malati terminali
Pensare che la morfina sia da riservare a casi estremi, ai
malati terminali, è un pregiudizio da rimuovere. In presenza di dolore cronico moderato-grave non controllabile dai primi due gruppi di farmaci analgesici della scala OMS (analgesici non oppiodi, oppioidi deboli), il ricorso alla morfina diventa un obbligo (box 1).
Non ha senso pertanto l’affermazione di
riservare tale farmaco solo a coloro che
hanno davanti un breve periodo di vita o a
quanti sperimentano dolori eccezionalmente
intensi. La morfina può risultare utile anche per ridurre
o eliminare dolori moderati-gravi durante il decorso di
una malattia che si concluderà con la guarigione.
2. Prescrivere morfina significa
per il medico dare per spacciato il paziente
e per quest’ultimo pensare alla morte
Quest’affermazione del tutto deviante è frutto di un atteggiamento culturale erroneo che associa la terapia an-
Uso della morfina
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viare alla piattaforma il questionario compilato una
volta soltanto.
4. Scegliere il questionario che si intende compilare.
La batteria di domande consta di 15 quesiti con 5 risposte plausibili ciascuno ma di cui una sola è incontestabilmente corretta. È possibile leggere il quiz,
stamparlo o compilarlo parzialmente prima di deciderne l’invio finale.
5. Una volta compilato il test è necessario inviarlo alla
piattaforma perché venga valutato. Le risposte sono
modificabili fino a quando l’utente non decide di inviare effettivamente i dati con l’apposito comando
(invia). È possibile inviare il proprio test entro due
mesi dalla pubblicazione sulla rivista del relativo
dossier.
6. Quando saranno ultimate le procedure di verifica, il
sistema elettronico fornirà all’utente le soluzioni alle domande svolte; saranno disponibili anche le spiegazioni di eventuali risposte sbagliate.
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3. La morfina non è in grado di controllare
il dolore cronico grave, tutt’al più lo può attenuare
Questa è un’opinione che, se generalizzata, può diventare fonte di comportamenti erronei, ad esempio inducendo il medico a non incrementare il dosaggio della
morfina quando la malattia progredisce e il dolore aumenta, lasciando il paziente in una condizione di grave
sofferenza.
Nella realtà, il dolore nocicettivo che più frequentemente si incontra e che consegue alla stimolazione di
recettori specifici del dolore (nocicettori) situati in
strutture somatiche o viscerali, risponde generalmente
bene a tutte le forme di terapia farmacologica e quindi
anche agli oppioidi.
Il dolore neuropatico invece è di norma difficile da
trattare: gli analgesici sono spesso inefficaci, compresa la
stessa morfina; questo tipo di dolore è causato da modificazioni della risposta fisiologica di neuroni del sistema
somato-sensoriale centrale o periferico dovute alla stimolazione cronica o ad una lesione del tessuto nervoso.
Esempi di dolore neuropatico sono il dolore post-erpetico, la nevralgia del trigemino, il dolore da neuropatie
talgica a base di morfina con la resa terapeutica e la
morte, l’ultima spiaggia da riservare ai momenti estremi. Succede invece che i pazienti desiderino morire
proprio quando il dolore è continuo, intenso e lacerante, mentre quando la sofferenza è sotto controllo, anche
la pulsione verso la morte viene meno. Il miglioramento della qualità di vita in seguito alla terapia con analgesici è un dato universalmente accertato. Il ritmo sonno/veglia tende a regolarizzarsi, l’appetito aumenta gradualmente, la capacità cognitiva e spesso anche quella
lavorativa sono conservate ad un buon livello, si diventa
più autonomi: in poche parole, il malato riacquista la
voglia e la dignità di vivere precluse dalla sintomatologia dolorosa in atto.
Box 1 - La
“scala degli analgesici”
secondo l’OMS
oppioidi forti +
antiinfiammatori +/adiuvanti
oppioidi deboli +
antiinfiammatori +/adiuvanti
antiinfiammatori +/adiuvanti
DOLORE NON
CONTROLLATO
DOLORE
DOLORE NON
CONTROLLATO
DOLORE NON
CONTROLLATO
Esempio di una comune raffigurazione della giovane Madre
Terra: Dea minoica che sorge con le braccia levate e sulla testa porta una corona conica formata da capsule di papavero.
Creta post palaziale. Gazi, probabilmente Tardo Minoico
IIIA, 1350 a.C.
Marija Gimbutas M: Il linguaggio della Dea: il culto della Madre nell’Europa Neolitica. Neri Pozza, Vicenza 1997: 150.
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Scheda 1
Uso della morfina
- La scelta dell’oppioide
Nel trattamento con farmaci oppoidi, come per
qualsiasi altro farmaco, vanno tenute presenti le
condizioni cliniche del singolo paziente, i dati di
farmacodinamica e farmacocinetica, nonché i criteri di equivalenza analgesica tra vari farmaci (tabella 1). Tali parametri devono guidare la scelta del
farmaco (tabella 2), il dosaggio e l’eventuale rotazione da un farmaco ad un altro.
Quando con un oppioide non si ottiene un effetto
analgesico soddisfacente oppure se gli effetti indesiderati sono insostenibili, viene attualmente consigliata la metodica della “rotazione degli
oppioidi”. Questa si basa sul principio che i vari
farmaci oppioidi hanno una diversa affinità per le
classi e sottoclassi recettoriali e, di conseguenza,
un diverso profilo farmacologico.
Per effettuare la “rotazione degli oppioidi” occorre
seguire le tabelle di equianalgesia, considerando
tuttavia che l’incompleta “tolleranza crociata” può
esporre al pericolo di sovradosaggio. In particolare,
per quanto riguarda il passaggio da morfina a metadone il rapporto tra le dosi varia a seconda che la
dose di partenza della morfina sia più o meno alta
(tabella 3).
periferiche (ad esempio nel diabete e nell’AIDS), le sindromi regionali complesse, il dolore da lesioni del sistema nervoso centrale. Queste ultime possono essere sequele di ictus, trauma, tumori o malattie sistemiche.
In molti pazienti oncologici la sintomatologia algica
può avere origine complessa e mista, provocata cioè
da dolore nocicettivo, somatico o viscerale, e da dolore neuropatico (esempio, compressione della massa
tumorale su tronchi nervosi o su singoli nervi). In
queste condizioni, dopo un’attenta diagnosi della tipologia di dolore, si può provare ad aumentare la posologia della morfina, ma ciò non sempre porta a risultati soddisfacenti.
Se si presuppone una forte componente neuropatica all’origine del dolore, accanto alla morfina, conviene associare una terapia con altri farmaci autorizzati come
antidolorifici nelle condizioni neuropatiche (anticonvulsivanti, antidepressivi, corticosteroidi). Si ricorre talvolta a tecniche invasive come i blocchi anestetici, le
neurostimolazioni o a interventi chirurgici, ma purtroppo non esistono ancora trattamenti specifici per il
dolore neuropatico che rimane uno dei problemi più
frustranti della terapia antalgica.
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4. La morfina va riservata solo al trattamento
del dolore cronico da cancro
Anche questa affermazione non è corretta. Esistono in commercio numerosi
analgesici non oppioidi efficaci in condizioni algiche non di origine tumorale, ma anche la
morfina o altri oppioidi possono risultare di particolare
utilità (di fronte a forme dolorose imponenti e difficilmente controllabili). Ad esempio, la morfina è utilizzata nei pazienti gravemente ustionati, nei quali il dolore rappresenta un problema per quasi tutta la loro degenza in rapporto sia alla profondità ed estensione della lesione, sia a interventi, a volte spiacevoli, ma necessari da attuare. Inoltre, può essere impiegata in quella
che va sotto il nome di Failed Back Surgery Syndrome
(sindrome dolorosa cronica in pazienti sottoposti ad intervento per ernia discale), in altre condizioni algiche
(per esempio, nel dolore acuto da infarto miocardico) e
anche in condizioni non dolorose come nel trattamento dell’edema polmonare acuto (in associazione ai
diuretici drastici). Il ricorso alla morfina o ad altro dovrà comunque avvenire dopo attenta diagnosi del tipo,
localizzazione ed intensità del dolore, nonché dopo il
fallimento di farmaci non oppioidi o di oppioidi deboli
(scheda 1).
5. La morfina, per un dolore cronico da moderato a
intenso, va somministrata solo su richiesta del
paziente o al bisogno o secondo necessità
È un’affermazione del tutto priva di razionalità. In presenza di una sintomatologia dolorosa cronica la somministrazione di singole dosi di morfina ad intervalli regolari fa sì che si raggiunga e si mantenga costante nel tempo
la concentrazione del farmaco nell’organismo, con conseguente analgesia efficace e continua. Se invece la somministrazione di morfina è effettuata su richiesta del paziente, l’attesa-insorgenza-presenza del dolore causa inutili e gravi disagi di tipo fisico e psichico. È pertanto un
imperativo del curante agire in modo da impedire la ricomparsa del dolore, cosa possibile mediante la somministrazione della morfina ad ore prefissate, eventualmente prescrivendo - nei casi di improvvisa riacutizzazione
del dolore in corso di terapia di mantenimento - una dose supplementare della preparazione ad effetto rapido. In
questo modo è anche possibile attenuare la memoria del
dolore: una prevenzione costante della sintomatologia
comporta una riduzione significativa della paura, dell’ansia, e quindi della memoria del dolore.
6. Se la morfina viene somministrata troppo
precocemente non resta poi altra terapia
contro il dolore
Fortunatamente la morfina non presenta l’effettotetto, il che significa che si possono prevedere aumenti
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progressivi e graduali del dosaggio con una buona correlazione dose-effetto senza che si abbia aumento proporzionale degli effetti collaterali. L’unico problema da
tenere in debita considerazione è la stipsi, che però può
essere prevenuta con opportuni presidi terapeutici.
Gli analgesici non oppiodi (ad esempio FANS e paracetamolo), buprenorfina e pentazocina presentano invece
l’effetto-tetto, per il quale, oltre un certo dosaggio, non
aumenta l’efficacia ma aumentano solo gli effetti collaterali.
Va anche ricordato che le dosi analgesiche efficaci variano considerevolmente da paziente a paziente. Tale variabilità è dovuta non solo alla diversa intensità del dolore e alla soggettività della sua percezione, ma anche
alla grande variazione individuale nel metabolismo del
farmaco. Per ottenere un adeguato effetto analgesico,
alcuni pazienti possono necessitare di dosi progressivamente e gradualmente incrementali, precisando che
per la morfina non vi è una dose standard né una
dose limite, ma solo una dose individuale da titolare sulle necessità del paziente.
7. La morfina per via orale non è un analgesico
efficace o, al massimo, è modestamente efficace
Non è vero. Al contrario, l’utilizzo di
morfina per via orale è assai efficace e sicuro, tanto da essere considerato preferibile dall’OMS e dalle organizzazioni mediche
nel trattamento del dolore cronico di intensità moderata-grave.
In molti studi clinici è stato dimostrato che la morfina
orale è efficace in oltre l’80% dei pazienti con dolore da cancro in stadio avanzato e risulta ben tollerata nell’85-90% dei trattati. Condizioni fondamentali per il conseguimento di un buon risultato sono
che la morfina sia dosata in modo appropriato, si ricorra all’inizio del trattamento (nella fase di adattamento farmacologico) ad una formulazione orale ad
azione pronta, così da raggiungere in tempi brevi la dose terapeutica efficace eliminando le esacerbazioni algiche acute e, una volta raggiunto il controllo del dolore,
si prescriva una formulazione di morfina orale a lento
rilascio (altrimenti detta a rilascio controllato o a lunga
durata d’azione, in inglese long-acting) per una terapia
di mantenimento.
Rispetto alla terapia parenterale, quella orale con morfina a lunga durata d’azione è molto più semplice da attuare perché:
• riduce il fastidio della somministrazione attraverso
vie poco gradite al paziente;
• consente di diminuire considerevolmente il numero
di somministrazioni giornaliere;
• elimina le potenziali complicazioni di ripetute iniezioni;
• consente una concentrazione costante del farmaco
nell’organismo.
• 251
Cosa di non poco conto, da tenere in debita considerazione, è infine la maggior autonomia che la somministrazione orale offre al paziente, che non dipende da
chi è incaricato di eseguire la terapia, come avviene
quando si usa la via parenterale. Il malato impara ad autosomministrarsi il farmaco esercitando un controllo
ottimale della sua sofferenza (scheda 2).
8. È possibile controllare il dolore cronico
particolarmente grave solo con somministrazione
per via parenterale della morfina
Nel trattamento della sintomatologia dolorosa, specie
se d’intensità moderata-grave, si è spesso erroneamente convinti che solo la somministrazione parenterale
degli analgesici risulti efficace, tanto che si è spesso reticenti a prescrivere questi farmaci per via orale ritenendo che non possano essere assorbiti in quantità sufficiente ad eliminare o ridurre adeguatamente il dolore.
In realtà, la morfina per via orale è bene assorbita,
ma va incontro a metabolismo epatico di primo
passaggio molto intenso prima di giungere, in concentrazione sufficiente, nei siti ove esercita il suo effetto
Linee guida per il dosaggio
della morfina per via orale
Scheda 2 -
•
Dose iniziale
•
•
Trovare la dose
efficace
•
pazienti naive: 5 mg di morfina a
pronto rilascio ogni 4 ore oppure
10 mg di morfina a lento rilascio
ogni 12 ore
pazienti già in trattamento con altri oppioidi: usare le tabelle di
conversione (tabella 1)
aumentare la dose quotidiana del
30%-50% ogni 24 ore fino al raggiungimento del controllo del dolore o di effetti collaterali non dominabili
durante il decorso della malattia
talora può anche essere opportuno ridurre la dose (ad esempio dopo interventi antineoplastici)
Somministrare
il farmaco
ad orario fisso
in base alla farmacocinetica
Dosi
supplementari
“al bisogno”
si possono usare oppioidi ad emivita breve per via orale, per via
rettale o parenterale ogni due ore;
ogni singola dose supplementare
sarà equivalente al 5%-15% dell’apporto quotidiano
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Uso della morfina
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Scheda 3 - Vie di somministrazione alternative per gli oppioidi
Nonostante la via orale sia la via di elezione nella grande maggioranza dei pazienti, a volte si rendono opportune
o indispensabili vie alternative.
Via sottocutanea
Disfagia, nausea e vomito, occlusione intestinale, stato cognitivo alterato; viene preferita l’infusione
continua per la praticità di gestione e perché permette di evitare i picchi ematici tipici dei boli.
Via endovenosa
Ha le medesime indicazioni della via sottocutanea ed i tassi ematici raggiunti con le due vie sono
praticamente sovrapponibili; più impegnativa della precedente, può essere preferita in caso di edemi diffusi o reazione abnorme del sottocute e quando una via venosa sia già disponibile (es. catetere centrale, portale).
Via transdermica
Disponibile finora per il solo fentanile; alternativa alle vie sottocutanea ed endovenosa, delle quali
è più confortevole ma meno flessibile; è quindi adatta a pazienti con situazione clinica stabile.
Via rettale
La biodisponibilità degli oppioidi somministrati per via rettale è simile a quella della via orale, con
inizio d’azione forse un po’ più rapido; non adatta alla somministrazione cronica (mancanza di prodotti a lunga durata d’azione, irritazione locale); è molto utile per i parossismi dolorosi (breakthrough pain).
Via sublinguale
e buccale
Disponibile finora per buprenorfina, ha caratteristiche simili alla via rettale (rapidità d’azione, evita il metabolismo epatico di primo passaggio).
Via spinale
Può produrre analgesia con dosi considerevolmente più basse di quelle richieste per via sistemica;
quindi trova indicazione in pazienti con un dolore controllato dagli oppioidi per via sistemica, ma con
eccessivi effetti collaterali. Alcuni casi di dolore non sensibile agli oppioidi possono essere trattati
con l’aggiunta di anestetici locali. La via spinale (peridurale o subaracnoidea) è notevolmente più
impegnativa delle altre vie e solo una piccola frazione di pazienti ne necessita realmente.
analgesico. Questa limitazione è facilmente superata
aumentando il dosaggio del farmaco somministrato per
via orale, che per tal motivo è più alto rispetto a quello parenterale. È vero che la morfina funziona altrettanto bene per via parenterale, ma presenta non pochi
inconvenienti e disagi, in particolare la completa dipendenza del paziente da parte di altre persone e
un’organizzazione familiare di non facile gestione (specie per l’iniezione del farmaco 6-8 volte al giorno).
Alla morfina per via parenterale conviene ricorrere solo nel caso in cui il paziente non sia più capace di deglutire: in tal caso può risultare appropriata la somministrazione per via sottocutanea attraverso pompa
elastomerica, che richiede tuttavia la disponibilità del
medico di famiglia o di un familiare opportunamente
addestrato e capace. Tuttavia, quando la via orale non è
praticabile, prima di ricorrere a quella parenterale, è
possibile oggi utilizzare la via transdermica, sostituendo le compresse di morfina a lunga durata d’azione con cerotti a base di fentanile, secondo schemi di
conversione disponibili e dopo attenta valutazione delle condizioni generali del paziente e, in particolare,
della sua cute (scheda 3).
9. La posologia della morfina orale
è difficile da definire
La definizione della posologia giornaliera appropriata
della morfina orale per il trattamento del dolore cronico moderato-grave non abbisogna di formule complicate. Sono richieste solo attenzione e cautela per definire il giusto dosaggio, che va rapportato all’intensità
del dolore, alle condizioni cliniche del paziente (funzionalità degli emuntori, persone anziane, ecc.), ad
eventuali farmaci analgesici in precedenza utilizzati, all’insorgenza di effetti indesiderati. Non esistono quindi dosi standard predefinite ma la posologia deve essere individualizzata.
• In presenza di un paziente fino ad allora non trattato
con farmaci analgesici oppioidi, il metodo più semplice è di iniziare con dosi molto basse di morfina a
pronto rilascio e a breve durata d’azione (ad esempio,
in soluzione orale: Oramorph® sciroppo o gocce),
prevedendo l’assunzione di dosi extra qualora si manifesti esacerbazione del dolore (scheda 2). Esperti
dell’OMS propongono una posologia iniziale da 10 a
30 mg di morfina ogni 4 ore, anche se è preferibile
cominciare con la dose più bassa (Oramorph® 10 mg
regolarmente ogni 4 ore e al bisogno per il dolore incidente). Nell’anziano si raccomanda di ridurre la
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- Dosi equianalgesiche dei più comuni oppioidi
Tabella 1
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
PARENTERALE
ORALE
dosi equivalenti
intervallo
dosi equivalenti
intervallo
Morfina
10 mg
3-4 h
30 mg*
3-4 h
Metadone
10 mg
6-8 h
20 mg
6-8 h
Codeina
120 mg
3-4 h
200 mg
3-4 h
Buprenorfina
0,3 mg
6-8 h
0,4 mg**
6-8 h
Tramadolo
100 mg
4-6 h
120 mg
4-6 h
Fentanile
25 mcg/h***
48-72 h
-
-
* quando l’uso è cronico
** per via sublinguale
*** per via transdermica
dose iniziale almeno del 50% rispetto a quella dell’adulto giovane, ad esempio 5 mg ogni 4 ore. La posologia può prevedere aumenti giornalieri dell’ordine
del 30-50% della dose precedente, ogni 24 ore, fino
a conseguire un soddisfacente effetto analgesico. Devono essere valutati il grado di controllo del dolore e
gli effetti indesiderati.
Una volta raggiunta la dose appropriata per un determinato paziente, che è quella che controlla il dolore, è comodo passare ai discoidi di morfina a cessione controllata (MS Contin®, Skenan®) che vanno
assunti generalmente ogni 12 ore (eccezionalmente
ogni 8, quando necessario o preferito), tenendo conto della quantità complessiva a pronto rilascio in
precedenza utilizzata.
• In caso di pazienti già in trattamento con altri farmaci
analgesici oppioidi, possono essere utilizzati fattori di
conversione e di equivalenza indicativi della quantità
di morfina da somministrare per via orale (tabella 1).
Anche i pazienti anziani possono essere tranquillamente
trattati con morfina senza particolari rischi, purché si ricordi che la farmacocinetica della morfina somministrata
per via orale nell’anziano evidenzia una curva concentrazione-tempo di solito un po’ più elevata, e ciò in relazione
a fattori legati all’invecchiamento dell’organismo.
La clearance del farmaco tende a ridursi, i valori plasmatici possono aumentare e l’emivita può prolungarsi: per
tali motivi la dose di morfina dotata di effetto antidolorifico e gravata da minori effetti collaterali è più bassa
rispetto ai soggetti più giovani.
Ne consegue che la dose ottimale di morfina da somministrare nell’anziano può essere ridotta.
siche efficaci possono variare considerevolmente da paziente a paziente, anche di 1.000 volte.
In generale, la posologia giornaliera efficace nel controllo del dolore è bassa: pochi pazienti necessitano di
dosi giornaliere superiori a 200-300 mg. Per ottenere
un adeguato effetto analgesico certi pazienti possono
tuttavia necessitare di dosi progressivamente maggiori,
che vanno sempre rapportate alle necessità individuali.
11. L’effetto della morfina orale
dura solo 3-4 ore
Come è stato riportato nel punto 9, l’affermazione è valida solo per la preparazione di morfina a pronto rilascio
(Oramorph® soluzione orale). Con tale formulazione
l’assorbimento è immediato e completo, la concentrazione plasmatica di picco si raggiunge di solito entro la
prima ora dopo la somministrazione, l’effetto è molto
rapido e l’analgesia perdura per circa 4 ore.
- Criteri di scelta degli analgesici
oppioidi forti
Tabella 2
Morfina
generalmente considerata il farmaco di prima scelta
Metadone
- lunga emivita: rischio di accumulo
- possibile efficacia anche verso il dolore
neuropatico
- non ha metaboliti attivi: può essere preferito in caso di insufficienza renale
Fentanile
- assorbimento transdermico: utilizzabile in
caso di indisponibilità della via entrale
- possibili minori sonnolenza e stipsi
- non ha metaboliti attivi: può essere preferito in caso di insufficienza renale
10. La morfina ha uno stretto range terapeutico
È un falso: per la morfina vale il contrario.
Il dosaggio terapeutico della morfina presenta un range molto ampio e le dosi analge-
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254 •
Uso della morfina
L’emivita di eliminazione plasmatica della morfina è di
2-4 ore e lo steady state è raggiunto con 4-5 emivite (cioè
nel giro di 24 ore) dopo l’inizio del trattamento o dopo
ogni aggiustamento del dosaggio.
Ecco perché è importante rivalutare ogni 24 ore la
condizione del paziente aggiustando la posologia
giornaliera.
La formulazione a cessione immediata è molto utile per
la titolazione iniziale del dosaggio della morfina sulla
condizione del paziente; una volta raggiunto il controllo del dolore con somministrazioni ogni 4 ore, si può
passare alle formulazioni di mantenimento a lento rilascio (MS Contin®, Skenan®) che offrono il vantaggio di
due somministrazioni giornaliere nella maggior parte
dei malati (solo il 3-5% preferisce o può necessitare di
tre somministrazioni giornaliere).
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valori ematici che crescono più lentamente e regolarmente senza raggiungere picchi elevati.
L’assorbimento costante e continuo, se consente di mantenere un effetto analgesico di norma per 12 ore, induce
anche una modifica positiva degli effetti collaterali (stipsi esclusa), in quanto raramente si osservano azioni tossiche legate alla rapida disponibilità del farmaco.
È importante che le compresse di Ms Contin® siano deglutite intere, senza frantumazioni o masticazioni in
quanto ciò favorirebbe un assorbimento immediato e
massiccio del principio attivo; le capsule contenenti i microgranuli di morfina (Skenan®) possono essere invece
anche aperte e il farmaco somministrato sia per via orale,
ad esempio con i cibi, sia mediante sondino nasogastrico.
14. Non è opportuno utilizzare
la morfina insieme ad altri farmaci
12. Dosi ripetute di morfina orale possono
determinare un accumulo nel sangue
e quindi raggiungere livelli pericolosi
La morfina va incontro a glucuronazione a livello epatico ed intestinale, con formazione di morfina-3-glucoronide e morfina-6-glucuronide.
Quest’ultimo è il composto che contribuisce in modo
determinante all’effetto antalgico della morfina, ma è
anche responsabile di nausea, vomito e depressione respiratoria: il suo livello può salire nell’organismo e diventare tossico solo in pazienti con insufficienza renale.
Tale eventualità è piuttosto remota in caso di buona
funzionalità renale.
Anche in pazienti con tumori epatici primitivi o secondari il dosaggio di morfina deve essere attentamente
monitorato. Soprattutto negli anziani, nei quali più frequentemente la funzionalità renale può essere ridotta, è
fondamentale una corretta idratazione per permettere
l’eliminazione della morfina dall’organismo e quindi
evitare fenomeni di accumulo.
13. La morfina orale a lunga durata d’azione
s’accompagna ad un aumento dell’incidenza
e gravità degli effetti collaterali degli oppiacei
Rispetto alle formulazioni di morfina ad effetto immediato che determinano un rapido passaggio del farmaco
nell’organismo, le specialità a lento rilascio presentano
Tabella 3
- Rotazione da morfina a metadone
DOSE DI MORFINA
IN ATTO (MG/DIE)
CALCOLO DELLA DOSE
DI METADONE (MG/DIE)
Meno di 90 mg
Dividere il numero di mg per 4
Da 90 a 300 mg
Dividere il numero di mg per 8
Più di 300 mg
Dividere il numero di mg per 12
Molte volte il quadro clinico del paziente con dolore cronico moderato-grave è complesso e necessita di una terapia di combinazione perché si raggiunga un buon risultato. Ad esempio, in presenza di metastasi ossee, può essere
utile associare alla morfina un farmaco antinfiammatorio
non steroideo oppure un bifosfonato; in caso di compressione di un nervo è opportuno anche un corticosteroide;
in altre situazioni, sono indicati altri adiuvanti.
15. La morfina deprime l’attività respiratoria
La depressione dell’attività respiratoria indotta da morfina e da altri oppioidi è quasi sicuramente l’effetto indesiderato più temuto, quello che in genere condiziona e
frena il medico nella prescrizione di questo farmaco. Il
sintomo è sempre associato a ridotto livello di coscienza.
Il timore è giustificato, ma è fortemente esagerato e sovrastimato. Infatti, se la depressione respiratoria rappresenta la tipica causa di morte da sovradosaggio acuto di
oppioidi nei tossicodipendenti, nella terapia cronica del
dolore è rara e non rappresenta un pericolo reale.
È vero che il rischio potenziale esiste per tutte le preparazioni di morfina, anche per la forma orale, ma si verifica eccezionalmente in pazienti che seguono con attenzione i consigli del medico sulle modalità di assunzione
e sul dosaggio nelle fasi iniziali e di mantenimento.
Anche i malati neoplastici con precedenti malattie respiratorie possono assumere con una certa tranquillità
la morfina orale a lento rilascio; in presenza, invece, di
gravi malattie debilitanti con ipossia e ipercapnia in atto, la prudenza è d’obbligo in quanto si può aggravare la
preesistente diminuzione della ventilazione polmonare.
È molto importante ricordare che la tolleranza agli effetti respiratori della morfina e derivati si sviluppa rapidamente e che il dolore agisce come antagonista fisiologico degli effetti depressivi sul SNC dei farmaci come la
morfina. In altri termini, il dolore stimola i centri respiratori, mentre la morfina contrasta questa attività, ed è
quindi possibile, fino a quando persiste il dolore, au-
Uso della morfina
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mentare la posologia del farmaco con un accettabile
margine di sicurezza.
Proprio sfruttando questi meccanismi la morfina è indicata nel controllo della grave dispnea nel paziente neoplastico terminale.
La controindicazione più importante è presente nel paziente con ipercapnia (sindromi ostruttive bronchiali,
enfisema) dove anche piccole dosi di morfina possono
dare arresto respiratorio.
Nei casi di depressione respiratoria grave il fenomeno – del tutto eccezionale – può essere efficacemente
controllato dall’antagonista della morfina, il naloxone
(scheda 4).
- Trattamento della depressione
respiratoria
Scheda 4
16. La stipsi impedisce l’uso
di dosi adeguate di analgesici oppiacei
La depressione respiratoria, il più pericoloso degli effetti
collaterali, in realtà non si verifica mai se i dosaggi vengono
aumentati gradualmente. Si tratta quindi di un’evenienza
dovuta ad erroneo sovradosaggio massivo. In tali casi va
trattata con il naloxone (Narcan®) , antidoto degli oppioidi,
usato in dosi molto basse per non precipitare una sindrome
da astinenza o una violenta riesacerbazione del dolore. A tale scopo la fiala di naloxone da 0,4 mg può essere diluita in
10 ml di soluzione fisiologica e di tale soluzione si potranno iniettare in vena 1-2 ml alla volta fino ad ottenere l’effetto voluto. L’azione del naloxone è rapida e si esaurisce
nel giro di 10-20 minuti per cui è indispensabile un periodo di osservazione e l’eventuale ripetizione della dose.
La stipsi è un effetto indesiderato del trattamento con
morfina (o altri oppiodi) praticamente inevitabile, conseguente ad una azione diretta che il farmaco ha su recettori della parete intestinale. Tale effetto provoca rallentamento del transito e di conseguenza è favorito il riassorbimento di liquidi e la formazione di masse fecali
di non facile evacuazione. La stipsi compare nella
quasi totalità dei pazienti e può essere favorita da situazioni concomitanti (riduzione dell’introduzione di
cibo e di bevande, immobilità prolungata, dolore accentuato dalla defecazione), per questo deve essere adeguatamente prevenuta e curata.
La gravità del fenomeno risiede nel fatto che questo effetto o va incontro a tolleranza molto lentamente o la
tolleranza non si manifesta per nulla.
Il problema della stipsi non è di poco conto: se non adeguatamente trattata o meglio, prevenuta, può provocare
sindromi subocclusive difficili da affrontare a domicilio.
In assenza di studi specifici, le modalità di trattamento si
fondano di solito su basi empiriche. A misure igienicosanitarie che favoriscano la defecazione - apporto abbondante di liquidi, cibi ricchi di fibre o utilizzo di integratori a base di fibre naturali, attività fisica (quando
possibile), condizioni confortevoli che garantiscano l’intimità nella defecazione, ecc. – conviene sempre associare l’uso profilattico di un lassativo (tabella 4), ad esempio
una specialità a base di derivati della Senna. Sono sufficienti 2-4 compresse al giorno, in base anche al dosaggio
della morfina, ma di solito è il paziente stesso che aggiusta il dosaggio in relazione alla risposta individuale.
Occorre cautela nei confronti di lassativi a base di lattuTabella 4
• 255
losio o di altri zuccheri non assorbibili, in quanto tendono ad aumentare la fermentazione intestinale, spesso
causa di eccessivo meteorismo e quindi di ulteriori dolori di tipo colico e da distensione delle anse intestinali.
17. La morfina orale provoca sempre nausea
e vomito, specie a dosi elevate, che obbligano
all’uso concomitante di antiemetici
Pur presentandosi con una certa frequenza, la nausea
non si manifesta in forma sistematica e quasi sempre
tende ad essere transitoria, riducendosi progressivamente dopo 4-5 giorni dall’inizio del trattamento.
Se insorge vomito o la nausea è persistente, può essere
utile la somministrazione di uno degli antiemetici abituali sin dall’inizio della terapia: metoclopramide, domperidone, aloperidolo (qualche goccia per via sublinguale) o
clorpromazina. L’effetto sedativo di questi ultimi può talora essere di aiuto. Di solito è sufficiente somministrare
l’antiemetico per pochi giorni e poi sospenderlo.
18. Sedazione, sonnolenza e ottundimento mentale
sono effetti inaccettabili per i pazienti
Sono effetti collaterali che si possono verificare anche
quando la morfina viene somministrata correttamente,
soprattutto se si tratta di persone anziane. Sovente si
manifestano quando si inizia il trattamento, sono di so-
- Lassativi indicati per la stipsi da oppioidi
LASSATIVO
MECCANISMO
LATENZA
EFFETTI COLLATERALI
Lattulosio
Osmotico
1-2 giorni
Meteorismo
Miscela oli, olio vaselina
Lubrificante
6-8 h
-
Senna
Stimolazione parete intestinale
6-10 h
Crampi
Sali di magnesio
Richiamo acqua nel lume intestinale
1-3 h
Alterazioni elettroliti
dossier
256 •
Uso della morfina
lito transitori (un debito di sonno causato dal dolore ne
è spesso la causa) e tendono a scomparire già a partire
dalla prima settimana di somministrazione. È importante che il paziente e coloro che lo assistono ne siano
preventivamente informati. Se la sonnolenza e l’ottundimento mentale dovessero persistere, può trattarsi di
un sovradosaggio, e allora può rendersi necessaria una
rivalutazione delle condizioni cliniche del paziente.
19. La morfina è un farmaco che dà tolleranza:
occorrono dosi sempre maggiori e si rischia l’abuso
L’assunzione continuata di morfina può portare a progressiva tolleranza, vale a dire alla necessità di assumere
dosi via via crescenti e incrementali del farmaco per
mantenere gli stessi effetti e per non andare incontro all’insorgere della sindrome di astinenza. Tuttavia, la tolleranza di solito non è a rapido sviluppo quando il
farmaco viene usato per il controllo del dolore; una
volta raggiunta la dose di mantenimento, gli incrementi di dosaggio sono sporadici. Dati a disposizione indicano che la causa principale dell’aumento delle dosi è in
relazione a un dolore che si fa più intenso, conseguente
a sua volta alla progressione della malattia.
La tolleranza si sviluppa in tempi diversi in relazione all’effetto considerato, e può assumere valore positivo o
negativo. Ad esempio, la tolleranza alla depressione respiratoria, alla sedazione ed alla nausea (fenomeno positivo) si sviluppa rapidamente, mentre quella alla stipsi
(negativo) molto lentamente, se mai si verifica.
La tolleranza agli effetti analgesici si presenta durante un
trattamento cronico, ma raramente è un problema significativo sul piano clinico: infatti, non è un ostacolo al raggiungimento di un’analgesia ottimale e non giustifica un
rinvio dell’uso precoce della morfina o di altri oppioidi.
20. La morfina è una sostanza
che dà fenomeni di astinenza
I segni tipici della sindrome da astinenza da morfina (o
altro oppioide) sono rappresentati da pupille dilatate,
rinorrea, ansia e irritabilità, irrequietezza, sudorazione
intensa, lacrimazione, insonnia, palpitazioni, tremori e
dolori muscolari, pelle d’oca, ecc. Il problema dell’astinenza si pone essenzialmente per l’uso della morfina come droga a scopo voluttuario, in quanto nel soggetto in
terapia antalgica con tale farmaco, specie se ad alte do-
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si, può insorgere solo in seguito a brusca riduzione
della posologia, oppure a somministrazione di un
antagonista degli oppioidi (es. naloxone).
In definitiva, questo fenomeno non si sviluppa durante
una terapia antidolorifica cronica con morfina, la cui
somministrazione non dovrà mai essere interrotta in
modo brusco.
21. La morfina è una droga pesante
che dà dipendenza fisica e psichica
La dipendenza fisica è definita dall’insorgere di una crisi di astinenza dopo una brusca riduzione della dose oppure in seguito alla somministrazione di un antagonista
degli oppioidi (es. naloxone). Lo sviluppo della dipendenza fisica si manifesta generalmente dopo trattamento regolare con morfina per più di qualche giorno.
La dipendenza psichica è una sindrome comportamentale e psicologica caratterizzata da un bisogno compulsivo e continuativo di morfina o dei suoi derivati. I
risultati di alcuni studi evidenziano che lo sviluppo di
tale dipendenza è estremamente basso, o praticamente
nullo, in pazienti con sindromi dolorose da cancro.
Pertanto, l’affermazione che la morfina dà dipendenza
fisica e psichica è vera per chi abusa della sostanza a
scopo voluttuario, in assenza di dolori; non ha senso se
è utilizzata come analgesico da chi soffre di condizioni dolorose, per le quali si dimostra efficace e assai
utile nella stessa misura
in cui, ad esempio, l’insulina lo è per i diabetici
o una statina per coloro
che soffrono di ipercolesterolemia grave.
Infine bisogna sempre
tenere presente quali pazienti sono trattati con la
terapia morfinica: si tratta di malati con dolori
severi per i quali i timori
della tolleranza e della
dipendenza dovrebbero
essere un aspetto secondario del trattamento, da
commisurare al significato reale negativo della
persistenza di dolori insopportabili.
Per concludere
Tranne poche eccezioni, tutte le situazioni nelle quali il dolore moderato-grave non viene trattato efficacemente
con il tipo e la quantità necessaria di farmaci analgesici derivano da uno o più dei fattori, impedimenti o pregiudizi in precedenza ricordati; questi di volta in volta dipendono da decisioni improprie dei pazienti, dei loro familiari
o dei medici, ma di fatto sempre peggiorano ingiustificatamente la qualità di vita residua di ammalati gravi e molto sofferenti. Ai pazienti forse non è correttamente spiegato che il dolore può essere attenuato o rimosso. I pazien-
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ti talora non denunciano fedelmente la condizione dolorosa, perché temono che essa sia il segno più evidente della progressione della malattia, o perché desiderano essere “buoni” pazienti non distraendo il medico dal trattare la
condizione primaria all’origine del dolore, o per altri motivi. Alcuni, evidentemente male informati, rifiutano del
tutto gli oppiodi o non li assumono nella posologia raccomandata perché temono di essere considerati tossicodipendenti.
Molti medici non sono stati formati adeguatamente e approfonditamente sul problema “dolore” e sul suo trattamento ottimale e si preoccupano invece al di là del ragionevole dei potenziali effetti indesiderati e della dipendenza da oppioidi piuttosto che della loro efficacia ed utilità. Ne consegue che il sintomo dolore troppo spesso non viene trattato con l’impegno terapeutico che gli sarebbe invece perentoriamente dovuto da parte di qualsiasi medico.
È del tutto evidente che un impiego razionale della morfina e degli altri farmaci analgesici può nascere da un’informazione migliore da dedicare al paziente che soffre e ai suoi familiari; all’uno e agli altri devono essere spiegati
benefici, rischi ed effetti indesiderati della terapia antalgica praticata, così da convincerli e coinvolgerli in una strategia terapeutica condivisa.
Una conoscenza adeguata di tutta la problematica connessa al dolore è ovviamente indispensabile al medico, il quale oggi non ha scusanti se non sa affrontare con successo le situazioni purtroppo comuni che richiedono la diagnosi e il trattamento del dolore.
Sarà possibile compilare il questionario sul sito internet fino al 10 gennaio 2004.
Indirizzi utili
Il sito offre utili informazioni e notizie.
Società Italiana di Cure Palliative: www.sicp.it
È possibile consultare l’elenco dei Centri italiani presso i quali si possono richiedere
servizi di cure palliative e di terapia del dolore: i centri sono segnalati dalla Federazione cure palliative
e dall'Osservatorio italiano cure palliative.
Master in Cure Palliative di I livello per Medici e Infermieri
Università del Piemonte Orientale
Coordinatore Polo Oncologico di Novara
Azienda Ospedaliera “Maggiore della Carità” di Novara
tel. 0321 3733984 - [email protected]
Master di II livello in Medicina Palliativa
attivato per l’a.a. 2003/2004
Università degli studi di Verona in collaborazione
con l’Università di Brescia
tel. 045 8028477 - [email protected]
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