Significato della
farmacogenomica nella scelta
terapeutica
"One Size Doesn't Fit All“
Esiste la problematica clinica della variabilità della risposta
ai farmaci : somministrando lo stesso farmaco a diversi
pazienti, si possono avere diverse risposte: beneficio,
tossicità, nessun effetto, insorgenza di resistenza.




effetto terapeutico
effetto ridotto
resistenza
tossicità
Farmacogenetica: lo studio di come variazioni nella
sequenza del DNA di un soggetto influenzano la sua
risposta ai farmaci.
Farmacogenomica: applicazione di concetti e tecnologie
della genomica allo studio dell’efficacia e della cinetica
dei farmaci (espressione genica, gene silencing); è un
approccio multifattoriale che considera l’interazione dei
geni e dei fenomeni di regolazione genica
E’ possibile prevedere l’effetto di un farmaco in un
certo soggetto?
Farmacogenetica/farmacogenomica: associano ad un
certo fenotipo (modalità di risposta al trattamento) un
certo genotipo.
La promessa della farmacogenetica è che conoscendo
il genotipo di un soggetto è possibile prevedere il
rischio di tossicità di un certo trattamento.
Obiettivo delle ricerche farmacogenetiche
- Associare ad un certo FENOTIPO (risposta terapeutica,
effetti avversi, resistenza) un determinato GENOTIPO
GENOTIPO
FENOTIPO
Mutazioni puntiformi (SNPs)
Risposta
terapeutica
Delezioni
Effetti avversi
Mancanza di effetto
Sequenze ripetute
Profili di espressione(mRNA o
proteine) misurati con
tecniche high throughput
come gli array
Dal punto di vista molecolare, l’efficacia dei farmaci è legata alla
concentrazione delle specie attive a livello del loro sito d’azione.
Proteine che hanno un ruolo nella determinazione della:
- FARMACOCINETICA (Assorbimento,Distribuzione,
Metabolismo, Escrezione)
- FARMACODINAMICA (Recettori)
di un composto possono influenzare la sua azione terapeutica.
Alcuni dei principali enzimi coinvolti nell’inattivazione metabolica dei farmaci presentano
dei polimorfismi di attività geneticamente determinati
(Science 1999; 286: 487-491)
Polimorfismi nei geni per gli enzimi coinvolti
nell’inattivazione metabolica dei farmaci e per i recettori
influenzano la biodisponibilità e l’efficacia del trattamento
(Science 1999; 286: 487-491)
Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali
Terapia mirata al controllo dell’infiammazione che interessa il
tessuto intestinale
Principali classi di farmaci utilizzati:
- Amminosalicilati (Mesalazina, Sulfasalazina)
- Corticosteroidi
- Immunosopressori (Ciclosporina, Antimetaboliti)
- Anticorpi (Anti – TNF)
Farmacogenetica delle Malattie Infiammatorie Croniche
Intestinali
Esistono polimorfismi genetici che influenzano l’efficacia dei
farmaci utilizzati nel trattamento di queste malattie
- Amminosalicilati (Mesalazina, Sulfasalazina)
- Corticosteroidi
MDR, recettore nucleare
- Immunosopressori (Ciclosporina, Antimetaboliti)
- Anticorpi (Anti – TNF)
NAT
TNFR2
TPMT
Azatioprina (AZA)
Farmaco utilizzato in tutte le forme di malattie infiammatorie
croniche intestinali (inflammatory bowel disease, IBD)
- corticoresistenti
- ‘corticodipendenti’
- nel caso di effetti collaterali importanti da steroidi
Problemi nell’uso di AZA:
- tossicità midollare ed epatica
- non risposta alle dosi standard
esiste quindi una significativa variabilità individuale nella
risposta all’AZA; questo fenomeno potrebbe essere legato
a differenze individuali geneticamente determinate nella
capacità di metabolismo del farmaco
SH
H
N
N
N
N
6 -m e rc a p to p u rin e
(6 - M P )
O 2N
N
N
S CH3
H
N
N
N
N
AZA
Pro-farmaco utilizzato per prevenire il rigetto dopo trapianto
oppure in malattie autoimmuni
Metabolismo
AZA / 6MP
CH3
S
H
N
N
N
N
6-methyl-mercaptopurine (6MMP)
SH
TPMT
O 2N
N
N
S CH3
H
N
N
N
N
azathioprine
-SH
N
SH
H
N
GST
N
HPRT IMPD GMPS H2N
H
N
N
N
Attività
cytotoxicity
N
N
H2O3PO
O
6-mercaptopurine
(6-MP)
OH
HO
6-thio
guanosine
5'-mono
phosphate
(6-TGN)
XO
SH
N
HO
H
N
OH
N
N
6-thiouric acid
Polimorfismo genetico della tiopurina-S-metil transferasi
(TPMT) e suo ruolo nella determinazione della tossicità delle
tiopurine
(Pharmacogenetics 2002, 12:421-423)
“The genes sing a prehistoric song…
Which it would be foolish to ignore.”
T.J.Bouchard et al., Science 250: 228, 1990
