AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione
degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile
che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla
preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
LA RISPOSTA IMMUNITARIA
 L'attivazione della risposta immunitaria- naturale o acquisita- è prodotta da una serie di
meccanismi che, in modo coordinato, attivano diverse popolazioni cellulari e la secrezione
di diverse molecole, con la finalità di eliminare l'agente estraneo.
 I FARMACI
IMMUNOSOPPRESSORI sono utilizzati nel trattamento di condizioni
accomunate da una alterata o indesiderata risposta del sistema immunitario. Poiché
inibiscono le capacità di difesa dell’organismo, possono determinare maggiore
suscettibilità alle infezioni e facilitare lo sviluppo di linee cellulari neoplastiche.
 Alcuni farmaci presentano un effetto diffuso sul
sistema immunitario, mentre altri agiscono su uno
specifico bersaglio.
 L’efficacia dei farmaci specifici potrebbe
risultare ridotta qualora la loro azione venisse
bypassata da vie metaboliche alternative.
FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI
FASE DI INDUZIONE
presentazione dell’antigene
FASE EFFETTRICE
espansione clonale e maturazione
Gli
IMMUNOSOPPRESSORI
possono modificare direttamente
la FASE EFFETTRICE, oppure
interferire con i processi della
FASE DI INDUZIONE, riducendo la
proliferazione dei linfociti e
determinando:
 l’inibizione
dell’espressione
genica delle citochine in generale
 l’inibizione della produzione
e/o l’attività della interleuchina-2
(IL-2)
 l’inibizione della sintesi di
purine e/o pirimidine
IMMUNOSOPPRESSIONE BIOLOGICA
Si riferisce all’impiego di anticorpi monoclonali o policlonali diretti contro antigeni di
superficie dei linfociti, contro recettori di citochine pro-infiammatorie, o contro gli stessi
ligandi. Comprende anche l’utilizzo di proteine recettoriali di fusione.
ANTICORPI MONOCLONALI
CD3 - Muromonab
CD25 (IL-2) - Daclizumab, Basiliximab
CD52 – Alemtuzumab
TNF - Infliximab, adalimumab
IL-1RA - Anakinra
IL-1β - Canakinumab
AGONISTI S1P-R - Fingotimod
PROTEINE DI FUSIONE
LFA-1 – Efalizumab
LFA-3 – Alefacept
TNF - Etanercept
IL-1 - Rilonacept
FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI CONVENZIONALI
GLUCOCORTICOIDI
INIBITORI DELLA CALCINEURINA
Ciclosporina A
Tacrolimus
INIBITORI DI mTOR
Sirolimus
Everolimus
ANTIMETABOLITI
Azatioprina
Micofenolato mofetile
Leflunomide
Metotrexato
CITOTOSSICI
Ciclofosfamide
INIBITORI DELLA CALCINEURINA
La Ciclosporina A è un peptide naturale ciclico di 11 aa, estratto dai funghi Trichoderma
polysporum, Cyclindrocarpon lucidum e Beauveria nivea. E’ il capostipite di numerose
molecole chimicamente correlate (ciclosporina A, B, C, D, E G H).
Il Tacrolimus è un antibiotico macrolide prodotto dallo Streptomyces tsukubaensis.
CICLOSPORINA A
TACROLIMUS
Si legano a bersagli molecolari intracellulari diversi ma affini, ed acquistano attività dopo
legame con una immunofilina (ciclofilina per ciclosporina; FKBP-12 per tacrolimus)
CICLOSPORINA A e TACROLIMUS
meccanismo d’azione
La CICLOSPORINA si complessa con la
CICLOFILLINA, il TACROLIMUS con FKBP12, ed entrambi legano la CALCINEURINA
citoplasmatica,
una
serin-treonin
fosfatasi, inibendone l’attività.
Il blocco della attività fosfatasica della
calcineurina previene la traslocazione
della porzione citoplasmatica di NFAT
(fattore nucleare delle cellule T attivate)
CICLOSPORINA A
CALCINEURINA
TACROLIMUS
inibizione della trascrizione dei geni che codificano per IL-2, IL-2R ed inibizione
funzionale dei linfociti T.
Incremento della sintesi di TGF
CICLOSPORINA A
farmacocinetica
SOMMINISTRAZIONE
Via ENDOVENOSA - è fornita come soluzione di una miscela di alcol etilico-olio di ricino
poliossietilato diluibile in fisiologia allo 0.9% o saccarosio al 5% prima dell’iniezione.
Via ORALE - comprende capsule di gelatina molle (25 e 100 mg) e soluzioni orali (100
mg/ml). La biodisponibilità, variabile dal 20 al 50% per le preparazioni di gelatina, è più
uniforme e leggermente superiore con la microemulsione.
Le varie preparazioni NON SONO BIOEQUIVALENTI
DISTRIBUZIONE
Via ENDOVENOSA – l’eliminazione dal sangue è bifasica, con Clpl di circa 5-7 ml/min
ampiamente soggetta a variazioni individuali. Il Vd all’equilibrio è di 3-5 l/kg. L’emivita
plasmatica è di circa 20-22 ore, con grandissimo margine di variabilità (5 – 18 ore)
Via ORALE - il Tpp è di circa 1.5-2 ore; l’introduzione di cibo ad alto o basso contenuto di
grassi entro 30 min dalla somministrazione modifica significativamente l’AUC e la Cmax
CICLOSPORINA A
farmacocinetica
BIOTRASFORMAZIONE
La ciclosporina viene ampiamente metabolizzata a livello epatico dal sistema CYP3Ax, ed in
quota minore nel tratto gastrointestinale e a livello renale. Tutti i metaboliti (circa 25
nell’uomo) hanno ridotta attività e tossicità rispetto al farmaco parentale.
ELIMINAZIONE
• La ciclosporina ed i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso la bile nelle
feci. Solo il 6% del farmaco è eliminato per via renale, e solo lo 0.1% è escreto
immodificato con le urine. Una quota rilevabile viene escreta nel latte materno.
• Accanto ai processi di biotrasformazione, la eliminazione della ciclosporina è dipendente
dalla espressione di glicoproteina-P (Pgp), una pompa di efflusso espressa sull’epitelio
intestinale e a livello epatico per trascrizione di un gene MDR
• La
ciclosporina si accumula nei tessuti, dove la concentrazione può essere 3-4 volte
superiore a quella plasmatica; alla sospensione permane per un certo periodo soprattutto
nel tessuto linfomieloide e nei depositi adiposi
CICLOSPORINA A
tossicità
NEFROTOSSICITÀ
L’INSUFFICIENZA RENALE è la conseguenza più grave ed il fattore limitante in alcuni
pazienti. Il meccanismo sembra legato all’aumento di TXA ed ET-1, con contemporanea
riduzione delle concentrazioni di PGX, come conseguenza del vasospasmo della arteria
renale indotto dalla ciclosporina (inibizione della calcineurina nelle cellule tubulari). La
compromissione della funzione renale è quasi completamente reversibile con la
sospensione del farmaco
IPERTENSIONE ARTERIOSA
Compare in circa il 20% dei pazienti trattati per malattia autoimmune, nel 50% dei trapianti
renali ed in quasi tutti i trapianti cardiaci
ALTRO
ANORESSIA, IRSUTISMO, LETARGIA, TREMORI, PARESTESIE. IPERGLICEMIA, IPERLIPIDEMIA
IPERTROFIA GENGIVALE se associata a Ca-antagonisti
INTOLLERANZA GLICIDICA se associata a glucocorticoidi
CICLOSPORINA A
interazioni con farmaci
AUMENTANO LA CONCENTRAZIONE DI CICLOSPORINA
Inibitori degli enzimi epatici :
Eritromicina
Antifungini azolici (fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo)
Diltiazem, verapamil, amlodipina
Amiodarone, allopurinolo, danazolo
Inibitori proteasi HIV (indinavir)
DIMINUISCONO LA CONCENTRAZIONE DI CICLOSPORINA
Induttori degli enzimi epatici:
rifampicina, fenitoina, barbiturici
VANTAGGI:
NON DETERMINA
AUMENTANO LA TOSSICITÀ RENALE DI CICLOSPORINA DEPRESSIONE DELLE
Aminoglicosidi, Chinolonici
ATTIVITA’ MIDOLLARI,
Amfotericina B
NON FAVORISCE
FANS
L’INSTAURARSI DI
ACE inibitori
INFEZIONI
TACROLIMUS (FK506)
farmacocinetica
SOMMINISTRAZIONE
E’ fornito come soluzione sterile per iniezione (5mg/ml) ed è disponibile come capsule
(0.5, 1 e 5 mg) per OS.
Un analogo, il PIMECROLIMUS è usato topicamente per il trattamento dell’eczema
ASSORBIMENTO e DISTRIBUZIONE
L’assorbimento intestinale è incompleto e variabile, influenzato dal cibo che ne riduce
l’entità e la velocità. Come per la ciclosporina, la quota non assorbita è influenzata dal
grado di espressione di glicoproteina-P (Pgp) sull’epitelio intestinale. Il legame alle
proteine plasmatiche varia dal 75 al 99%, coinvolge sia albumina che 1-glicoproteina
acida. Ha una emivita di circa 12 ore.
METABOLISMO e ELIMINAZIONE
Ampiamente metabolizzato a livello epatico dal sistema CYP3A. Una quota dei metaboliti
mantiene una ridotta attività farmacologica. Eliminato quasi completamente per via
fecale. Meno dell’1% viene escreto immodificato nelle urine.
TACROLIMUS (FK506)
tossicità
NEFROTOSSICITÀ
Come per la ciclosporina, è l’effetto limitante. La co-somministrazione comporta effetti
sinergici anche in termini di tossicità renale. Essendo più potente anche gli effetti
indesiderati risultano più intensi
NEUROTOSSICITÀ
Tremore, emicrania, disturbi motori, attacchi epilettici
IPERGLICEMIA E DIABETE
Ha effetto negativo sulle cellule beta-pancreatiche.
ALTRO
IPERTENSIONE, IPERKALIEMIA
DIARREA e ALOPECIA se associato a Micofenolato
VANTAGGI:
NON AUMENTA I
LIVELLI EMATICI DI
ACIDO URICO O DI
COLESTEROLO LDL
SIROLIMUS e EVEROLIMUS
inibitori di mTOR
Il SIROLIMUS è un lattone macrociclico
isolato dallo Streptomyces hygroscopicus.
L’EVEROLIMUS
è
strutturalmente
correlato, ma ha una diversa cinetica
Agiscono attraverso la formazione di un
complesso con una immunofilina, FKBP12. Il complesso non influenza l’attività
della calcineurina ma inibisce la chinasi
bersaglio della rapamicina (mTOR), un
enzima chiave nella progressione del ciclo
cellulare.
inibizione della transizione G1 → S, con
conseguente inibizione di molteplici
cascate coinvolte nella trasduzione del
segnale innescato dalle citochine
SIROLIMUS e EVEROLIMUS
farmacocinetica
SOMMINISTRAZIONE e ASSORBIMENTO
Dopo somministrazione per OS, il sirolimus viene rapidamente assorbito raggiungendo il
picco plasmatico dopo circa 1 ora (2 ore in trapiantati dopo somministrazione multipla).
La biodisponibilità è di circa il 15%, ed è molto influenzata dalla assunzione di cibo
(somministrazione o sempre a digiuno, o sempre in prossimità del pasto)
Il legame alle PP è di circa il 40%, l’emivita di circa 50-60 ore.
L’everolimus è caratterizzato da una emivita più breve (minor tempo per il
raggiungimento dello stato stazionario)
METABOLISMO e ELIMINAZIONE
Trasportato dalla glicoproteina-G, il sirolimus è ampiamente metabolizzato nel fegato ad
opera del sistema CYP3A4. I 7 metaboliti principali sono tutti meno attivi del farmaco
iniziale che contribuisce per oltre il 90% all’effetto immunosoppressivo.
L’eliminazione è preminentemente fecale per sirolimus ed everolimus.
SIROLIMUS e EVEROLIMUS
tossicità
DISLIPIDEMIE
In pazienti sottoposti a trapianto di rene, il sirolimus è associato ad un aumento dosedipendente del colesterolo e dei trigliceridi sierici
ANEMIA, LEUCOPENIA, TROMBOCITOPENIA
IPOKALIEMIA, PROTEINURIA, DISTURBI GASTROINTESTINALI
RITARDO NELLA GUARIGIONE DI FERITE
AUMENTATO RISCHIO DI NEOPLASIE
FUNZIONALITA’ RENALE COMPROMESSA
solo se associato a Ciclosporina o Tacrolimus
VANTAGGI:
MINORE
NEFROTOSSICITA’
RISPETTO AGLI
INIBITORI DELLA
CALCINEURINA
GLICOPROTEINA-P
polimorfismi
o
POLIMORFISMI DEL GENE MDR-1
Il gene MDR1 codifica per una glicoproteina-P
(PgP) responsabile dell’escrezione biliare e renale
di molti farmaci. La pompa è anche in grado di
modificare l’assorbimento intestinale o il
passaggio a livello del SNC delle molecole in
questione.
Individui omozigoti (TT) o eterozigoti (CT) per
varianti alleliche nel gene ABCB1/MDR1
(polimorfismo del sito rs1045642) mostrano una
diversa capacità estrusiva della pompa rispetto ai
soggetti della popolazione controllo (CC), che
correla con diversa efficienza di assorbimento per
molecole come tacrolimus, ciclosporina e
sirolimus.
AZATIOPRINA
meccanismo d’azione
E’ un ANTIMETABOLITA PURINICO, derivato imidazolico della 6-mercaptopurina
6-mercaptopurina
azatioprina
acido 6-tioinosinico
In seguito ad esposizione con nucleofili (es.: glutatione), l’azatioprina viene
trasformata in 6-MP. Questa a sua volta è convertita in un FALSO NUCLEOSIDE come
l’ACIDO 6-TIOINOSINICO, che trasformato in 6-tio-GMP e poi in 6-tio-GTP viene
incorporato nel DNA. Il metabolita fraudolento nella catena nascente determina
quindi
inibizione della proliferazione cellulare e delle funzioni linfocitarie
AZATIOPRINA
farmacocinetica
SOMMINISTRAZIONE e DISTRIBUZIONE
E’ ben assorbita dopo somministrazione per OS, raggiunge il picco plasmatico entro 1-2
ore dalla somministrazione.
L’emivita del composto parentale è di circa 10 min, quella della 6-MP di circa 1 ora, altri
metaboliti fino a 5 ore.
Sia il composto progenitore che la 6-MP sono scarsamente legate alle PP, ed entrambe
rapidamente rimosse dal torrente plasmatico.
METABOLISMO ed ELIMINAZIONE
Azatioprina che 6-MP vanno incontro a reazioni di ossidazione e metilazione a livello
epatico e negli eritrociti.
I livelli ematici del farmaco sono scarsamente predittivi della efficacia e della tossicità a
causa della significativa attività di molti metaboliti e delle elevate concentrazioni tissutali
raggiunte
AZATIOPRINA
tossicità
DEPRESSIONE FUNZIONALITA’ MIDOLLARE
Molto comune la leucopenia, meno la trombocitopenia. Infrequente la anemia.
L’azione citotossica sulle cellule in attiva divisione comporta una significativa
depressione delle attività immunitarie sia cellulo-mediate che mediate da anticorpi.
Maggiore suscettibilità alle infezioni (varicella e herpes simplex)
EPATOTOSSICITA’, TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE, NAUSEA, VOMITO
ALOPECIA. PANCREATITE. AUMENTATO RISCHIO NEOPLASTICO
INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI
La contemporanea somministrazione di ALLOPURINOLO, inibitore della xantinaossidasi, modifica il metabolismo della azatioprina. La dose deve essere ridotta del
25-33% rispetto a quella usuale.
Altri farmaci mielodepressori o ACE-INIBITORI esacerbano la tossicità midollare
TIOPURINA METILTRANSFERASI
polimorfismi
Azatioprina, 6-MP, e tioguanina sono metabolizzate in
parte dalle tiopurine metiltransferasi (TPMT).
o
POLIMORFISMI DEL GENE TIOPURINA METILTRANSFERASI (TPMT)
Circa il 3-14% dei pazienti sono eterozigoti e presentano un allele TPMT efficace (*1) associato
ad una variante allelica non funzionale (*2, *3A, *3B, *3C, or *4).
In questi soggetti il grado di mielosoppressione è notevolmente più accentuato e la dose
iniziale dovrebbe essere ridotta rispetto alle dosi usualmente utilizzate (fino al 30%)
La prevalenza degli individui omozigoti per varianti non funzionali del genotipo TPMT è bassa
(circa 1 su 178/3.3736 pazienti). Tuttavia in questi pazienti la mielosoppressione può essere
estremamente severa e comportare l’insorgenza di complicanze gravi e anche fatali come la
sepsi.
MICOFENOLATO MOFETILE
meccanismo d’azione
E’ un ANTIMETABOLITA PURINICO derivato fungino, precursore del farmaco attivo.
L’acido
micofenolico
si
comporta come inibitore
selettivo, non competitivo e
reversibile
del’enzima
INOSINA
MONOFOSFATO
DEIDROGENASI,
da
cui
dipende la via sintetica di
DNA e RNA dei linfociti T e B.
Inibizione selettiva della
proliferazione
e
delle
funzioni linfocitarie, incluse
la produzione di anticorpi,
l’adesione, la migrazione
cellulare.
in altre cellule vie
metaboliche alternative
Acido micofenolico
Inosina monofosfato
deidrogenasi
LINFOCITI T e B
dipendono da questa via
Proliferazione ed espansione clonale LINFOCITI T e B
MICOFENOLATO MOFETILE
farmacocinetica
SOMMINISTRAZIONE e DISTRIBUZIONE
Somministrabile per OS o EV. Assorbimento rapido e completo. Il farmaco di partenza
viene eliminato dal sangue in pochi min. Emivita di circa 16 ore.
ASSORBIMENTO
METABOLISMO
METABOLISMO
Metabolizzato
al
glicuronide
inattivo
MPAG nel fegato, ma
anche a livello del rene
e
del
tratto
gastroenterico.
ELIMINAZIONE
ELIMINAZIONE
DISTRIBUZIONE
Escreto come
principalmente
nelle urine
MPAG
(87%)
MICOFENOLATO MOFETILE
tossicità
TOSSICITA’ EMATOLOGICA E GASTROINTESTINALE
Leucopenia; aplasia eritrocitaria pura.
Nausea, vomito, diarrea, dolori addominali
Maggiore suscettibilità alle infezioni (sepsi associata a citomegalovirus)
INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI
In associazione a TACROLIMUS è stata riportata attivazione di polioma virus, con
nefrite interstiziale (difficile diagnosi differenziale con il rigetto acuto). Il
TACROLIMUS ritarda inoltre l’eliminazione di MMF impedendo la conversione a
MPAG (aumento della tossicità gastrointestinale).
La co-somministrazione con antiacidi contenenti IDROSSIDO DI ALLUMINIO E
MAGNESIO riduce l’assorbimento. La co-somministrazione di resine come la
COLESTIRAMINA modifica il ricircolo entero-epatico del metabolita attivo
ACICLOVIR E GANCICLOVIR competono con il MPAG per la secrezione tubulare; la
somministrazione contemporanea aumenta le [plasmatiche] di entrambi i farmaci
LEFLUNOMIDE
meccanismo d’azione
E’ un INIBITORE della sintesi ex-novo di derivati PIRIMIDINICI.
Il metabolita attivo della leflunomide (A77 1726), prodotto a livello plasmatico e
intestinale, è captato dai linfociti T attivati, all’interno dei quali determina
l’inibizione della diidro-orotato-deidrogenasi (DHODH), un enzima coinvolto nella
neosintesi di basi pirimidiniche
LEFLUNOMIDE
farmacocinetica e tossicità
SOMMINISTRAZIONE e DISTRIBUZIONE
E’ attiva dopo somministrazione per OS, viene ben assorbita nel tratto gastrointestinale.
METABOLISMO ed ELIMINAZIONE
Ha una lunga emivita plasmatica, ed il suo metabolita attivo è soggetto a ricircolo enteroepatico
TOSSICITA’
Nausea, vomito, diarrea, dolori addominali
Alterazione della funzione epatica (fenomeni di accumulo)
Alopecia.
Maggiore suscettibilità alle infezioni (sepsi associata a citomegalovirus)
METOTREXATO
meccanismo d’azione
Chimicamente simile all’acido folico, il
metotrexato agisce come antimetabolita.
Penetra nelle cellule con trasporto attivo
mediato dallo stesso carrier dei folati; nella
cellula viene poliglutammato (1-4 residui di
acido glutammico) riducendo la sua capacità
di diffusione all’esterno.
Competendo con l’acido folico per il legame
alla DIIDROFOLATO REDUTTASI e alla
TIMIDILATO SINTETASI blocca la formazione
dei cofattori enzimatici necessari alla sintesi
purinica e pirimidinica.
metotrexato
metotrexato
metotrexato
MTXPG
Inibizione della proliferazione soprattutto in cellule caratterizzate da elevato turnover,
principalmente durante la fase S del ciclo cellulare
METOTREXATO
farmacocinetica
SOMMINISTRAZIONE e DISTRIBUZIONE
L’assorbimento nel tratto gastrointestinale è rapido e completo per dosi basse (< 25
mg/m2); per dosi più elevate si ricorre alla somministrazione EV.
Ha una distribuzione multicompartimentale con rapida scomparsa iniziale dal plasma,
seconda fase di 2-3 ore, terza fase con emivita di circa 8-10 ore. Si accumula nello spazio
pleurico e peritoneale.
Legato alle PP per circa il 50%. Molti farmaci possono spiazzare le molecole e aumentare
l’efficacia (e la tossicità)
METABOLISMO ed ELIMINAZIONE
Il metabolismo è molto ridotto, circa il 90% del farmaco viene escreto immodificato nelle
urine entro 8-12 ore (massimo a 48 ore) per filtrazione glomerulare e secrezione
tubulare.
Il metotrexato si accumula sotto forma di poliglutamati per lunghi periodi.
METOTREXATO
tossicità
TOSSICITA’ EMATOLOGICA E GASTROINTESTINALE
Maggiore suscettibilità alle infezioni e rischio di emorragie spontanee
La sospensione della terapia consente un graduale recupero della funzione midollare e
dell’epitelio intestinale in 10-14 giorni.
TOSSICITA’ EPATICA E RENALE
Per somministrazioni croniche, anche a dosi più basse, si può osservare fibrosi portale e
cirrosi epatica. La nefrotossicità consegue alle dosi più elevate.
ALOPECIA, DERMATITE, POLMONITE INTERSTIZIALE ALLERGICA
RIDOTTA OOGENESI E SPERMATOGENESI
ABORTO
MENINGISMO (per somministrazione intratecale)
METABOLISMO DEI FOLATI
polimorfismi
o
POLIMORFISMI DEL GENE TIMIDILATO SINTASI (TS)
La regione 5’ del gene TS funziona come Trascriptional Enhancer Element. La presenza di
sequenze ripetute a tripletta (3rpt) nella TSER comporta una espressione da 2 a 4 volte
maggiore del gene rispetto a (2rpt). L’omozigosi (3rpt/3rpt) è associata a una ridotta
espressione della concentrazione plasmatica dei folati ed è associata a concentrazioni maggiori
di omocisteina
o
POLIMORFISMI DEL GENE METILEN TETRAIDROFOLATO REDUTTASI (MTHFR)
SNP C677T: codifica per una forma enzimatica MTHFR Ala222Val che possiede solo il 30% della
attività rispetto all’enzima nella popolazione controllo
SNP A1298C: codifica per una forma enzimatica MTHFR Glut429Ala ad attività enzimatica
ridotta
o
POLIMORFISMI DEL GENE CARRIER PER I FOLATI RIDOTTI (RFC)
SNP G80A: codifica per una forma enzimatica RFC Arg27his che possiede maggiore affinità per
i folati ridotti
POLIMORFISMI - conseguenze terapeutiche