PERCORSI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI E ASSISTENZIALI PER I PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE
DELLA PROSTATA
Umberto Basso*, Giovanni Scarzello°, Luigi Corti°, Vittorina Zagonel*,
*U.O.C. Oncologia Medica 1, °U.O.C. Radioterapia, Istituto Oncologico Veneto, IRCCS, Padova
L’approccio multidisciplinare integrato è la migliore garanzia di qualità e di efficienza del
percorso diagnostico-terapeutico e assistenziale per i pazienti affetti da neoplasia della prostata.
Tale approccio permette oggi un trattamento personalizzato in base alle caratteristiche della
malattia, al desiderio del paziente e alle sue condizioni di salute globale.
L’ U.O.C. di Oncologica Medica 1 e di Radioterapia dello IOV, in collaborazione con altre unità
operative e servizi dello IOV, dell’AOU di Padova e ULSS 16, garantiscono ai pazienti affetti da
tumore della prostata un approccio multidisciplinare e una presa in carico globale lungo tutto il
percorso di diagnosi, cura e assistenza.
Il paziente che giunge all’osservazione presso l’U.O.C. di Oncologia Medica 1 o in Radioterapia
dello IOV con diagnosi di neoplasia della prostata sospetta o accertata, viene valutato
nell’ambulatorio multidisciplinare dedicato alla patologia urologica, o nei singoli ambulatori
dedicati. Gli esami necessari per definire lo stadio (estensione) del tumore della prostata
differiscono a seconda delle caratteristiche del tumore, dei sintomi e del valore di PSA, e
comprendono:
- Risonanza Magnetica Nucleare (RMN)della pelvi, esame di elezione per lo studio della prostata e
dei linfonodi pelvici
- Ecografia prostatica trans-rettale (oggi meno utilizzata per la stadiazione)
-TC torace/addome con e senza mezzo di contrasto iodato
-Scintigrafia ossea ed eventuali radiografie dei segmenti scheletrici coinvolti dal tumore
-PET-TC con Colina o Acetato (in pazienti selezionati, in particolare per monitorare le
localizzazioni scheletriche in corso di trattamento, ma scarsamente sensibile per evidenziare le
metastasi epatiche).
-RX torace ed ecografia addominale, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale o che
presentano controindicazioni ad eseguire TC o RMN.
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Il programma di presa in carico sarà personalizzato per ogni paziente, e differisce in base allo
stadio della malattia (dimensione e sede del tumore, coinvolgimento dei linfonodi ed
eventualmente di altri organi), alle condizioni cliniche (presenza di altre patologie croniche
concomitanti, stato funzionale, uso di altri farmaci etc.), e all’età del paziente. Data la variabilità di
condizioni e di approccio al paziente, un elemento cardine nel processo decisionale è legato alla
condivisione delle opzioni di cura con il paziente che deve essere adeguatamente informato e
consapevole della diagnosi, prognosi e dei possibili effetti indesiderati dei vari trattamenti, al fine
di mettere in atto quanto consigliato per prevenirli ove possibile, o diminuirne l’entità.
PAZIENTI CON MALATTIA LOCALIZZATA o LOCALMENTE AVANZATA
Il trattamento della malattia localizzata consiste nell'intervento chirurgico di prostatectomia
radicale o nella radioterapia esterna (o brachiterapia). Entrambe le opzioni dovrebbero essere
presentate e discusse con il paziente.
Prostatectomia.
Le indicazioni alla prostatectomia radicale sono condizionate da considerazioni relative
all'aspettativa di vita ( età e condizioni generali del paziente), e agli aspetti clinici e
anatomopatologici della neoplasia. In particolare, è indicata negli stadi cT1-T3a, con PSA
preferibilmente < 20 ng/ml, Gleason <8, e in presenza di un'aspettativa di vita >10 anni. Un
dosaggio di PSA ad 1 mese dall’intervento dovrebbe dimostrare valori < 0.02 per confermare la
radicalità chirurgica. L’utilizzo della prostatectomia in pazienti con malattie in stadio T3b e/o con
coinvolgimento linfonodale e/o Gleason 8-9-10 rimane controverso in relazione all’alto rischio di
ripresa sistemica di malattia, mentre il suo ruolo nell’ambito di programma di trattamento
multimodale è in fase di studio.
Radioterapia (Rt)
La RT utilizza radiazioni ionizzanti ad alta energia per indurre un danno alle cellule tumorali,
risparmiando i tessuti e gli organi sani circostanti. La tecnica d'elezione è rappresentata dalla
radioterapia ad intensità modulata (IMRT) che permette, a parità di dose all'organo bersaglio
rispetto alla radioterapia 3D convenzionale, una minor tossicità agli organi adiacenti alla prostata. Il
trattamento proposto può avere intento radicale (guarigione), adiuvante (post-operatorio) e di
salvataggio (in caso di recidiva locale o biochimica di malattia). Il ciclo di trattamento dura dalle 6
alle 8 settimane e le sedute si svolgono, dal lunedì al venerdì.
Gli effetti indesiderati possono essere acuti e tardivi, la cui frequenza ed intensità variano da
paziente a paziente. Tra gli effetti acuti ricordiamo i disturbi della minzione, le alterazioni dell'alvo
e un peggioramento della patologia emorroidaria (se già preesistente). Anche gli effetti tardivi
sono rappresentati dai disturbi minzionali e intestinali a cui si possono aggiungere la disfunzione
erettile e la sterilità. Questi effetti vengono spiegati al paziente nel corso della visita radioterapica,
insieme ai presidi da adottare per diminuirne l’intensità. Il paziente potrà stare a contatto con
bambini e donne incinte anche durante il trattamento.
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La Rt ad intento radicale può essere utilizzato in pazienti affetti da tumore prostatico in stadio
localizzato (cT1-T2) o localmente avanzato (cT3 e/o cN1). Il campo di trattamento è costituito
esclusivamente dalla prostata nei pazienti con tumore a basso rischio di ricaduta, mentre
coinvolge anche le vescichette seminali nei pazienti a rischio intermedio o alto (tecnica IMRT).
L’uso concomitante di LH-RH analogo è raccomandato negli stadi T3 o con linfonodi positivi. Il
trattamento endocrino deve essere iniziato due mesi prima della radioterapia e proseguito per 6
mesi o 2-3 anni a seconda di classe di rischio e tollerabilità.
La brachiterapia consiste nell’inserire direttamente nella prostata aghi che emettono radiazioni
direttamente sul tumore. L’utilizzo della brachiterapia è riservato a casi selezionati a basso rischio
(cT1b-T2a,cN0, Gleason < 7, PSA < 10, prostata piccola senza disturbi minzionali significativi).
Il trattamento con ultrasuoni (HIFU) viene ancora considerato sperimentale, e va riservato a casi
peculiari di malattia circoscritta e confinata alla prostata, in pazienti non suscettibili - o che
rifiutino- la prostatectomia e la radioterapia ad intento radicale.
Esiste una limitata indicazione alla terapia endocrina esclusiva (LH-RH analogo o bicalutamide) in
pazienti asintomatici che presentano malattia localizzata alla prostata, non essendo disponibili al
momento studi randomizzati che dimostrino un vantaggio in sopravvivenza rispetto ai pazienti
sottoposti agli stessi trattamenti alla comparsa di sintomi o a localizzazioni a distanza. In pazienti
con comorbidità cardiovascolari e deficit funzionali esclusi da chirurgia o radioterapia per breve
aspettativa di vita dovuta alla comorbidità, il ricorso alla terapia ormonale potrebbe peggiorare la
sopravvivenza e qualità della vita a causa della possibile sindrome metabolica.
Trattamento neoadiuvante pre-chirurgia.
Non esiste alcun trattamento pre-operatorio (endocrino o chemioterapico ) che abbia dimostrato
un vantaggio in sopravvivenza, o nel ritardare l’incremento del PSA, e pertanto, al di fuori di studi
clinici, non c’è indicazione. Infatti la riduzione del PSA e del diametro prostatico dopo terapia con
LH-RH analoghi, è stata correlata con la riduzione della percentuale di margini positivi alla
chirurgia, ma ciò non si è trasformato in prolungamento del tempo alla ricaduta del PSA e
tantomeno in prolungamento della sopravvivenza totale dei pazienti.
Sorveglianza attiva.
Per pazienti con carcinoma prostatico a basso rischio (vedi tabella 1), può essere proposto un
programma di osservazione con successiva ripetizione della biopsia a cadenza prestabilita oppure
anticipata in caso di incremento di PSA o comparsa di reperti significativi all’esplorazione rettale.
TRATTAMENTI POST-OPERATORI
Trattamento adiuvante dopo intervento di prostatectomia.
Pazienti con tumore ad estensione extraprostatica (T3), margini di resezione positivi, invasione
delle vescichette seminali (pT3b) sono candidabili a Rt post-operatoria sulla loggia prostatica,
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soprattutto se Gleason score ≥8. In presenza di linfonodi positivi all'intervento chirurgico (pN+) il
campo di Rt coinvolgerà anche le stazioni linfonodali pelviche. La concomitante somministrazione
di LH-RH analogo, proseguita per 6 mesi o 2-3 anni, rappresenta una opzione ulteriore per pazienti
a rischio maggiore di recidiva, anche se mancano studi randomizzati che ne dimostrino il reale
vantaggio in questo contesto. I pazienti con linfonodi positivi avviati a terapia con LH-RH analogo
per almeno 2 anni viene raccomandato un trattamento supplementare con vitamina D e calcio per
contrastare l’osteoporosi indotta da LH-RH analoghi.
TABELLA 1: OPZIONI TERAPEUTICHE PER MALATTIA LOCALIZZATA O LOCALMENTE AVANZATA
Classe di Rischio
Aspettativ
a di vita
Terapia iniziale
Basso
- PSA<10ng/ml
- Gleason score =6
- cT1-cT2a
> 10 anni -PROSTATECTOMIA RADICALE
o
-RADIOTERAPIA (RT) ESTERNA
o
SORVEGLIANZA ATTIVA
(se caratteristiche molto favorevoli)
Basso
<10 anni -RADIOTERAPIA ESTERNA
o
SORVEGLIANZA ATTIVA
(se caratteristiche molto favorevoli)
Intermedio
(una delle seguenti
caratteristiche)
-
PSA 10-20 ng/ml
Gleason score =7
cT2b-cT2c
Alto
(una delle seguenti
caratteristiche)
-
PSA >20 ng/ml
Gleason score >=8
cT3a-cT3b
Terapia adiuvante
Se upstaging
dopo chirurgia:
vedi classi di
rischio successive
-PROSTATECTOMIA RADICALE con
linfoadenectomia pelvica
o
-RADIOTERAPIA ESTERNA + LH-RH
analogo per 6 mesi-2 anni
o
-LH-RH ANALOGHO
(in pazienti selezionati)
Se post- chirurgia:
pT3a-pT3b-pT4margini positivi:
RT esterna;
-RADIOTERAPIA ESTERNA + LH-RH
analogo per 2-3 anni
o
-PROSTATECTOMIA RADICALE con
linfoadenectomia pelvica
(in pazienti altamente selezionati)
o
-LH-RH ANALOGHO
(in pazienti selezionati)
Post- chirurgia
considerare RT
esterna
Se post- chirurgia:
pN1: LH-RH
analogo per
almeno 2 anni
Post- chirurgia
se pN1: LH-RH
analogo per
almeno 2 anni
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FOLLOW UP PER MALATTIA LOCALIZZATA O LOCALMENTE AVANZATA.
I pazienti che vanno incontro a un trattamento esclusivo (chirurgia o radioterapia) in associazione o
meno a trattamento endocrino adiuvante, vengono monitorati con dosaggio del PSA e visita
urologica a cadenza semestrale (eccetto il primo controllo del PSA dopo chirurgia che deve essere
dosato dopo 4-6 settimane) (Tabella 2). Solo in caso di aumento del PSA o di comparsa di dolori
ossei o altri sintomi sospetti, si eseguiranno esami strumentali quali RM pelvi o TC addome per
studiare gli organi addominali assieme alla Scintigrafia ossea, volti a valutare la presenza ed
estensione di malattia locale o metastatica. La PET/TC con Colina (o acetato) in questa situazione
rappresenta un esame molto sensibile per riconoscere la sede della recidiva (ad esclusione delle
metastasi epatiche), soprattutto quando il PSA è >1ng/ml.
Nei pazienti che eseguono Rt sulla prostata, il PSA scende lentamente dopo il trattamento
raggiungendo il valore più basso anche ad un anno dal trattamento stesso. Tale valore di nadir
verrà tenuto come riferimento per le misurazioni successive del marcatore.
A pazienti con disturbi della funzione erettile, oltre alla visita urologica può essere offerta visita
andrologica. Nei pazienti in trattamento con LH-RH analogo adiuvante, viene consigliata una
densitometria ossea ogni 18-24 mesi ed eventuale somministrazione di farmaci per l’osteoporosi.
TABELLA 2: FOLLOW-UP PER MALATTIA LOCALIZZATA
CATEGORIE
Valutazioni principali
Valutazioni aggiuntive
Malattia localizzata trattata
Visita +PSA semestrale -visita andrologica se deficit funzione
con chirurgia o Rt con intento
erettile
guaritivo
Malattia localizzata trattata
con chirurgia o Rt con intento
guaritivo,
+ LH-RH analogo
Visita +PSA semestrale -profilo glucidico, lipidico e metabolismo
osseo almeno ogni anno
-densitometria ossea ogni 18-24 mesi ed
eventuale trattamento osteoporosi
-visita cardiologica basale e poi in base
alla clinica
RECIDIVA DI MALATTIA DOPO TRATTAMENTO LOCALE
Recidiva biochimica dopo chirurgia
Viene definita con valori di PSA>0.2 ng/ml dopo chirurgia, anche se generalmente si attendono
valori di almeno 0.5 ng/ml prima di intraprendere un trattamento in quanto alcuni pazienti con
PSA superiore a 0.2 non progrediscono ulteriormente. Il trattamento di scelta è la Rt sulla loggia
prostatica con fasci esterni quale trattamento di “salvataggio” dopo aver escluso la presenza di
malattia a distanza. Con valori di PSA inferiori a 1 ng/ml è preferibile imaging convenzionale con
scintigrafia ossea e TAC (o RMN) pelvica. La Rt dovrebbe comunque essere iniziata prima che il PSA
superi 1 ng/ml (Tabella 3).
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Nei pazienti che rifiutano la Rt pelvica o che progrediscono ulteriormente dopo Rt senza evidenza
di malattia a distanza, la terapia endocrina con LH-RH analogo è il trattamento di riferimento,
anche se va discusso con il paziente il rapporto rischio/beneficio fra attesa terapeutica (soprattutto
in pazienti con Gleason score basso e valori di PSA bassi e a lenta crescita) o inizio immediato
(Gleason score elevato, PSA in rapida ascesa).
Recidiva dopo Rt.
Per i pazienti sottoposti in prima istanza a Rt esclusiva, la recidiva è definita da un rialzo del PSA di
2 ng/ml superiore rispetto al nadir post-Rt. Eventuale biopsia prostatica va valutata con il paziente
anche in base alle opzioni terapeutiche proposte. Il trattamento di salvataggio è la terapia con LHRH analogo, ma resta controverso quando iniziarlo. Esso viene spesso iniziata alla prima comparsa
della recidiva biochimica perchè molti pazienti non sono propensi ad avere un atteggiamento
attendistico. In alternativa possono essere utilizzate terapie locali (HIFU, ritrattamento con
radioterapia, radioterapia stereotassica con cyberknife). Solo in casi molto selezionati può essere
riconsiderata la prostatectomia.
TABELLA 3: TRATTAMENTO DELLA RICADUTA DI MALATTIA
TERAPIA INIZIALE
PROSTATECTOMIA
RADICALE
RADIOTERAPIA
TIPO DI RICADUTA
TERAPIA ALLA RICADUTA
Solo biochimica
-Rt di salvataggio (se recidiva locale)
-Terapia endocrina (se recidiva sistemica)
In loggia prostatica
-Rt di salvataggio
A distanza
-Terapia endocrina
Solo biochimica
-Terapie locali (Rt, HIFU, Rt Stereotassica)
+/- terapia endocrina
Localizzata alla prostata
(biopsia positiva)
-Terapie locali (Rt, HIFU, Rt Stereotassica) o
terapia endocrina
A distanza
-Terapia endocrina
TERAPIA SISTEMICA
Il paziente giunge in genere in oncologia medica per la presenza di recidiva di malattia o
progressione con metastasi. La prima visita oncologica sarà dedicata a:
-Anamnesi e valutazione clinica completa. È essenziale che il paziente porti alla visita tutta la
documentazione clinica recente in suo possesso, compresi i referti anatomo-patologici, le lettere di
dimissione, nonché i dischetti degli accertamenti radiologici eseguiti;
-Programmazione di esami ematochimici e strumentali per la definizione dell'estensione di
malattia (stadio)
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-Condividere con il paziente le informazioni sulla diagnosi e la prognosi della malattia
-Proposta delle opzioni e obiettivi del trattamento ormonale o antitumorale farmacologico, che
potrà essere eventualmente integrato alla radioterapia, all’intervento chirurgico, ai trattamenti
locali e ad altre opzioni (se informazioni già disponibili);
-Sequenza dei trattamenti, possibili effetti indesiderati e modalità per la prevenzione ed il
trattamento, con eventuale già acquisizione del consenso informato per la terapia (se trattamento
già definito)
-Programmazione degli appuntamenti successivi con i recapiti telefonici, fax, e-mail per consentire
di contattare il personale medico e/o infermieristico di riferimento durante il trattamento.
-Invio relazione di sintesi dello stato di malattia e delle decisioni prese, al medico di famiglia.
Il tumore della prostata in fase metastatica colpisce soprattutto l’apparato scheletrico
comportando una importante sintomatologia dolorosa e impotenza funzionale in molti pazienti . Si
tratta inoltre spesso di pazienti anziani già gravati da comorbidità alle quali gli effetti indesiderati
del farmaci ormonali possono contribuire ad aggravare lo stato di disabilità ed i deficit funzionali.
Al fine di ottimizzare la qualità della vita di questi pazienti, che rimane l’obiettivo prioritario in
questa fase di malattia, è necessario attivare precocemente le cure palliative, concomitanti alle
terapie antitumorali sia mediche che radioterapiche (cure simultanee) attraverso:
1. la Valutazione Geriatrica Multidimensionale, se il paziente è di età superiore a 70 anni
2. Educare il paziente ad uno stile di vita sano attraverso una dieta equilibrata ed una attività
fisica quotidiana
3. Rilevare l’entità del dolore ad ogni visita ed intervenire precocemente con terapia antalgica
specifica, in aggiunta alla terapia antitumorale e ai bisfosfonati, e rivalutarlo ad ogni visita
successiva
4. Valutare la presenza di supporto familiare/caregiver ed attivare precocemente le cure
palliative domiciliari
5. Offrire un supporto psicologico al paziente
6. Valutare con specialisti, eventuali lesioni scheletriche che possono beneficiare di
trattamenti locali
Il Trattamento di prima linea della malattia metastatica (localizzazioni ossee, linfonodali o in altri
organi), è rappresentato dalla terapia endocrina. Rimane controverso quando iniziare il
trattamento poichè alcuni studi hanno dimostrato che l’inizio precoce migliora il controllo di
malattia, ma espone al rischio di maggiori effetti indesiderati, senza ottenere un vantaggio in
sopravvivenza per il paziente.
La deplezione androgenica attraverso la somministrazione di LH-RH analogo è lo standard
terapeutico, mentre l’orchiectomia bilaterale viene utilizzata solo per pazienti con scarsa
compliance o in cui l’LH-RH analogo non ottenga adeguata soppressione dei livelli circolanti di
testosterone.
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Nei pazienti sintomatici, la somministrazione di LH-RH analogo deve essere prudenzialmente
preceduta da almeno 7 giorni di terapia con un antiandrogeno (bicalutamide orale 50 mg/die
oppure flutamide orale 200 mg x 3/die oppure ciproterone acetato intramuscolare 300 mg ogni 7
giorni) per evitare il fenomeno di flare-up dei sintomi e del PSA dovuta a temporaneo incremento
dei livelli di gonadotropine e di testosterone circolante. L’antiandrogeno viene poi sospeso dopo 30
giorni in quanto la terapia di associazione (Blocco Androgenico Totale, BAT) ha dimostrato solo un
marginale incremento di sopravvivenza rispetto alla sola terapia con LH-RH analogo, al prezzo però
di più importanti effetti indesiderati e incremento di costi. Nei pazienti con un elevato carico di
malattia sintomatica e Gleason score elevato, può essere indicato proseguire con BAT in relazione
ai potenziali rischi di sviluppo precoce di ormonoresistenza e di complicanze scheletriche. In
pazienti con malattia limitata o poco aggressiva, o in pazienti che desiderino limitare alcuni effetti
indesiderati della deprivazione androgenica come l'impotenza e l’ipotrofia muscolare, può essere
proposto l'impiego degli antiandrogeni in monoterapia (bicalutamide 150 mg/die), dopo adeguata
informazione sul possibile svantaggio nel controllo a lunga distanza della malattia. L’utilizzo dell’LHRH antagonista (degarelix) è stato introdotto più di recente e ha dimostrato di ottenere più rapida
deplezione del testosterone circolante, non richiede la concomitante somministrazione di antiandrogeno e sembra avere minori rischi di eventi cardiovascolari soprattutto nei pazienti con preesistenti problematiche cardiologiche, pertanto rappresenta una valida alternativa all’LH-RH
analogo. Durante il trattamento con LH-RH analogo è necessario valutare l'avvenuta soppressione
del testosterone plasmatico (almeno < 50 ng/dl, meglio se < a 20), verificando con il paziente
l’effettiva e corretta assunzione del farmaco, ed eventualmente fare lo switch con altro LHRH
analogo o LH-RH antagonista.
Il trattamento intermittente con LH-RH analogo nella malattia metastatica è considerato
approccio alternativo proponibile solo a pazienti con basso carico di malattia e asintomatici, che
desiderino limitare gli effetti indesiderati, pur in assenza di dimostrazione di equivalente outcome
a lungo termine rispetto al trattamento continuativo. Il trattamento con LH-RH analogo viene
generalmente ripreso alla risalita del PSA piuttosto che alla ricomparsa dei sintomi.
Un recente studio randomizzato ha dimostrato con l’inserimento precoce di chemioterapia a base
di Docetaxel associato all’LH-RH analogo (in pazienti con alto carico di malattia metastatica alla
diagnosi o recidivata dopo i trattamenti locali), un importante vantaggio sulla sopravvivenza
globale dei pazienti (13 mesi di mediana di sopravvivenza in più) con moderati effetti indesiderati,
e pertanto rappresenta una nuova opzione terapeutica disponibile.
Per lesioni ossee, linfonodali o in altre sedi selezionate può essere utilizzata anche la radioterapia
(convenzionale o stereotassica/cyberknife), la scelta di tempi, dosi ed estensione dei campi viene
valutata sul singolo paziente in base ai sintomi, storia clinica ed estensione di malattia. Possono
inoltre essere attuate anche tecniche di radiologia interventistica (vertebroplastica o altro).
Questi trattamenti possono essere applicati in tutte le fasi di malattia metastatica.
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Trattamento di seconda linea
-Per i pazienti in progressione dopo terapia con LH-RH analogo, viene utilizzato il blocco
androgenico totale ( BAT), aggiungendo un antiandrogeno (bicalutamide 50 mg/die, flutamide 250
mg x3/die o ciproterone acetato 100 mgx3/die o 300 mg depot/settimana per via intramuscolare)
-Per i pazienti già in BAT, si sospende l'antiandrogeno, perché sono state segnalate risposte alla
sospensione dell’antiandrogeno, generalmente di breve durata.
-Per i pazienti in monoterapia con antiandrogeni è indicata l’aggiunta dell’ LHRH analogo (la
bicalutamide in BAT viene somministrata sempre alla dose di 50 mg/die). A volte vengono
proposte ulteriori manipolazioni ormonali come la somministrazione di corticosteroidi (prednisone
5mgx2/die) o l'utilizzo di antiandrogeni di diversa natura (flutamide 250 mg x3/die o ciproterone
acetato 100 mgx3/die o 300 mg depot/settimana per via intramuscolare) senza però dati di
significativo impatto su outcome a lungo termine.
L’estramustina (cp 140 mg, 10 mg/kg in tre dosi giornaliere continuativamente) dovrebbe essere
oggi raramente utilizzata in relazione agli effetti indesiderati gastroenterici e trombo embolici
nonché alla assenza di studi randomizzati che ne dimostrino un vantaggio sulla sopravvivenza.
Carcinoma prostatico resistente alla castrazione
Quando la neoplasia prostatica metastatica va incontro a progressione dopo o in corso di terapia
endocrina, viene definita “resistente alla castrazione”.
Recenti studi hanno dimostrato che in pazienti con malattia metastatica resistente alla castrazione
poco sintomatica e mai esposti a chemioterapia, i due nuovi farmaci orali ad azione endocrina
abiraterone ed enzalutamide sono in grado di ottenere lunghi controlli di malattia e di migliorare la
sopravvivenza dei pazienti, con buona tolleranza anche in pazienti anziani. Abiraterone è
prescrivibile prima della chemioterapia solo a pazienti che non presentano metastasi viscerali,
mentre enzalutamide è ancora in attesa di approvazione.
In questa fase di malattia, il trattamento di riferimento rimane la chemioterapia con Docetaxel,
somministrato ogni 3 settimane, in associazione al cortisone (Docetaxel 70 mg/mq giorno 1, ogni
21 giorni + Prednisone orale 5 mgx 2/die, continuativamente), con valutazione della risposta dopo
3-4 cicli, e per un totale di 6-10 cicli somministrati, in base alla risposta e tolleranza (Tabella 4). La
schedula settimanale (Docetaxel 30 mg/mq giorni 1,8,15 ogni 28 giorni+ prednisone 5mgx2/die
continuativamente) è considerata meno efficace, induce meno mielodepressione ma maggiore
astenia e viene pertanto poco utilizzata. La risposta al trattamento deve essere effettuata con
esami strumentali (da ripetere lo stesso esame radiologico eseguito precedentemente), sintomi
(dolore in particolare) e valore del PSA, tenendo presente che un iniziale aumento del PSA non
deve fare interrompere la chemioterapia (temporaneo PSA flare). La terapia con LH-RH analogo
viene proseguita in corso di chemioterapia, con lo scopo di agire sulle cellule tumorali ancora
sensibili al testosterone.
Per pazienti che presentano malattia esclusivamente ossea, resistente alla castrazione, il farmaco
Alpharadin (Radio 223) ha dimostrato un miglioramento del controllo del dolore e della
sopravvivenza dei pazienti. Il farmaco viene somministrato per via endovenosa in locali
appositamente dedicati (una volta al mese per 6 volte); poiché le radiazioni emesse da questo
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agente rimangono all’interno delle ossa, il paziente dopo qualche ora può lasciare l’ospedale e non
ci sono rischi per le persone che stanno vicine al paziente.
In caso di progressione dopo trattamento con almeno 3 cicli di Docetaxel, le alternative
terapeutiche di seconda linea sono: Abiraterone Acetato (1000 mg/die per os, in associazione a
Prednisone 5 mgx2/die per os, continuativamente fino a progressione) oppure Cabazitaxel (25
mg/m2 endovena ogni 21 giorni in associazione a Prednisone 5 mgx2/die per os, fino ad un
massimo di 10 cicli) oppure Enzalutamide (140 mg al giorno per os, con o senza Prednisone). Non
esistono ad oggi studi di confronto tra questi tre trattamenti, pertanto la scelta del farmaco si basa
sulle caratteristiche della malattia, le condizioni generali del paziente e le sue comorbidità, la
risposta e la tolleranza al precedente trattamento chemioterapico con Docetaxel (tabella 4).
Dopo fallimento dai trattamenti sopracitati può essere utilizzato il Mitoxantrone (12 mg/mq
endovena, ogni tre settimane in associazione a Prednisone 5 mgx2/die per os) oppure il
ritrattamento con Docetaxel. Non ci sono altri farmaci chemioterapici che hanno dimostrato un
vantaggio in sopravvivenza di questi pazienti.
TABELLA 4: OPZIONI DI TRATTAMENTO PER LA MALATTIA AVANZATA
FASE DELLA MALATTIA
TRATTAMENTO DI I LINEA
TRATTAMENTO DI II LINEA
ORMONO-SENSIBILE
-LHRH analogo*
(+ anti androgeno puro,
nelle prime 4 settimane)
-LHRH antagonista*
Aggiungere Anti-androgeno
Togliere Antiandrogeno
-Antiandrogeno puro
(in pazienti selezionati)
Aggiungere LH-RH analogo*
Togliere Antiandrogeno
-BAT (LH-RH* analogo +
antiandrogeno)
Togliere Anti-androgeno
ORMONO-SENSIBILE
( malattia estesa)
LH-RH analogo + Docetaxel Vedi malattia resistente alla
castrazione
RESISTENTE ALLA
CASTRAZIONE
-Abiraterone A+Prednisone
o
-Docetaxel + Prednisone
o
-Alpharadin (Radio 223)
(solo x malattia scheletrica)
-Cabazitaxel+Prednisone
o
-Abiraterone A+ Prednisone
o
-Enzalutamide +/-Prednisone
ULTERIORI OPZIONI
-Mitoxantrone + Predni
o
-Ritrattamento con
Docetaxel
Se metastasi ossee:associa Se metastasi ossee : associare Se metastasi ossee :
re Acido Zoledronico (AZ) AZ o Denosumab
associare AZ o
o Denosumab
Denosumab
Proseguire con LH-RH
analogo concomitante
Proseguire con LH-RH analogo Prosegue con LH-RH
concomitante
analogo concomitante
*LHRH analogo sostituibile con orchiectomia bilaterale o con LH-RH antagonista
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L’efficacia delle terapie viene valutata attraverso la visita oncologica (valutazione dell’andamento
dei sintomi), gli esami strumentali ogni 3-4 mesi e la biochimica (PSA, emocromo etc). La frequenza
delle visite e degli esami in corso di trattamento varia in relazione alle condizioni del paziente,
gravità del dolore e di altri sintomi, malattie concomitanti, andamento del PSA e delle lesioni
valutabili radiologicamente (tabella 5). I farmaci ormonali e chemioterapici possono manifestare
effetti indesiderati diversi in relazione al loro meccanismo d’azione, e la loro intensità può variare
molto in ciascun paziente in base all’età, condizioni generali e malattie concomitanti. Il medico
oncologo acquisirà il consenso informato scritto e spiegherà al paziente i possibili rimedi e i
comportamenti da seguire in caso di disturbi conseguenti al trattamento eseguito, e fornirà i
recapiti telefonici, fax, e-mail per consentire al paziente di contattare il personale medico e/o
infermieristico di riferimento durante il trattamento.
TABELLA 5: PROGRAMMA DI CONTROLLI PER LA MALATTIA AVANZATA
CATEGORIE
Recidiva biochimica trattata
con terapia endocrina
Malattia metastatica in
terapia endocrina
Malattia metastatica in
chemioterapia e/o AZ
VALUTAZIONI PRINCIPALI
VALUTAZIONI AGGIUNTIVE
-Visita + PSA ogni 6 mesi
-Scintigrafia ossea ogni 12 mesi,
o se incremento del PSA
-TC torace-addome se sospette
localizzazioni extra-ossee o se
incremento del PSA
-PET/TC con colina o acetato in
pazienti selezionati
-profilo glucidico, lipidico e metabolismo
osseo almeno ogni 12 mesi
-Visita + PSA + emocromo e
biochimica generale ogni 4 mesi
-Scintigrafia ossea ogni 6-12
mesi o in base a evoluzione
dolore e PSA
-TC torace addome se sospette
localizzazioni extra-ossee o in
base ad andamento clinico e
PSA
-PET/TC colina o acetato in
pazienti selezionati
-profilo glucidico, lipidico e metabolismo
osseo almeno ogni anno
-Visita + emocromo e funzione
renale ad ogni ciclo
-PSA ed esami ematochimici
generali ogni 3 mesi
-Scintigrafia ossea ogni 6-12
mesi o in base a incremento
dolore o PSA
-TC torace addome ogni 4 mesi
o in base ad andamento clinico
e PSA
-PET/TC colina o acetato in
pazienti selezionati
-profilo glucidico, lipidico e metabolismo
osseo almeno ogni anno
-densitometria ossea ogni 18-24 per controllo
osteoporosi
-visita cardiologica basale e poi in base ad
evoluzione clinica
-visita cardiologica basale e poi in base ad
evoluzione clinica
-visita cardiologica basale e poi in base ad
evoluzione clinica
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Il trattamento (tipo di farmaci, dosaggi e intervalli fra le somministrazioni) o eventuali trattamenti
aggiuntivi (radiofrequenze o vertebroplastica o crioterapia su lesioni vertebrali, radiofrequenze su
lesioni epatiche o altri distretti, etc..) sono fortemente condizionati da svariati fattori clinici quali le
condizioni generali del paziente e autonomia funzionale , la presenza di comorbidità (soprattutto
cardiovascolari e renali), la presenza o meno di sintomi legati alla malattia, la risposta ai
trattamenti precedenti.
Disponibilità di farmaci innovativi e programmi di ricerca
Presso l'U.O.C. di Oncologia Medica 1 dello IOV sono inoltre attivi alcuni protocolli sperimentali
clinici nazionali e internazionali, approvati dal comitato di bioetica, che utilizzano farmaci e
approcci innovativi. Tali studi sono disponibili per tutti i pazienti e vengono proposti in base allo
stadio della malattia e alle caratteristiche cliniche e biologiche della malattia stessa.
Lo IOV partecipa inoltre al progetto Nazionale coordinato dal CNR Pros-It, finalizzato alla verifica
delle caratteristiche dei pazienti e della qualità della cura per i malati con tumore della prostata in
Italia. Inoltre è parte attiva del progetto Nazionale Per-Step finalizzato a realizzare le Prostate Unit
nel territorio nazionale per garantire un coordinamento multidisciplinare della presa in carico di
questi pazienti, lungo tutto il percorso di cura.
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