RUSSO Felicia
8
6
Settimane di
trattamento con
antidepressivi 4
2
0
Effetti sinaptici
ore - giorni
Effetti collaterali
ore - giorni
Effetti terapeutici
4 - 6 settimane
Obiettivi del Trattamento
con Antidepressivi
 Risoluzione dei sintomi
depressivi
 Recupero del funzionamento
psicosociale
 Prevenzione delle ricadute e
delle recidive
 Mantenimento della remissione
Da: American Psychiatric Association Practice Guidelines, 2004
DEPRESSIONE: FASI DI TRATTAMENTO
Remissione
Eutimia
Ricaduta
Sintomi

Ricaduta
Ricorrenza
Risposta
Sindrome
Fasi del trattamento
Acuto
Continuazione
(6-12 settimane)
(4-9 mesi)
Mantenimento
(>1 anno)
TEMPO
Adattata Kupfer. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl): 28-34.
Il Trattamento
in Acuto
Indicazioni per l’uso degli
ANTIDEPRESSIVI
Variabili decisive
 Gravità dei sintomi depressivi
(Es.: HAM-D 17 > 13)
 Persistenza dei sintomi nel tempo
(≥ 2 settimane)
 Compromissione rilevante delle usuali
attività sociali, lavorative e scolastiche
Paykel & Priest, 1992
AD: OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO
Risposta
Remissione
Diminuzione 50% dal
baseline del punteggio
HAM-D o MADRS.
Punteggio CGI di 1 o di 2
Punteggio HAM-D 7
Risoluzione sintomi
depressivi
Recupero funzionalità
Frank et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851-855.
Rush et al. Psychiatric Ann 1995; 25: 704-709.
Thase et al. J Clin Psychiatry 1997; 58: 393-398.
Gli Esiti del Trattamento con AD
 Fino al 70% dei pazienti depressi risponde al
trattamento ( 50% riduzione del punteggio
HAM-D) ma non riesce ad ottenere la
remissione, cioè la completa scomparsa della
sintomatologia somatica e psichica.
 Solo il 30% dei pazienti depressi ottiene la
remissione ( 7 HAM-D) in seguito al
trattamento.
O’Reardon JR, et al. Psychiatr Ann. 1998;28:633-640.
Obiettivo >Remissione
SINTOMI RESIDUI
Rischio maggiore di ricadute >4 volte
Peggioramento funzionalità sociale
Aumento di cronicizzazione
Minori intervalli tra episodi depressivi
Persistente rischio di suicidio
Aumentato rischio di morbilità organica
Incremento costi di gestione
Keller & Boland. Biol Psychiatry 1998; 44: 348-360.
Paykel. Psychopathology 1998; 31: 5-14.
Paykel et al. Psychol Med 1995; 25: 1171-1180.
.
La remissione diminuisce il rischio di
ricadute e ricorrenze
Risposta
senza
Response
without
remissione
remission (n=19)
(n=19)
Remission (n=41)*
(n=41)*
Remissione
(HAM-D
17 7)
(HAM-D
<=7)
17
*p<0.001 tra gruppi
Studio longitudinale di follow-up di pazienti trattati di
routine dai loro medici
Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25:1171-1180.
Il funzionamento sociale si normalizza soltanto con la
remissione completa della depressione
12 settimane;
Trattamento con Sertralina o Imipramina
Social adjustment scale
4
*
3
†‡
2
1
Popolazione
normale
*p0.05, risposta vs non risposta
†p0.05, remissione vs non risposta
‡p0.05, remissione vs risposta
Remissione
Risposta senza
remissione
Non risposta
Miller et al. J Clin Psychiatry 1998; 59: 608-619.
Fattori di Scelta dell’Antidepressivo
A) Il Paziente
 Sintomi/Disturbi d’Ansia
 Sintomi cognitivi
 Sintomi dolorosi
 Comorbilità somatica
 Popolazioni “speciali” (es. anziani)
 Oscillazione dell’umore (“spettro bipolare”?)
Fattori di Scelta dell’Antidepressivo
B) Il Farmaco
 Efficacia documentata sui sintomi
principali della malattia depressiva:
 emotivi
 somatici
 cognitivi
 Profilo degli effetti indesiderati
 Potenziali interazioni farmacologiche
 Tossicità da sovradosaggio
Sintomi controllati dai sistemi monoaminergici
Attenzione
Ansia
Irritabilità
Impulsività
Ideazione suicidaria
Umore, Emotività
Funzioni
Cognitive Sonno, Appetito
Motivazione
Funzioni sessuali
Energia
Aggressività
Attività psicomotoria
Euforia
Principali Farmaci
Antidepressivi
NARI
(Noradrenaline Reuptake
Inhibitors):
reboxetina
NaSSA (Noradrenergic and
MAOI (MAO- Inhibitors):
fenelzina, tranilcipromina,
iproniazide, isocarbossazide,
moclobemide
TCA (Tricyclic Antidepressants):
imipramina, amitriptilina,
clomipramina, desipramina,
nortriptilina
Specific Serotonergic
Antidepressants):
mianserina, mirtazapina
Farmaci serotoninergici:
trazodone
Farmaci dopaminergici:
amisulpride
SSRI (Selective Serotonine
Reuptake Inhibitors):
citalopram, fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina, sertralina
Farmaci dopaminergici e
noradrenergici:
bupropione
SNRI (Serotonine and
Noradrenaline Reuptake Inhibitors):
duloxetina, venlafaxina
Farmaci melatonergici
(agonista MT1, MT2; antagonista
5HT2c):
Agomelatina
Farmaci serotoninergici e
dopaminergici:
vortioxetina
Triptofano
Tirosina
NASSA
2
NASSA
Esistono differenze nella
efficacia terapeutica tra
i diversi antidepressivi ?
Trial randomizzati
controllati (RCT)
Meta-analisi
* Misurata con HDRS - MADRS
 Efficacia antidepressiva*
TCA = SSRI / SNRI
SNRI > SSRI (in-patients)
 Tasso di drop-out
SSRI/SNRI < TCA
Residual Symptoms of Major Depressive
Disorder (MDD) Can be Physical
For Patients With Residual Symptoms
>90%
Physical Symptoms
n/N = 18/19
• Among patients with residual symptoms, >90% had
mild-to-moderate physical symptoms
• Physical symptoms measured by HAM-D17 Item 13
(somatic symptoms/general)
Adapted from: Paykel ES, et al. Psychol Med 1995;25:1171-1180.
SSRIs: Low Improvement Effect
Size on Physical Symptoms
Nonsomatic
depressive
symptoms
Positive
well-being
Nonpainful
physical
symptoms
Painful
physical
symptoms
N. 573
Greco et al, J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818.
DEFINIZIONE DEL DOSAGGIO

Il dosaggio degli AD deve essere sempre individualizzato per
una notevole variabilità interindividuale nella risposta clinica e
nella tollerabilità.

In genere, una titolazione graduale del dosaggio
(1 settimana) si traduce in una ridotta insorgenza di effetti
indesiderati precoci, con migliore compliance al trattamento.

Utilizzare sempre, nell’ambito dei dosaggi terapeutici indicati
dagli studi clinici, la dose minima efficace.

In caso di risposta non soddisfacente dopo 4-6 settimane,
portare il dosaggio al limite superiore del range terapeutico
(“ottimizzazione” del dosaggio).
24
• Triciclici
75 - 300
• Citalopram
• Escitalopram
• Fluoxetina
20 - 60
10 - 30
20 - 60
• Fluvoxamina
100 - 300
• Paroxetina
20 - 60
• Sertralina
75 - 200
• Venlafaxina
• Duloxetina
150 - 300
60 - 120
• Reboxetina
4 - 12
• Mirtazapina
30 - 60
• Bupropione
300 – 450
• Agomelatina
25-50
25
Dal 30%
al 45%
dei pazienti con depressione maggiore
risponde in modo insoddisfacente ad
un primo trattamento con AD,
anche se condotto adeguatamente
> scelta del farmaco, dosaggio, durata
del trattamento <
Amsterdam et al. 2001;
In: Treatment-Resistant Mood
• Mancata risposta ad un trattamento
antidepressivo “inadeguato”:
 Diagnosi non corretta
 Farmaco non efficace
 Dosaggio subterapeutico
 Durata insufficiente
 Mancata compliance
Fava & Davidson, 1996
• Mancata risposta ad un trattamento
antidepressivo di provata efficacia,
condotto a dosaggi terapeutici,
per almeno 4 settimane
con compliance accertata.
Fava & Davidson, 1996
• Mancata risposta ad almeno due (tre)
trattamenti antidepressivi, con farmaci
appartenenti a classi diverse,
condotti a dosaggi terapeutici
per almeno 6 settimane
con compliance accertata.
Fava & Davidson, 1996
Strategie di Trattamento nella
“Depressione Resistente”
1. Ottimizzazione: >> AD alla dose terapeutica max.
2. Sostituzione con AD della stessa o di altra classe*
3. Potenziamento con Litio, nuovi antipsicotici, ecc*
4. Trattamenti non farmacologici*
*2-3-4: con supervisione dello specialista psichiatra
Il Trattamento
a Lungo Termine
TERAPIA DI MANTENIMENTO CON
ANTIDEPRESSIVI
 Dopo la fase di continuazione, il trattamento con
AD relativo alla fase di mantenimento ha lo scopo
di prevenire le ricorrenze di nuovi episodi
depressivi
 L’antidepressivo efficace nella fase acuta e di
continuazione dovrebbe essere mantenuto anche
nel lungo termine, allo stesso dosaggio.
33
INDICAZIONI PER IL TRATTAMENTO DI
MANTENIMENTO CON ANTIDEPRESSIVI
 3 o più episodi depressivi maggiori
 2 episodi depressivi maggiori e una o più delle
seguenti caratteristiche:
 anamnesi familiare per disturbi dell’umore
 recidiva entro 1 anno dalla sospensione degli AD
 elevato tasso di recidiva
 lunga durata degli episodi
 gravità degli episodi (inclusi sintomi psicotici e
suicidalità)
 esordio prima dei 20 anni dopo i 60 anni
 sintomatologia residua
 comorbilità psichiatrica
34
Crismon et al, 1999; Bauer et al , 2002
Prevenzione delle ricadute nei disturbi
depressivi con terapia antidepressiva:
una review sistematica
Geddes et al., Lancet 2003
Metanalisi di 32 RCT
(TCA, SSRI, NARI, IMAO, ALTRI)
7 trial (738 pz.) con un follow-up di 6 mesi
11 trial (2726 pz.) con un follow-up di 12 mesi
3 trial (240 pz.) con un follow-up di 18 mesi
6 trial (356 pz.) con un follow-up di 24 mesi
4 trial (350 pz.) con un follow-up di 36 mesi
35
Risultati della metanalisi di
Geddes et al., Lancet 2003
Il prolungamento della trattamento,
indipendentemente dal tipo di AD,
riduce del 70% il rischio di ricadute depressive,
con mantenimento dell’effetto protettivo
fino a 36 mesi.
36
Regolazione espressione
dei recettori
Recettore
Regolazione dei
meccanismi di trasduzione
a livello citoplasmatico
effettore
Protein chinasi
Controllo dell’espressione
genica
nucleo
Modalità di sospensione dell’AD
• La sospensione del trattamento deve
essere sempre effettuata valutando i
possibili rischi di una recidiva
• Non sospendere il trattamento con AD
bruscamente: possibile rischio di indurre
una sindrome da sospensione
• La posologia va ridotta gradualmente
Sindrome da Brusca Sospensione di AD
 Comune a tutti gli antidepressivi
 Più frequente e intensa con AD ad emivita breve e
attività anticolinergica
 Sintomatologia:
nausea, vomito, diarrea, gastralgia, mialgie,
irrequietezza, cefalea, insonnia, sintomi
extrapiramidali
 Strategia in caso di sospensione:
riduzione del 25% della dose a settimana
USO DELLE BENZODIAZEPINE (BDZ)
NELLE SINDROMI DEPRESSIVE




Le BDZ non hanno attività antidepressiva.
Possono essere utili per controllare a breve
termine i sintomi ansiosi e/o l’insonnia.
Negli anziani possono talora peggiorare la
condizione di depressione e indurre stati
confusionali.
Impiegare la dose minima efficace e
limitare nel tempo la durata del
trattamento.
40
Benzodiazepine: Fattori che
Favoriscono un Consumo Cronico
 Età avanzata
 Sesso femminile
 Disturbi psichiatrici cronici
 Abuso di sostanze
Antidepressivi:
Tollerabilità e Sicurezza
Secchezza delle fauci, stipsi
ritenzione urinaria
visione offuscata,
tachicardia,
disturbi cognitivi
Vertigine
Ipotensione
ortostatica
Problemi eiaculatori
-1
Aumento
ponderale
Sonnolenza
Vertigini
M1
H1
Triciclici
NRI
Stabilizzazione della
membrana
Disturbi del ritmo
cardiaco
SRI
EFFETTO
ANTIDEPRESSIVO
Effetti complessi:
tremore, riduzione soglia
convulsiva, (mioclono, epilessia)
viraggio maniacale
Effetti Indesiderati degli AD TRICICLICI
Azione
Farmacodinamica
Effetti
Indesiderati
Anticolinergica:
stipsi, ritenzione urinaria, stati confusionali, ecc.
Adrenolitica:
ipotensione ortostatica, tachicardia, vertigini,
disturbi della sfera sessuale, ecc.
Antiistaminica:
sonnolenza, aumento ponderale, riduzione della
performance cognitiva anche a basse dosi.
Chinidinosimile:
alterazioni all’ECG, rischio di aritmie, ecc.
Farmaci a rischio nei pazienti
anziani e/o con malattie organiche
TOLLERABILITA’ DEGLI ANTIDEPRESSIVI
Risultati di un meta-analisi su 102 RCT
(10.706 pazienti) – TCA vs SSRI
1. Tasso complessivo di drop-out :
TCA (31.4%) vs. SSRI (27%) p< 0.01
2. Tasso di drop-out per effetti indesiderati:
TCA (17.3%) vs. SSRI (12.4%) p< 0.0001
Anderson, Journal Affective Disorders 58, 19-36, 2000.
SSRI
• Dopaminergica > Sertralina
• Anticolinergica > Paroxetina
• Antiistaminica > Citalopram
5-HT1A
5-HT2
5-HT3
DRI
citalopram
SRI
sertralina
H-1
SRI
M-ACh
paroxetina
SRI
NRI
NOS
fluoxetina
NRI
5HT2
SRI
fluvoxamina
SRI
Antidepressivi non TCA:
Effetti Cardiovascolari
Farmaco
SSRI
Effetti
Lieve ↓ FC (1-3 bpm): rara bradicardia
Mirtazapina
↓↑ FC
Reboxetina
↑ FC; Possibile ↑PA
Trazodone
↓↑ FC; Ipotensione ortostatica;
Rare extrasistoli
Venlafaxina
↓↑ FC;
↑PA: > 200 mg/die: 5.5 % dei casi
> 300 mg/die: 13 % dei casi
Khawaja et al, Heart Dis, 2003; Roose & Miyazaki, Psychosom Med, 2005
Grado di Inibizione degli SSRI sugli
1A2
2C9/10
2C19
2D6
3A4
Escitalopram
n.s.
n.s
n.s
n.s/basso
n.s
Citalopram
n.s.
n.s
n.s
basso
n.s
Fluoxetina
n.s.
?
moderato
moderato
alto
moderato
Fluvoxamina
alto
moderato
?
moderato
basso
moderato
Paroxetina
n.s.
basso
basso
?
alto
n.s.
Sertralina
< 100 mg/die
n.s.
n.s.
n.s.
basso
n.s.
Shad & Preskorn, 2000, modificato
Grado di Inibizione del CYP-450:
Altri Antidepressivi di II Generazione
 Mirtazapina
> inibitore debole dei CYP 1A2 e 3A4
 Venlafaxina
> inibitore debole dei CYP 1A2, 2D6, 3A4
 Duloxetina
> inibitore intermedio del CYP 2D6
 Reboxetina
> inibitore debole dei CYP - scarsi dati
 Bupropione
> inibitore forte del CYP2D6
 Agomelatina
> inibitore intermedio CYP 1A2, debole CYP 2C9, 2C19
Modificato da Ereshefsky et al, 2006
Il Trattamento della
Depressione nell’Anziano
L’Antidepressivo “Ideale”
per gli Anziani
 Efficacia terapeutica documentata
 Tollerabilità e sicurezza anche con
comorbilità somatica
 Non compromissione cognitiva
 Maneggevolezza d’impiego
 TCA; SSRI; SNRI; NaSSA
 RCT vs. Placebo o Comparatore Attivo
 6 - 12 settimane
 Efficacia equivalente sui sintomi

depressivi
In genere esclusi soggetti con:
 comorbilità somatica
 deficit cognitivi
Depressione dell’Anziano:
Trattamento a Lungo Termine con AD
N° di Episodi
Depressivi
in Età Avanzata
1
Durata del Trattamento,
alle Stesse Dosi che in
Acuto
Almeno 1 anno
2
2 – 3 anni o più
(valutare fattori
di rischio)
Tutta la vita
3 o più
Alexopoulos GS, et al, Postgrad Med Special Report 2001
TCA: EFFETTI INDESIDERATI E CONSEGUENZE
NEGATIVE FREQUENTI NELL’ANZIANO
ANTICOLINERGICI
ANTIADRENERGICI
Deficit cognitivi
Confusione
Glaucoma
Ritenzione urinaria
Ileo paralitico
Ipotensione ortostatica
Cadute a terra
Fratture di femore
ANTISTAMINICI
CHINIDINOSIMILI
Sedazione
Deficit coordinazione
Blocchi di branca
Blocchi A-V
Aritmie ventricolari
55




Duloxetina 60 mg/d (N=207)
PBO (N=104)
Età media: 72 a. (65-90)
MMSE ≥ 20 (20-23: mild dementia)
56
Livelli sierici di Sodio < 130 mmol/L





Incidenza: 0.5 - 32%
Sintomi aspecifici - tossicità SNC - coma
Rischio >: età avanzata, sesso F, diuretici,
basso peso corporeo, bassa natriemia basale
Insorgenza precoce; risoluzione alla
sospensione
Anche con TCA/SNRI/NL/CBZ
Sindrome Serotoninergica
TCA
SSRI
SNRI
+
> 5HT: IMI, AMI, CLOMI
Mirtazapina - Trazodone
Buspirone - Litio
Carbamazepina - Meperidina
- Sumatriptan - Triptofano Tramadolo - Iperico
- Altri farmaci / alimenti
> 5HT
Vomito, diarrea, mioclonie, ipereflessia, tremore,
ipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazione
Boyer & Shannon , NEJM, 2005, 352
 1st choice: SSRIs and SNRIs
 2nd choice: bupropion and mirtazapine
 3rd choice: nortriptyline, desipramine
 Should be avoided: amitriptyline, imipramine,
doxepine, amoxapine, maprotiyline, trazodone,
tranylcypromine, isocarboxazide
Farmaco A
Dimensione A
Farmaco B
Dimensione B
Dimensione C
Farmaco C
Sindrome
subclinica
Disturbo
Ossessivo
Compulsivo
Sindrome
mista
ansioso
depressiva
Disturbo
da Attacchi di Panico
DEPRESSIONE MAGGIORE
Disturbo Posttraumatico
da Stress
Disturbo da Ansia
Generalizzato
Fobia
Sociale
Fobia
Semplice
10 RCTs with a total of 548 patients
Treatment with an antipsychotic alone is not a good option. Initial antidepressive
monotherapy and adding an antipsychotic if there is inadequate response should
be the preferred treatment strategy for many patients.
The general lack of available data limits confidence in the conclusions drawn.
Wijkstra et al. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005,4
Antidepressant-antipsychotic drug combination therapy is more
effective than either treatment alone
Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Kotler M. Current and emerging somatic treatment strategies in psychotic major depression.
Expert Rev Neurother 2006;6:73-80.
La prescrizione di farmaci, per indicazioni non
previste dalla scheda tecnica o non ancora
autorizzate al commercio, è consentita purché la loro
efficacia e tollerabilità sia scientificamente
documentata.
In tali casi, acquisito il consenso scritto del paziente
debitamente informato, il medico si assume la
responsabilità della cura ed è tenuto a monitorarne
gli effetti.
CODICE DI DEONTOLOGIA MEDICA Art.
12 - Prescrizione e trattamento terapeutico