Prof. Elena Lesma
La linfangioleiomiomatosi
La LAM è una patologia rara caratterizzata dalla proliferazione di cellule muscolari lisce anomale,
dette appunto cellule LAM, con distruzione cistica polmonare, tumori addominali (soprattutto
angiomiolipomi renali) e dall’infiltrazione del sistema linfatico assiale nel torace e nell’addome (adenopatie
e linfangioleiomiomi). La LAM può essere sporadica o associata alla sclerosi tuberosa ed insorge in donne in
età fertile; per questo è ritenuta associata agli estrogeni. Ad oggi non esiste una cura efficace per la LAM.
Nei casi più gravi le pazienti necessitano di ossigeno-terapia o trapianto. Va però sottolineato come anche
nel caso di trapianto si può assistere a recidiva della malattia. Visto il quadro anatomopatologico della
malattia è stata avanzata l’ipotesi della metastasi benigna, poiché le cellule LAM si ritrovano in tutte lesioni
della malattia. Queste cellule presentano la mutazione per il gene TSC2 con la perdita di eterozigosità per la
proteina “tuberina”. Inoltre le cellule LAM hanno molti recettori per estrogeni e progesterone e la positività
all’HMB45 oltre che al CD44v6. Tutto ciò rende ragione del modello metastatico.
La sclerosi tuberosa è una malattia genetica autosomica dominante che colpisce entrambi i sessi. E’ una
malattia sistemica caratterizzata dalla formazione di amartomi a livello cerebrale, a livello addominale, a
livello della cute, della retina e dei polmoni. La TSC si manifesta per la mutazione a carico di due geni che
codificano la produzione di due proteine, la tuberina e l’amartina. Il complesso tuberina-amartina regola la
proliferazione cellulare che è a sua volta attivata dall’attivazione del recettore dell’EGFR1 e dalla possibile
attivazione del recettore dell’IGF. Il complesso tuberina-amartina attiva mTOR (mammalian target of
rapamycin) che a sua volta regola la sintesi proteica e la proliferazione cellulare.
La ricerca della relatrice è partita dall’isolamento di cellule muscolari lisce pure per mutazione TSC2
(tuberina). Queste cellule presentavano una fosforilazione particolarmente elevata di S6. Queste cellule
isolate mostravano la necessità di EGF per la crescita, condizione atipica per una cellula muscolare liscia.
Infatti un anticorpo anti EGFR (cetuximab) porta alla morte cellulare entro 12 giorni. Questo ha introdotto
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l’idea di utilizzare il cetuximab per il trattamento della malattia. Negli studi della relatrice l’utilizzo di
rapamicina non riusciva invece ad indurre morte cellulare. L’utilizzo delle cellule LAM isolate ha permesso
di produrre un modello animane in topi nudi, mediante somministrazione per via endonasale. Il modello
ottenuto è quasi esclusivamente un modello di LAM più che di TSC. Gli animali sono stati trattati con il
cetuximab e con la rapamicina. Già dopo 7 giorni dalla somministrazione, le cellule inalate venivano
ritrovate a livello linfonodale. A 30 settimane le cellule sono ancora presenti a livello linfonadale ma si
ritrovano anche a livello polmonare ed a livello uterino. L’inalazione di cellule non TSC nell’animale non
produce lo stesso effetto. La somministrazione per 4 settimane di trattamento sia di cetuximab che con
rapamicina porta alla netta riduzione del numero di cellule che si ritrovano a livello polmonare. E’ stata poi
valutato l’effetto dei due trattamenti farmacologici sulla capacità di proliferare di queste cellule, ed anche
questa valutazione ha dimostrato l’efficacia sia del cetuximab che della rapamicina. Interessante come le
cellule LAM non risultassero, nel modello animale, in fase di replicazione quando presenti a livello
linfonodale. Questo aspetto costituisce una significativa differenza tra i meccanismi di metastatizzazione
nella LAM e nei tumori maligni. I risultati strutturali dei trattamenti sono risultati soddisfacenti; va però
sottolineato come il trattamento con rapamicina era associato ad emottisi e ad ispessimento interstiziale
senza, quindi, una totale restitutio ad integrum del quadro strutturale polmonare. E’ stato poi verificato
come, anche nel modello animale, si assista ad un incremento della linfangiogenesi. Sono poi state isolate
cellule da una paziente LAM-TSC che derivavano da chilotorace. Anche queste cellule necessitavano di EGF
per crescere. Inoltre queste cellule mostravano sul secondo allele (il primo era danneggiato da una
mutazione) un evento epigenetico e non una delezione, come avviene nelle cellule isolate
dall’angiomiolipoma. La cosa interessante è questo fenomeno è potenzialmente reversibile mediante dei
modellanti della cromatina, come l’acido valproico.
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Dr. Giuseppe Paciocco
L’ipertensione arteriosa polmonare
Una delle certezze relative all’ipertensione arteriosa polmonare è che la diagnosi necessita del
cateterismo cardiaco destro. Negli anni ’90 gli unici trattamenti erano i calcio-antagonisti e l’epoprostenolo,
mentre attualmente abbiamo ben 3 classi di trattamento: gli inibitori delle fosfodiesterasi 5, gli antagonisti
del recettore dell’endotelina 1 ed i prostanoidi. Quello che è ancora dubbio è come condurre il follow-up di
questi pazienti. Un articolo (D’Alonzo G et al. Ann Intern Med 1991; 115: 343-349) pubblicato nel 1991 ha
individuato i 3 parametri del cateterismo destro che condizionano la prognosi: l’indice cardiaco, la
pressione atriale destra e la pressione media in arteria polmonare. Questo approccio oggi non viene più
utilizzato, con il proliferare di trattamenti (attualmente sono disponibili 7 molecole). Un recente articolo del
2010 (Humbert M et al. Circulation 2010; 122: 156-163) ha dimostrato come la prognosi predetta dal solo
cateterismo destro ad oggi non è più utilizzabile. Il sitaxentan, un inibitore dell’endotelina, è stato ritirato
dal commercio nel 2010. I punti ad oggi aperti sono quando iniziare il trattamento di associazione tra le
diverse classi e come definire un trattamento inadeguato. I farmaci per l’ipertensione arteriosa sono
efficaci, come ha dimostrato un articolo del 2009 (Galiè N. et al. EHJ 2009; 30: 394-403) con una riduzione
sia della mortalità che delle ospedalizzazioni. Negli ultimi anni sono stati pubblicati i risultati di 6 grandi
studi che hanno valutato l’efficacia dell’associazione tra 2 farmaci nel trattamento dell’ipertensione
arteriosa. I risultati di questi studi sono contrastanti. Uno dei possibili motivi di questa discordanza dei
risultati è che molti studi hanno utilizzato come outcome solamente il test del cammino. Il primo parametro
da valutare è la classe WHO di gravità del paziente. Infatti i pazienti che, una volta trattati, rientrano nella
classe NYHA 1 e 2 hanno una prognosi decisamente più favorevole degli altri. Quindi uno degli obiettivi
della terapia della PAH non deve essere la semplice stabilizzazione del paziente ma il suo passaggio in classe
NYHA 1 e 2. Altri parametri utili sono il test del cammino, il test da sforzo cardiopolmonare. Questo
approccio è stato ripreso dalle linee guida pubblicate nel 2009 (Galiè N, et al. Eur Heart J 2009; 30: 24933
2537), che però prevedono anche un’ampia aria grigia, quando cioè il paziente non rientra né nel criterio di
prognosi favorevole (ad esempio percorrere più di 500 metri al test del cammino), né in quello sfavorevole
(percorrere meno di 300 metri). Viene quindi lasciato ampio margine al medico nel gestire il paziente. Il test
del cammino viene utilizzato spesso come outcome; però presenta delle pecche quando viene utilizzato per
individuare il miglioramento in seguito alla terapia. Oggi viene utilizzato molto il dosaggio del BNP o del
pro-BNP, che è un neuroormone prodotto dalle camere cardiache sia sinistre che destre in seguito allo
stiramento di parete. Una casistica del relatore su 42 pazienti ha confermato l’efficacia clinica del BNP che
ben correla al test del cammino. Il BNP ha valore anche in acuto, ad esempio su pazienti ricoverati in
terapia intensiva per scompenso destro (Sztrymf B et al. Eur Respir J 2010; 35: 1286–1293). In futuro
verranno utilizzati tutta una serie di parametri ottenuti da risonanza cardiaca del cuore, sia al momento
della diagnosi che durante il follow-up. Infine vi sono una serie di studi che stanno cercando di individuare
altri fattori bioumorali (come la bilirubina, la PCR o le interleuchine) utili nel prevedere la prognosi dei
pazienti colpiti da ipertensione polmonare. Nel centro del relatore i pazienti vengono rivalutati
clinicamente e mediante test funzionali ogni mese, nel caso in cui il paziente sia in terapia con prostanoidi,
ed ogni 2 mesi per tutti gli altri. Il cateterismo destro viene eseguito nel caso in cui vi sia il dubbio che il
paziente sia peggiorato.
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Prof. Pier Luigi Viale
La gestione delle infezioni nosocomiali
Le infezioni respiratorie costituiscono una parte estremamente consistente delle infezioni
ospedaliere, essendo le seconde in numero, subito dietro le infezioni delle vie urinarie, ma le prime in
quanto a mortalità. Le polmoniti ospedaliere (HAP) e le polmoniti da ventilatore (VAP) sono entrambe
caratterizzate dal fatto di essere sostenute da diversi microrganismi con ampi profili di farmaco-resistenze.
La patogenesi delle polmoniti nosocomiali prevede sia meccanismi endogeni che esogeni. Oggi, soprattutto
in ambito di terapia intensiva, è necessario l’utilizzo di molte misure di prevenzione per ridurre il numero di
infezioni respiratorie (Bouadma L et al Clin Infect Dis 2010; 51:1115–1122). Tra queste sicuramente l’igiene
delle mani e l’utilizzo di guanti e mascherine, evitare sondini naso-gastrici, evitare la sovra distensioni
gastriche, utilizzare la posizione semiseduta e l’igiene del cavo orale. Esistono norme simili, anche se meno
codificate, anche al di fuori delle terapie intensive. Un concetto importante è quello di ridurre la
colonizzazione, visto l’alta incidenza di riattivazione endogena dei microrganismi. L’eccesso utilizzo degli
inibitori di pompa si è dimostrato un fattore favorente le polmoniti, sia in comunità che in pazienti
ospedalizzati (Herzig SJ et al JAMA. 2009;301:2120-8). Un altro aspetto interessante è l’uso di probiotici
come strumento preventivo. Uno studio del 2009 ha dimostrato un effetto favorevole dei probiotici nel
limitare la colonizzazione gastrica da Pseudomonas (Forestier C, et al Crit Care 2008;12:R69). Non è poi
possibile parlare di polmoniti nosocomiali senza trattare il tema della profilassi antibiotica, anche topica.
Una revisione della Cochrane del 2009 (Liberati A et al, Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7) ha
dimostrato una riduzione, mediante appunto profilassi antibiotica, del numero di infezioni delle basse vie
aeree senza incidere però sulla mortalità dei pazienti. Rimane poi sempre il dubbio che l’approccio
profilattico possa aumentare il numero di ceppi resistenti. E proprio la resistenza antimicrobica è un tema
molto attuale, anche perché i germi soggetti a questo fenomeno sono tra quelli più frequentemente isolati
in corso di polmonite nosocomiale o VAP. Per lo Staphilococcus aureus stanno aumentando
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drammaticamente le MIC per la vancomicina; anche le enterobatteriacee negli ultimi anni sono sempre più
spesso produttrici di betalattamasi a spettro esteso, cosa che limita l’utilizzo di gran parte dei beta-lattamici
e costringendoci ad utilizzare l’unica categoria di beta-lattamici attivi, cioè i carbapenemici, con progressivo
incremento di Pseudomonas resistenti ai carbapenemici e la selezione di enterobatteriacee produttrici di
carbapenemasi e di Acinetobacter multi-resistenti. Uno studio recente (Jung YJ et al, Crit Care Med 2010
38:175–180) ha dimostrato come il contemporaneo utilizzo di rifampicina e vancomicina migliora il tasso di
sopravvivenza in pazienti con polmonite da MRSA. La rifampicina infatti non va mai utilizzata da sola, ma
sempre in associazione. Ma forse la vera risposta per il trattamento dell’MRSA è il linezolid, vista la
farmacocinetica straordinariamente più favorevole rispetto alla vancomicina, come dimostrato da uno
studio non ancora pubblicato. Una delle ragioni del vantaggio del linezolid può essere proprio la farmaco
resistenza alla vancomicina di molti Staphilococchi. Nel caso in cui ci siamo fattori di rischio per lo
Staphiloccocco è possibile iniziare un trattamento empirico con Linezolid in attesa degli esami colturali. Nel
caso in cui ci sia evidenza di un MSSA di può attuare una de-escalation verso l’oxacillina. Nel caso in cui si
isoli un MRSA con una MIC < a 0.5 si potrà invece sospendere il linezolid ed introdurre la vancomicina + la
rifampicina. Il problema dei microrganismi produttori di carbapenemasi è invece molto più complesso. Le
carbapenemasi più temibile è la tipo A. La risposta terapeutica a questa evenienza è molto deficitaria.
Infatti il numero di farmaci efficaci è molto basso (Hirsch EB & Tam TH J Antimicrob Chemother 2010):
tigeciclina, tetracicline, colimicina, gentamicina e amikacina. Questi farmaci sono in realtà molto diversi. Gli
studi su questo ambito sono molto pochi. Le risposte al trattamento vanno dal 75% per gli aminoglicosidi al
14% della colimicina utlilizzata da sola. Ad oggi le combinazioni che sembrano più efficaci sono quelle tra
colimicina e rifampicina o colimicina e doxiciclina. Le EMBL, cioè le carbapenemasi di classe B, vedono
nell’associazione tra doripenem, colimicina e rifampicina il trattamento più efficace. Come emerso fin qui
emerge l’importanza della colistina, farmaco molto tossico. Il grande dubbio sulla colistina nel trattamento
di infezioni respiratorie è che il farmaco abbia una attività modesta, vista la difficoltà di questo farmaco di
raggiungere il polmone (Lu Q et al Intensive Care Med (2010) 36:1147–1155). Questo giustifica diverse
esperienze in letteratura di pazienti trattati con colimicina per via inalatoria. La colistina è un farmaco
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concentrazione dipendente, e quindi necessita di dose di carico. Oggi la dose più accreditata è di 9 milioni
di unità al giorno in due somministrazioni con una dose da carico iniziale uguale a quella giornaliera. Si può
associare una terapia inalatoria con 2 milioni di unità ogni 8 ore. La colistina poi è meno nefrotossica di
quanto di pensasse in passato, soprattutto se il paziente è ben idratato.
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Dr. Stefano Nava
End stage in medicina respiratoria
L’allungamento ad ogni costo della vita potrebbe non essere oggi considerato uno scopo primario
della medicina. Tutto il personale medico si trova spesso di fronte al fine vita. Va sottolineato il significato
di alcuni termini importanti:
•
Astensione dalla terapia: decisione pianificata di non intraprendere terapie altrimenti applicate
secondo la “buona pratica clinica” (i.e. intubazione, dialisi, amine, chirurgia d’urgenza, trasfusione,
nutrizione ed idratazione).
•
Sospensione: sospensione di trattamenti “salvavita” iniziati in precedenza (i.e riduzione FiO2 21%,
estubazione, sospensione della ventilazione, sospensione delle amine….)
•
Eutanasia: condizione non legale in Italia. Si intende un dottore che uccide intenzionalmente una
persona che sta soffrendo dietro sua volontaria, esplicita, ripetuta e ben considerata ed informata
richiesta.
Uno studio pubblicato nel 2006 su Intensive Care Medicine ha focalizzato il vero problema in Italia del
fine vita: cioè il fatto che i codici civile e penale hanno oltre 60 anni e sono stati scritti in un momento in
cui non vi erano i supporti vitali che oggi utilizziamo. Chi è il paziente a cui ci riferiamo? Non è facile
visto che gli indici di APACHE e SAPS sono ancora poco efficaci. Uno studio del 2000 pubblicato su BMJ
ha chiesto ha 346 medici di valutare la prognosi di 468 pazienti. Questo studio ha dimostrato come solo
il 20% delle valutazioni fosse accurato. Uno studio francese pubblicato su Lancet nel 2001 ha valutato la
percentuale di pazienti con patologie croniche nei quali veniva presa una decisione di fine vita. La
percentuali di pazienti con patologia respiratoria cronica era del 35%. Una cosa che noi medici
valutiamo poco è ciò che desiderano i nostri pazienti. Il punto più importante per i nostri pazienti è
evitare l’eccessivo prolungamento della vita, ed il secondo punto è di perdere il controllo su ciò che
viene deciso. Il codice di deontologia medica prevede che Il medico deve fornire al paziente la più
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idonea informazione sulla diagnosi, sulla prognosi, sulle prospettive e le eventuali alternative
diagnostico-terapeutiche e sulle prevedibili conseguenze delle scelte operate; il medico dovrà
comunicare con il soggetto tenendo conto delle sue capacità di comprensione, al fine di promuoverne
la massima partecipazione alle scelte decisionali e l’adesione alle proposte diagnostico-terapeutiche.
Purtroppo gli aspetti comunicativi nella pratica clinica sono poco valutati. Quando parliamo con i
pazienti noi dovremmo comprendere l’informazione ed immagazzinare quanto compreso per un
periodo sufficiente a ponderare una decisione. Nel 2006 uno studio dell’ERS task force ha dimostrato
come in Europa, soprattutto meridionale, vi sia un discreto livello di comunicazione, soprattutto con i
parenti. E’ raro il coinvolgimento o supporto religioso. Un altro fattore che aumenta il livello di fiducia
del paziente è il numero di anni in cui lo seguiamo. Ma quando parlare del fine vita con i nostri
pazienti? Gli americani hanno codificato questi fattori che sono: FEV1<30%, l’utilizzo dell’ossigeno, uno
o più ricoveri per BPCO riacutizzata, presenza di importanti comorbidità, cachessia, performance status
ridotto, età superiore a 70 anni ed aumento della dipendenza. Il 78% dei pazienti BPCO preferisce la
morte piuttosto che la ventilazione a lungo termine. Questo verosimilmente anche per la concomitanza
di ansia e depressione. Di cosa dovremmo parlare ai nostri pazienti? Dei loro sintomi, di come avere
una morte dignitosa e di dove il paziente vorrebbe morire. Uno studio condotto con il Dr. Vitacca (ERS
2010) ci dice che i pazienti muoiono più spesso in ospedale rispetto a casa.
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Prof. Luca Richeldi
Year in review - Idiopatic Pulmunary Fibrosis (IPF): il futuro è cominciato.
La fibrosi polmonare idiopatica è l’interstiziopatia epidemiologicamente più importante insieme alla
sarcoidosi. Il ruolo dell’età nel determinismo delle patologie respiratorie è un ambito che non è stato
ancora sufficientemente indagato. Esistono delle zone cromosomiche chiamate telomeri che sono 4 per
ogni coppia di cromosomi. I telomeri sono strutture di DNA che hanno il compito di proteggere il DNA
replicativo anche dal tempo. Ci sono vari strumenti per misurare la lunghezza dei telomeri. Diversi studi
hanno dimostrato che col passare del tempo in ogni organismo la lunghezza dei telomeri si riduce,
esponendo il DNA replicativo ad errori. Quindi l’erosione dei cromosomi può attivare gli oncogeni e favorire
le patologie degenerative. Un lavoro pubblicato sul NEJM nel 2005 ha trasferito queste conoscenze di
medicina di base nella clinica, studiando l’anemia aplastica. Il gene coinvolto era il gene TERT la cui
mutazione, indipendentemente dall’età, portava ad un fenomeno tipico dell’età come quello della anemia
aplastica, patologia tipica della senescenza. Questo stesso approccio è stato trasferito nel polmone,
studiando la fibrosi polmonare. Un lavoro pubblicato alla fine del 2010 su PlosOne ha dimostrato come la
lunghezza dei telomeri e la mutazione del gene TERT siano fattori importanti per la fibrosi polmonare che si
è dimostrata una malattia dipendente dall’età e dall’esposizione al fumo di sigaretta. E’ stata quindi per la
prima volta dimostrata la connessione tra genetica, ambiente e fibrosi polmonare.
Le nuove linee guida sulla gestione della fibrosi polmonare idiopatica sostituiscono quelle del 2000.
Queste linee guida hanno utilizzato la metodologia “grade”. Il primo punto trattato è relativo alla diagnosi
di IPF. Essendo idiopatica andranno escluse tutte le cause ambientali, autoimmunitarie e tossiche da
farmaci. Vi deve poi essere un pattern UIP radiologico ed anatomopatologico. Questa è una novità rispetto
al passato quando non vi era un fattore diagnostico radiologico. Un altro punto è la mancata necessità di
sottoporre il paziente ad una broncoscopia. L’algoritmo diagnostico prevede, nel sospetto di IPF, di
escludere tutte le fibrosi a causa nota. Una volta superato questo punto il paziente va sottoposto a TAC del
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torace ad alta risoluzione che deve mostrare un pattern UIP. Se invece il pattern non è definitivo per UIP il
paziente va sottoposto a biopsia chirurgica. Viene poi stressato che la diagnosi è multidisciplinare. La
diagnosi radiologica vede tre livelli di evidenza: UIP definitiva, possibile UIP, non tipico di UIP. Anche per il
quadro anatomopatologico sono previsti dei livelli di evidenza: certo, probabile, possibile e non UIP. Va
sottolineato che se un paziente con quadro TAC non suggestivo per UIP viene sottoposto a biopsia che
testimonia un quadro di UIP la diagnosi di IPF rimane possibile, dal momento che sappiamo che vi sono
quadri anatomopatologici di UIP in pazienti non affetti da IPF, come ad esempio in alcuni casi di asbestosi o
artrite reumatoide. Rispetto al trattamento, nel 2000 veniva consigliato l’utilizzo del cortisone insieme ad
immunosoppressore. Le nuove linee guida sconsigliato l’utilizzo dello steroide da solo in questi pazienti,
anche per gli effetti a lungo termine dello steroide stesso che preclude la possibilità di eseguire il trapianto.
Vi sono poi trattamenti non farmacologici come l’ossigenoterapia o il trapianto. Subito dopo la stesura il
relatore ha eseguito una review sistematica sui trattamenti non steroidei per la IPF. E’ emerso come
l’effetto complessivo su capacità vitale o sopravvivenza (progression-free servival) del pirfenidone è
risultato significativo. Uno studio pubblicato nel 2010 sull’ERJ dal Prof. Vancheri ha suggerito come nel caso
della IPF il quadro è più vicino al tumore piuttosto che ad una malattia cronica degenerativa. E’ quindi
logico che anche per la fibrosi polmonare si utilizzi un outcome come la sopravvivenza. Sono in ricerca poi
altri farmaci con attività anti-tirosin chinasi, molecole tipicamente utilizzate in ambito oncologico.
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Dr. Fabiano Di Marco
Lo studio UPLIFT e le pubblicazioni relative: una valutazione globale
Che i broncodilatatori fossero efficaci su molti outcome nel caso della BPCO è cosa nota. Uno studio
spagnolo pubblicato su Thorax nel 2010 ha dimostrato come la prognosi dei pazienti dimessi da un reparto
di pneumologia per una riacutizzazione di BPCO è migliorata nel confronto tra la seconda metà degli anni
’90 e la prima metà degli anni 2000. Nei due periodi l’approccio che è significativamente cambiato è un
aumentato utilizzo di broncodilatatori a lunga durata d’azione.
Lo studio UPLIFT ha voluto valutare l’effetto di tiotropio sul decadimento del FEV1 nel tempo.
Rispetto agli outocome primari lo studio, pur mostrando un importante broncodilatazione, ha dato esito
negativo. Lo studio UPLIFT invece ha dimostrato una riduzione delle riacutizzazioni che necessitano
ospedalizzazione, un miglioramento della qualità della vita. Lo stesso vale per la mortalità, che nello studio
UPLIFT è risultata più bassa rispetto a quanto mostrato dallo studio antecedente TORCH. Una metanalisi
aveva suggerito come l’utilizzo di anticolinergici potesse aumentare la mortalità; in realtà tutti i dati,
compresi quelli emersi dallo studio UPLIFT, hanno dimostrato la sicurezza di tiotropio. Rispetto alla velocità
di decadimento del FEV1 nel tempo sono necessarie alcune riflessioni. La prima è che, seppur la velocità di
decadimento del FEV1 è risultata uguale nei due gruppi nello studio UPLIFT, i pazienti trattati con tiotropio,
partendo da un livello di broncodilatazione più sostenuta raggiungerebbero comunque dopo il livello di
disabilità. La seconda è che la curva di Fletcher e Peto sembra dimostrare che la velocità di decadimento nel
tempo del FEV1 aumenta. Oggi in realtà sappiamo che non è così, non solo dallo studio UPLIFT ma anche
dallo studio TORCH. Se andiamo a vedere la velocità di caduta del FEV1 nei pazienti con patologia più lieve
troviamo in realtà che l’utilizzo di tiotropio è efficace. Va però ricordato che questa è un’analisi post-hoc
che ha dei rischi dal punto di vista statistico. Se poi facciamo un’altra analisi limitandoci ai pazienti più
giovani, troviamo risultati simili, cioè che il trattamento con tiotropio è efficace nel ridurre la velocità di
decadimento del FEV1 nel tempo. Quindi ad un paziente giovane che si presenti alla nostra attenzione con
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una BPCO di media entità noi possiamo dire che mediamente il trattamento con tiotropio è in grado di
modificare la storia naturale della malattia. E se un paziente non è in trattamento di fondo? Le sottoanalisi
dello studio UPLIFT hanno risposto anche a questa domanda, trovando che i pazienti non in trattamento
mostravano, se trattati con tiotropio rispetto a placebo, una riduzione della velocità di decadimento del
FEV1 nel tempo. E se il paziente è fumatore? In questo caso non vediamo nessuna differenza di efficacia dei
trattamenti nelle varie classi (fumatori attivi, intermittenti ed ex fumatori), come a dire che il trattamento è
parimenti efficace anche in pazienti fumatori. E se tratto pazienti con un significativo grado di reversibilità
bronchiale? Uno studio cha ha risposto a questo quesito ci dice intanto che il livello di broncodilatazione nel
tempo può cambiare e che il livello di broncodilatazione stesso non influenza l’esito del trattamento. E nelle
donne? E’ stata fatta una valutazione anche su questo, non trovando nessuna differenza di efficacia di
tiotropio in base al tempo. Non bisogna però dimenticare che ad oggi buona parte dei pazienti anche con
patologia lieve non sa di avere la BPCO e non è in trattamento di fondo con il miglior farmaco disponibile,
che è un broncodilatatore a lunga durata d’azione.
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Prof. Alberto Pesci
Year in review: l’ipertensione polmonare.
L’ipertensione polmonare è un argomento di interesse, anche per la possibilità di avere nuovi
trattamenti farmacologici. Il congresso mondiale del 2008 ha riordinato la classificazione, rendendo più
omogeneo il gruppo 1 in cui troviamo oltre all’’ipertensione arteriosa polmonare idiopatica anche quella
dovuta a farmaci ed associata ad altre malattie come le connettivopatie. La definizione della PAH prevede
una pressione media in arteria polmonare superiore a 25 mmHg. In generale la prognosi di questa malattia
è pessima, pur potendo variare a seconda di alcuni parametri sia clinici che funzionali. Il trattamento di
fondo va diretto alla patologia di fondo; nei pazienti che, nonostante il trattamento di fondo, rimangono in
classe NYHA 2, 3 e 4 vanno trattati, in centri specialistici, con farmaci specifici. Va ricordato che tutti i
pazienti devono essere sottoposti a cateterismo cardiaco destro. I farmaci modificano il quadro funzionale
e clinico, mentre vi sono maggiori dubbi su una reale efficacia nel ridurre la mortalità. Un lavoro pubblicato
da Galiè nel 2009 ha mostrato una riduzione della mortalità, prendendo in esame 14 studi, ma questo dato
non ha convinto tutti i clinici. Nel 2010 sono stati resi noti i dati del grande registro americano (REVEAL) e di
un registro più piccolo francese. I dati americani si rifanno a 2967 pazienti valutati nella reale pratica clinica.
I pazienti dovevano essere valutati ogni 90 giorni. Tra le PAH associate ad altre malattie erano più spesso
legate a connettivopatie. Buona parte dei pazienti erano in classe NYHA 3 con un 10% di responders ai test
di vasodilatazione. I pazienti sono gravati da molte comorbidità come l’ipertensione arteriosa e l’obesità. I
pazienti erano quasi tutti in trattamento, quasi sempre con più di un farmaco. Solo un paziente su due era
scoagulato. Le donne nel registro erano più numerose. I pazienti con una pressione di incuneamento tra 16
ed i 18 mmHg erano più anziani e con un test del cammino meno brillante (meno metri percorsi). I dati
associati ad una prognosi migliore essere in classe NYHA 1, percorrere al 6’WT più di 440 metri, un BNP<50
pg/nl ed una DLCO>80%. L’aumento dell’arruolamento di donne nei registri rispetto al passato è stato
giustificato dall’uso di estrogeni, farmaci noti per poter dare una danno a livello dei vasi ed una maggior
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rischio di obesità. L’incidenza della PAH a livello USA è risultata più bassa rispetto a quella francese, forse
per una maggior efficacia del sistema francese nel diagnosticare la malattia. Il registro francese contiene
molti meno pazienti. Anche il registro francese ha trovato dei fattori prognostici positivi e negativi, che non
si discostano di molto da quelli individuati negli Stati Uniti. Rispetto alla mortalità, il registro francese ha
trovato dei dati del 10% più favorevoli rispetto alla casistica degli anni ’80 dell’NIH. Cosa ci aspetta per il
futuro? Soprattutto un trattamento più precoce e più aggressivo per portare i pazienti in classe NYHA 1 e 2.
Uno studi pubblicato nel 2001 sull’AJRCCM (Blanco I et al. AJRCCM 2010; 181:270-8) ha valutato l’utilizzo
del sildenafil in pazienti affetti da BPCO, ritrovando un’efficacia sui parametri emodinamici con la
possibilità, però, di peggiorare il livello di ossigenazione per un peggioramento del rapporto
ventilazione/perfusione. Un altro studio ha valutato l’efficacia della simvastatina (Wilkins MR et al. AJRCCM
2010; 181:1106-1113); l’end point primario, che era il miglioramento del test del cammino, non è stato
raggiunto, ma è emersa una significativa riduzione delle resistenze del circolo polmonare. L’imatinib un
inibitore della tirosin kinasi che potrebbe stimolare il recettore dell’ossido nitrico, è stato studiato su
pazienti che nella maggior parte dei casi erano affetti da malattia idiopatica. Altri segnali positivi sono
emersi da altri farmaci che hanno dimostrato come siano possibili altre strade dal punto di vista
terapeutico, oltre ai 3 patways già ben studiati.
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Prof. P.A. Bertazzi
L’inquinamento atmosferico e nell’ambiente lavorativo
La consapevolezza dell’importanza della purezza di aria ed acqua è nata con la medicina ma il primo
grande episodio che ha portato alla luce l’effetto dell’inquinamento ambientale risale al 1952 a Londra,
quando si registrò in un determinato periodo un incremento di 4-5 volte della mortalità in particolare tra gli
anziani, soprattutto per le alte concentrazioni del biossido di zolfo emesso da grandi impianti industriali sul
Tamigi e per la concomitante nebbia. Gli inquinanti atmosferici attualmente di interesse sono diversi. Tra
questi vi è appunto il biossido di zolfo, che ad oggi però non costituisce più un problema, per il suo
abbattimento dovuto alle modificazioni dei processi industriali. Gli ossidi nitrosi, soprattutto l’NO2, sono
invece ancora sostenuti a livello ambientale, per l’importante traffico veicolare nelle nostre città. Per
quanto riguarda il monossido di carbonio non è un grande problema di salute pubblica, visti suoi bassi
livelli. Altri due inquinanti importanti sono l’ozono ed il PM10. Il primo non è in riduzione, sia nelle
metropoli che a livello ad esempio del lago di Como. L’ozono non è prodotto da un processo industriale ma
si forma, soprattutto in estate, come prodotto delle alte temperature e del grande irraggiamento. Altra
particolarità è che la riduzione a livello ambientale di NO favorisce il formarsi di ozono. In Lombardia i livelli
di ozono sono molto spesso superiore ai livelli di guardia. L’ozono è un importante irritante delle vie aeree.
Dagli anni ’70 si è assistito ad una riduzione del particolato sospeso, ma nell’ultimo periodo, la misura
anche delle frazioni più piccole ha messo in luce la stabilità in atmosferica del PM10 ed in particolare della
sua componente più piccola, il 2.5. In effetti c’è un modesta discesa di questo particolato di piccole
dimensioni, ma rimaniamo al di sopra dei livelli di soglia. A livello alpino e prealpino vi è un incremento dei
livelli di PM10 e questo per l’incrementato utilizzo dei fenomeni di combustione del legno che risulta
conveniente dal punto di vista economico.
La pianura padana ha condizioni geofisiche molto sfavorevoli, essendo un bacino contornato da
montagne. Il PM10 è un inquinante importante poiché può essere inalato e raggiungere le porzioni più
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periferiche dell’albero respiratorio fino, per le porzioni più fini, agli alveoli con la possibilità di e valicare la
membrana alvoelo-capillare. Il PM10 è costituito da una serie di sali come il nitrato ed il solfato di
ammonio, composti organici che derivano dalla combustione di idrocarburi, il carbonio elementare che è
una emissione primario sempre della combustione, polvere terrigena ed ossidi di metalli. La fonte del PM10
è costituito soprattutto dalla combustione. L’esposizione al PM10 è anche indoor, particolarmente
importante vista la durata di esposizione. A Milano i livelli di PM10 sono alti, ma se andiamo a valutare i
livelli pro-capite in realtà la nostra è una delle città con la minore emissione. Delle valutazioni recenti nella
zona di Lodi si conferma l’importanza dei valori di inquinamento da PM10 indoor, dove da un lato
l’inquinamento entra dall’esterno ma dall’altro vi sono anche delle fonti di produzione interne, soprattutto
in presenza di fiamma libera durante la preparazione dei pasti.
L’inquinamento ambientale va ad interagire con condizioni patologiche come l’iperreattività
bronchiale, l’infiammazione o le patologie cardiache. Ad esempio è noto come l’inalazione di sostanze
inquinanti promuova la liberazione di cito- e chemochine che possono incrementare il livello di
infiammazione sistemica. Un’altra via è il passaggio diretto delle particelle più piccole a livello del circolo
con effetto pro-trombotico. Nell’inquinamento indoor vanno ricordati soprattutto gli agenti biologici,
sostanze chimiche ed il fumo. Rispetto al tumore del polmonare va ricordato l’effetto del radon, il cui
inquinamento si realizza soprattutto in ambienti chiusi. L’inquinamento indoor poi facilità diverse infezioni
delle vie aeree. Ma quanto influisce il PM10 sulla salute della popolazione in Lombardia? I molti studi
condotti, che hanno valutato tutte le città lombarde, dimostrano un aumento della mortalità ed
ospedalizzazione all’aumentare del livello del PM10.
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Prof. Francesco Blasi
Burden of disease: la polmonite pneumococcica.
La polmonite pneumococcica è un evento importante sia dal punto di vista epidemiologico che dal
punto di vista della potenziale gravità. In Italia nei pazienti gestiti al di fuori del ricovero ospedaliero
l’incidenza è di 1.7 su 1000 abitanti; incidenza è simile a quella dei Paesi mediterranei ed inferiore a quella
dei paesi del nord Europa. I tassi di ospedalizzazione sono diversi tra Paese e Paese e questo dipende anche
dalle differenze dei modelli organizzativi sanitari. Sappiamo ad esempio che i tassi di mortalità dei Paesi
anglosassoni sono più alti rispetto ai nostri ed a quelli spagnoli. I costi sono alti e dipendono soprattutto
all’ospedalizzazione, oltre che dalla perdita di giorni di lavoro. Quindi, soprattutto negli Stati Uniti, sono
stati messi a punto degli “score” per limitare il numero di ospedalizzazioni. L’eziologia della CAP vede nello
Streptococco pneumoniae uno dei protagonisti. Come noto, il 60-70% degli episodi di polmonite non sono
etichettabili dal punto di vista eziologico; ma se andiamo a vedere gli studi più approfonditi che hanno
cercato di mettere in luce la causa di queste polmoniti, troviamo come nel 60% dei casi l’agente eziologico
era proprio lo Streptococcus pneumoniae. Le manifestazioni patologiche da pneumococco vanno dalla
colonizzazione a livello faringeo, come nel bambino, fino alla meningite. La trasmissione è attraverso le
goccioline respiratorie. La mortalità da pneumococco può variare dal 5% nel caso delle polmoniti fino al
30% in caso di meningite. Uno dei problemi emergenti è la resistenza dello Pneumococco nei confronti
delle penicilline e dell’eritromicina. La colonizzazione da Pnemococco avviene durante i primi anni di vita, e
si diffonde in comunità, soprattutto a livello infantile, vista l’alta capacità di trasmissione, con trasmissione
che giunge facilmente alla popolazione anziana. Vi sono poi ceppi di pneumococchi più cattivi, che sono
stati introdotti nei vaccini. Il driver della resistenza è soprattutto l’uso degli antibiotici. L’Italia e l’Ungheria
sono ad esempio i Paesi nei quali si utilizzano di più i fluorchinoloni. Va però ricordato che un corretto uso
di antibiotici riduce la mortalità in molte occasioni. L’epidemiologia dello Pneumococco sta cambiando sia
per la pressione degli antibiotici che per il rapido spostamento dei soggetti a livello planetario. Vi sono
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quindi alcuni ceppi sempre più frequenti ed altri ceppi che stanno scomparendo. Quelli che emergono sono
evidentemente i ceppi resistenti. Il vaccino ha un ruolo? Il 23 valente, quello disponibile per l’adulto, ha un
effetto relativo, dal momento che i dati non sono particolarmente forti in questo ambito. Non c’è ad
esempio un effetto molto significativo sulle riacutizzazioni della BPCO. Con il vaccino coniugato fatto nei
bambini l’effetto è invece più importante, con una caduta delle infezioni invasive da pneumococco.
L’effetto di questa vaccinazione sui bambini ha una ricaduta protettiva anche sugli adulti e sugli anziani. Dai
20 ai 39 anni, cioè tra i giovani genitori, si ha una riduzione del 40% delle infezioni. L’introduzione del
vaccino ha ridotto il ricircolo di alcuni ceppi ma ha incrementato l’incidenza di altri ceppi che però sono
meno invasivi. Questo però non è vero per un ceppo che è resistente ed ha una importante invasività. La
vaccinazione non è l’unico presidio da attuare; dobbiamo anche utilizzare meglio gli antibiotici. Certamente
va ridotto l’utilizzo di antibiotici in corso di bronchite acuta. A breve avremo i risultati di un grande studio
che ha valutato un vaccino 13-valente coniugato per l’adulto, che è diverso dal 23 valente non coniugato.
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Prof. G.B. Migliori
TB MDR, l’epidemiologia aggiornata
L’OMS divide i farmaci per la TBC in cinque classi; la TBC si definisce MDR quando il BK è resistente
ai due principali farmaci che sono l’isoniazide e la rifampicina, metre l’XDR mostra resistenza anche ad un
chinolonico e ad un farmaco iniettabile. Nella maggior parte dei Paesi in cui vi sono laboratori idonei sono
stati isolati casi XDR. La maggior parte dei Paesi mostra dati di incidenza molto bassi ma vi sono zone del
pianeta, come India, Cina ed alcuni Paesi ex sovietici, dove l’incidenza è più alta. Nei pazienti già trattati la
percentuale di resistenza arriva fino al 50%.
Vi sono 3 gruppi di fattori per lo svilupparsi di MDR: fattori legati ai provider di health care, fattori
legati ai farmaci e fattori legati alla compliance alla terapia. Nei pazienti si arriva dopo un po’ a capire che
siamo di fronte ad una forma MDR ed il trattamento con i farmaci di prima classe certamente peggiora il
problema della resistenza. Una recente survey pubblicata sull’ERJ ha dimostrato come solo il 40% dei
pazienti viene trattato in modo adeguato dal punto di vista “educazionale”. Uno dei problemi importanti è
il corretto utilizzo dei respiratori, che spesso sono mal posizionati sul viso e quindi, al pari della maschera
chirurgica da sola, non proteggono sufficientemente. L’OMS ha recentemente pubblicato una policy che ci
ricorda i punti più importanti. Gli errori rispetto al trattamento possono essere diversi: trattamento
sbagliato, dosaggio inadeguato, durata inadeguata.
La diagnosi necessità di un buon laboratorio, cosa spesso non vera per i Paesi ad alta incidenza delle
MDR. Dal punto di vista diagnostico sono stati fatti grandi passi avanti, con la possibilità di arrivare alla
diagnosi rapidamente e permettendo in questo modo al paziente di essere trattato in modo adeguato. La
vera novità oggi è il Gene Xpert, un test che in meno di 2 ore ci dice se siamo di fronte alla TBC e se è TBC
resistente alla rifampicina, con elevata sensibilità e specificità. La cultura liquida per TBC impiega circa 17
giorni contro i 35 della cultura solida. L’OMS prevede di sviluppare la tecnologia Gene Xpert a tutti i pazienti
precedentemente trattati.
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Rispetto ai pazienti trattati con MDR va ricordato che circa l’86% dei casi manifesta effetti
collaterali legati alla terapia. Ben il 20% dei casi rimane contagioso nonostante il trattamento. Una recente
survey ha dimostrato come il numero di farmaci ai quali i pazienti XDR sono resistente si aggira intorno ad
8-9, contro i 4-5 degli MDR.
La grande coorte europea ha dimostrato che il successo terapeutico cambia tra gli XDR ed MDR; in
quest’ultimo caso infatti si può arrivare intorno all’80%. Le recenti linee guida OMS suggeriscono di
utilizzare in modo graduale le cinque classi di farmaci, di dare almeno 4 farmaci insieme, di personalizzare
la terapia, di farla durare almeno 18 mesi. E’ in corso una metanalisi relativa a tutti casi MDR pubblicati fino
ad oggi. La terapia ideale deve durare tra i 19 ed i 24 mesi, il numero di farmaci da utilizzare è 5, 4 nella fase
di mantenimento, gli odds ratio più favorevoli li hanno la levofloxacina e soprattutto la moxifloxacina. Uno
studio condotto in Bangladesh pubblicato recentemente sull’AJRCCM ci dice come un trattamento con
farmaci di prima e seconda linea per 9 mesi, 4 mesi intensiva e 5 mesi continuazione, può portare un
successo nell’88% dei casi con una bassa proporzione di effetti collaterali. Vi sono dubbi che questo stesso
regime possa funzionare altrettanto bene in altri ambiti.
Come prevenire la TBC farmaco resistente? Avere un buon piano di controllo, avere centri clinici
attrezzati, aver un buon laboratorio, farmaci di qualità, una sorveglianza adeguata e sufficienti risorse
nazionali ed internazionali.
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Dr. Paolo Tarsia
Nuove opportunità per la gestione delle infezioni respiratorie riacutizzate
Per BPCO riacutizzata si intende un peggioramento dei sintomi che richiede una variazioni del
trattamento; questa definizione è evidentemente molto soggettiva. Due studi recenti dimostrano come il
numero di riacutizzazioni aumenta col peggiorare dell’ostruzione bronchiale, andando da una
riacutizzazione all’anno in pazienti con BPCO moderata, 1.5 per la BPCO grave, e 2 riacutizzazioni all’anno
per i pazienti più grave. Il fatto di riacutizzare influenza significativamente la malattia, andando ad agire
sulla mortalità e sulla velocità di declino della funzione respiratoria. Le cause delle riacutizzazioni sono di
tipo infettivo ed atmosferico. Il primo gruppo comprende circa l’80% delle riacutizzazioni, con i batteri
responsabili del 50% dei casi da soli od in associazione con i virus. Tra i batteri l’Haemophilus inflenzae è il
più importante, seguito dallo pneumococco e dalla moraxella. La distribuzione dei germi è quindi diversa da
quella delle polmoniti. Sappiamo che il tipo di microrganismo responsabile cambia con il peggiorare
dell’ostruzione bronchiale. Nei più gravi infatti troviamo più spesso enterobatteri. Molti studi hanno
valutato l’efficacia del trattamento antibiotico nei pazienti riacutizzati. Quello che emerge è un beneficio
clinico lieve; uno studio (Roede BM et al, Eur Respir J 2009;23:282-88) ha dimostrato che l’aggiunta
dell’antibiotico allo steroide riduce la mortalità ed offre un fattore protettivo verso nuove riacutizzazioni
sicuramente fino a 3 mesi. Un altro studio (Rothberg MB, et al. JAMA 2010;303:2035-42) retrospettivo ha
valutato il tasso di fallimento ed ha trovato come l’utilizzo di antibiotici riduce l’insuccesso. Tutto questo a
rischio di qualche effetto collaterale. Visto che solo il 50% dei pazienti con riacutizzazione riconosce una
causa batterica, come riconoscere i pazienti che verosimilmente beneficeranno maggiormente della terapia
antibiotica? I criteri di Anthonisen ci vengono in aiuto, soprattutto con espettorato purulento, oppure avere
una riacutizzazione grave. Altri fattori sono l’età e la presenza di comorbidità. Sarebbe poi utile avere un
biomarcatore. La procalcitonina sembra dare risultati promettenti, con un utilizzo del 30% in meno con
risultatati clinici sovrapponibili. Il risparmio di antibiotici può migliorare la comparsa di resistenze. Lo studio
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GRACE, svolto a livello europeo, ha evidenziato le abitudini dei medici di medicina generale in 14 paesi
rispetto a pazienti con sospetta infezione delle vie aeree. E’ emersa una guarigione in 4-5 giorni
indipendentemente dall’attitudine maggiore o minore di prescrivere antibiotici. E’ poi emerso come,
mentre nei pazienti più anziani, con comorbidità e sintomi più gravi, tutti prescrivono antibiotici, nei
pazienti più giovani e sintomi meno importanti la prescrizione è molto disomogenea, con alti tassi di
prescrizione a Milano rispetto al nord Europa o alla Spagna. Rispetto alle molecole prescritte sempre a
Milano vi è un grande utilizzo di chinolonici respiratori. Tutto questo è grave poiché non sono attesi molti
nuovi antibiotici nei prossimi anni. Quindi, l’utilizzo di antibiotici va ottimizzato. Stanno ad esempio
nascendo ceppi resistenti ai chinolonici. Molte moraxelle producono beta-lattamasi, lo stesso avviene per lo
pneumococco resistente anche al di fuori dell’ospedale. Gli enterobatteri sono spesso produttori di betalattamasi che li rendono resistenti a tutte le penicilline ad eccezione dei carbapenemici.
I macrolidi ad esempio sono intrinsecamente poco attivi nei confronti delle moraxelle e degli
Haemophilus per meccanismi di espulsione dalla cellula, anche se questo è vero soprattutto per
l’etritromicina e meno per la più nuova azitromicina. Questo significa non poter più utilizzare i macrolidi?
Va ricordato come i macrolidi, a differenza dalle penicilline, hanno la capacità di concentrarsi a livello dei
tessuti con concentrazioni 10-100 volte superiori a quelle del plasma. Questo rende ragione del fatto che
anche batteri resistenti possano essere clinicamente efficaci, soprattutto in pazienti non trattati di recente
con altri antibiotici o importanti comorbidità. Rispetto ai beta-lattamici ci sono 3 meccanismi di resistenza:
la modifica della molecola target, la produzione di beta-lattamasi e la chiusura dei pori di ingresso alla
cellula. Questo non significa non poter più utilizzare questa categoria di farmaci, utilizzando ad esempio
dosi più importanti o una somministrazione più frequente. Le cefalosporine orali non hanno mai avuto una
grande reputazione dal punto di vista dell’efficacia clinica. Dal punto di vista dell’attività nei confronti
dell’Haemophilus quasi tutte le cefalosporine hanno un tempo sopra MIC superiore al 50%. Rispetto allo
pneumococco il cefditoren ad esempio ha una buona attività.
L’Italia è il Paese d’Europa nel quale si utilizza il maggior numero di fluorchinoloni. Andrebbero
quindi utilizzati in modo più razionale. Come gestire quindi le riacutizzazioni? Per le riacutizzazioni lievi in
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un paziente con patologia di moderata entità l’antibiotico possiamo anche non utilizzarlo, mentre il suo uso
è decisamente consigliato in pazienti con riacutizzazioni moderate e gravi. I patogeni variano in base alla
comorbidità associate alla selezione di enterobatteriacee e dello Staphilococco. Dobbiamo poi sempre
valutare la presenza di fattori di rischio per lo Pseudomonas. Riassumendo possiamo dire che nelle
riacutizzazioni lievi e moderate i farmaci di scelta sono i beta-lattamici, sia le penicilline che le
cefalosporine. Un’alternativa può essere costituita dai macrolidi e nelle riacutizzazioni moderate i
chinolonici, la levofloxacina e la moxifloxacina ma non la ciprofloxacina. Nel caso in cui ci sia il rischio di
Pseudomonas invece la ciprofoloxacina può essere indicata. Nei casi più gravi si possono associare due
farmaci attivi sullo Pseudomonas, o un beta-lattamico più un chinolonico o, in seconda battuta un
aminoglicosidico più un fluorchinolonico. Sappiamo che però l’aminoglicosidico raggiunge minori
concentrazioni a livello polmonare.
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Prof. Mario Cazzola
L’impatto delle malattie cardiovascolari nell’asma e sue problematiche
terapeutiche
Da un database della SIMG emerge come la prevalenza dell’asma sia del 6.1%. Sempre dallo stesso
database sono state valutate le comorbidità e si evince che se è vero che la prevalenza delle malattie
cardiovascolari aumenta con l’età, questo fenomeno nell’asma è accentuato. Sembra quindi che la
comorbidità asma-malattie cardiovascolari o sia presente fin dall’inizio oppure prescinda dall’età dei
pazienti. Il trattamento attuale dell’asma Italia si fonda sull’associazione tra i beta-2 agonisti e gli steroidi
inalatori, con una stabile alta prescrizione di beta-2 stimolanti, verosimilmente utilizzati al bisogno. Questo
è un problema per pazienti cardiopatici, per la ricca presenza di beta-recettori a livello cardiaco. I beta-2
stimolanti attualmente a disposizione sono molto diversi tra loro. La stimolazione dei recettori beta-1 può
portare all’aritmia. Anche basse dosi di salbutamolo possono portare ad un’aumentata attività simpaticomimetica a livello cardiaco. Se aumentiamo il dosaggio abbiamo una diminuzione della lunghezza del ciclo
del seno ed un abbreviamento del tempo di recupero del seno. Vi sono poi effetti favorevoli come
l’incremento dell’output cardiaco ed una riduzione delle resistenze periferiche. Non è una sorpresa che una
metanallisi abbia documentato come tutti gli studi sui beta-2 abbiamo mostrino un impatto dei beta-2 sulla
frequenza cardiaca e sulla potassiemia. Uno studio in realtà ci dice che i pazienti a rischio di sviluppare
infarto del miocardio erano “nuovi utilizzatori” di beta-2 negli ultimi 3 mesi, pazienti verosimilmente che
avevano una dispnea cardiaca e che erano stati erroneamente trattati come malati respiratori. Questo è
stato confermato da altri studi, mentre è stato confermato che pazienti con QT lungo in trattamento con
beta-2 stimolanti sono a rischio di un aumento degli eventi cardiaci.
Una proprietà importante dei beta-2 è l’efficacia intrinseca che regola la produzione del secondo
messaggero a livello cellulare. Questo giustifica i maggiori effetti cardiaci ad esempio del formoterolo, a
differenza ad esempio del salbutamolo. Se il paziente però è ipossiemico il rischio soprattutto del
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formoterolo è aumentato. Una sintesi ci viene però dalla review relativa alla sicurezza di formoterolo
pubblicata sull’ERJ (Sears et al, Eur Respir J 2009;33:21-32) che conferma come le morti cardiache legate
all’uso del farmaco siano molto rare. Quindi i beta-2 a dosi raccomandate sono farmaci sicuri se il paziente
non ha una chiara patologia cardiaca sottostante.
Un altro punto è l’utilizzo dei beta-bloccanti. Questi farmaci possono disturbare l’attività
respiratoria, anche se non tutti i beta-bloccanti sono uguali, essendo più o meno selettivi. Questo spiega
perché l’impatto sulla funzione respiratoria sia molto diverso. La metanalisi pubblicata dalla Salpeter
(Salpeter et al. Ann Intern Med 2002;137:715-725) conferma la sicurezza di questi farmaci. I beta-bloccanti
riducono l’attività simpaticomimentica. Nei pazienti con scompenso congestizio a livello cardiaco si assiste
ad un aumento dei recettori beta-2, la cui stimolazione può però portare ad una instabilità delle frequenza
cardiaca. I farmaci più selettivi sono il bisoprololo, il carvediolo ed il metoprololo. Concludendo i pazienti
asmatici non dovrebbero utilizzare beta-bloccanti, tranne nel caso di patologia cardiaca che lo richieda. In
questo caso vanno usate basse dosi, utilizzano farmaci con bassa attività simpaticomimentica intrinseca e
selettività per i recettori beta-1. E’ stato, poi, dimostrato come la stimolazione dei beta2-recettori, a
differenza di quella dei beta1, riduce i fenomeni di apoptosi a livello delle cellule cardiache.
Va poi introdotto il concetto di agonista inverso, che si riferisce a ligandi capaci di spegnere l’attività
di recettori attivati spontaneamente e di ridurre, in questo modo, il livello basale di attività, mentre i
bloccanti classici non interferiscono su questo livello di fondo di attività spontanea. Esiste un sottogruppo di
beta-bloccanti con queste proprietà. Quindi tutti gli agonisti inversi sono beta-bloccanti ma non tutti i betabloccanti sono agonisti inversi. Il nadrololo è l’agonista inverso più potente che abbiamo attualmente a
disposizione; la sua somministrazione in acuto aumenta l’iperreattività bronchiale, mentre la riduce in
cronico. Questo è stato dimostrato anche da Hanania valutando la metacolina. Questa attività viene
invertita dal salbutamolo, dimostrando in questo modo che i recettori non erano bloccati.
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