Metabolismo dei lipidi
Abbiamo già visto che il metabolismo energetico con produzione di ATP ,
avviene in seguito alla demolizione di zuccheri (glicolisi), lipidi, e in
piccolissima percentuale delle proteine. I lipidi vengono introdotti nel nostro
organismo attraverso la dieta giornaliera vengono digeriti in corrispondenza
del duodeno e la porzione dell’intestino tenue.
Ricordiamo che il duodeno è la porzione dell’intestino tenue che fa seguito
allo stomaco con il quale entra in comunicazione, in corrispondenza del
piloro, valvola dello stomaco. Il duodeno con la sua tipica forma ad ansa
accoglie la testa del pancreas in corrispondenza di due papille, la papilla
maggiore e quella minore.
Il pancreas è una ghiandola mista costituita per il 99% da ghiandole esocrine
e l’1% da ghiandole endocrine. Nel primo caso le cellule pancreatiche sono
ricche di granuli di zimogeno e di reticolo endoplasmatico, in quanto
producono una grande quantità di enzimi detti “pancreatici” appartenenti al
gruppo della lipasi e proteasi. Gli enzimi pancreatici man mano che vengono
prodotti vengono riversati in due piccoli condotti chiamati :
dotto di Wirsung che si riversa nella papilla maggiore del duodeno;
dotto di Santorini che si riversa nella papilla minore insieme al dotto
coledoco proveniente dal fegato che trasporta la bile,che contiene i Sali
biliari e ha pH uguale a 9 cioè altamente basico.
Le lipasi hanno il compito di demolire i lipidi formando delle piccole micelle
che, arrivate all’intestino tenue in corrispondenza dei villi intestinali,
vengono trasformate in chilomicroni
che
vengono
convogliati
o
riassorbiti dai vasi chiliferi del
sistema linfatico, che a loro volta si
riversano nel dotto toracico che
trasporta la linfa del tronco bracciocefalico, chiamato in questo modo
perché da qui abbiamo due
ramificazioni arteriose: una che va
verso il braccio e l’altra verso la
testa (carotide). I lipidi arrivati nel
sangue vengono trasportati verso gli adipociti, cellule voluminose deputate
all’accumulo di sostanze di riserva.
Stru ttu ra m ol eco la re d i u n c hilo mic rone, il “m ez zo di tra spo rto” dei lipid i asso rbiti nell ’in testino
Nel momento in cui i muscoli vengono sottoposti ad un’attività fisica
“importante” devono avere a disposizione una grande quantità di energia
sotto forma di ATP , che deve essere rilasciata in tempi brevissimi. È in
questo modo che inizia il metabolismo dei lipidi.
Ricordiamo che i lipidi dal punto di vista chimico sono costituiti da molecole
di glicerolo esterificate da acidi grassi (mono,di,tri acetilglicerolo).
I lipidi, in presenza di acqua e di idrolisi,
vengono idrolizzati per liberare glicerolo e
acidi
grassi.
Il
glicerolo
all’interno
dell’adipocita va a trasformarsi in gliceraldeide
cedendo due atomi di idrogeno e questa si
inserisce nel meccanismo della glicolisi
trasformandosi in 1,3 di fosfoglicerato, e
continua il percorso di demolizione della
glicolisi, nel citoplasma in assenza di ossigeno.
Assorbimento dei lipidi della dieta
La maggior parte dei lipidi della dieta è costituita da triacilgliceroli che
devono essere degradati ad acidi grassi per poter essere assorbiti a livello
intestinale .
Le lipasi sono enzimi intestinali secreti dal pancreas che, grazie all’azione
Assorbimento dei lipidi presenti nella dieta dei vertebrati
dei sali biliari, degradano i triacilgliceroli consentendone l’assorbimento.
I sali biliari, sintetizzati nel fegato a partire dal colesterolo, contengono
molecole anfipatiche indispensabili per solvatare le molecole lipidiche ed
esporle all’azione degli enzimi digestivi.
Nelle cellule della mucosa intestinale, i triacilgliceroli sono risintetizzati e
"impacchettati" in particelle lipoproteiche di trasporto, note come
chilomicroni, che attraverso il circolo ematico e linfatico trasportano i lipidi
della dieta a tutti i distretti dell’organismo.
Mobilizzazione degli acidi grassi dai depositi metabolici
Prima di poter essere utilizzati come combustibili, i triacilgliceroli devono
essere idrolizzati per rilasciare gli acidi grassi mediante una reazione
sottoposta a controllo ormonale.
L’intero processo, noto come lipolisi, ha origine dalla stimolazione di
specifici recettori posizionati sulla membrana degli adipociti
Gli acidi grassi rilasciati nel torrente ematico ad opera di lipasi tissutali, si
legano all’albumina sierica che funge da trasportatore, mentre il glicerolo
viene captato e metabolizzato dal fegato
Metabolismo lipidico dopo la lipolisi
Nel fegato, il glicerolo può essere convertito in piruvato attraverso la glicolisi
o in glucosio attraverso la gluconeogenesi.
Nei tessuti extra-epatici, gli acidi grassi liberati dalla lipolisi sono utilizzati
come combustibili metabolici per fornire energia
Il glic erolo ottenuto per azione delle lipa si, viene
fosforilato a glicer olo 3-fosfato, ossidato a
fosfodiossia cetone, isomer izza to a glic eraldeide 3fosfato e introdotto nella glicolisi.
Nei tessuti extraepatici l’acido grasso, entrato nel citosol dal sangue, è
destinato alla ossidazione nella matrice mitocondriale. Prima del suo ingresso
nella matrice, l’acido grasso deve subire una serie di tre reazioni.
La prima è catalizzata dall’acil-CoA sintetasi. La reazione è fortemente
esoergonica
(-34 KJ/mole) e si compie con formazione di un intermedio
acil-adenilato e di pirofosfato, eccellente gruppo uscente che viene
immediatamente idrolizzato a 2 molecole di Pi favorendo la reazione nel
verso del prodotto Ingresso dell’acil-CoA nel mitocondrio
Nella seconda reazione, l’ acil-CoA, che non può attraversare la membrana
mitocondriale interna, è substrato dell’enzima carnitina aciltransferasi I
localizzato sul lato esterno della membrana interna che trasferisce l’acile alla
carnitina. L’acil-carnitina attraversa così la membrana per diffusione
facilitata dal trasportatore acil-carnitina/carnitina.
Nella terza reazione, la carnitina aciltransferasi II localizzata sul lato
interno della membrana provvede a riformare acil-CoA per reazione con
CoA-SH.
Per quanto ci è dato sapere, e si vocifera, la scoperta del ruolo della
carnitina e la sua somministrazione ai calciatori della nazionale italiana,
avrebbe contribuito non poco alla conquista del titolo mondiale nel 1982.
Trasporto nei mitocondri
Per attraversare la membrana mitocondriale interna, gli acidi grassi a lunga
catena attivati vengono enzimaticamente coniugati alla carnitina mediante
una reazione reversibile di transesterificazione.
La carnitina è un alcol che può formare un legame estere ad elevato
contenuto energetico con la funzione acilica degli acidi grassi attivati.
La reazione di transesterificazione è catalizzata da specifiche aciltransferasi.
Una translocasi trasporta il complesso acil carnitina all’interno del
mitocondrio e permette di riciclare la carnitina
Degradazione ossidativa degli acidi grassi
La degradazione ossidativa degli acidi grassi attraverso il processo della βossidazione converte le molecole in una serie di unità acetiliche attivate
(acetil-CoA), che possono essere ossidate nel ciclo dell’acido citrico
Tutte le reazioni della βossidazione avvengono nella
matrice
mitocondriale
e
consentono, mediante specifici
trasportatori, come il NADH ed
il FADH2, di incanalare gli
elettroni
derivanti
dall’ossidazione dei substrati
direttamente nella catena di
trasporto degli elettroni.
β-ossidazione degli acidi
Gli acil-CoA vengono degradati attraverso una serie di 4 reazioni sequenziali
che compongono ciascun ciclo di β-ossidazione
1. Ossidazione catalizzata da una acil CoA deidrogenasi FAD-dipendente
con formazione di un trans-Δ2-enoil CoA;
2. Idratazione dell’enoil CoA con formazione del 3-idrossiacil CoA ad
opera della enoil CoA idratasi;
3. Ossidazione del 3-idrossiacil CoA a 3-chetoacil CoA, catalizzata da una
specifica deidrogenasi NAD+-dipendente;
4. Scissione del 3-chetoacil CoA ad opera del gruppo –SH di una seconda
molecola di CoA e formazione di acetil-CoA e di una nuova molecola di acilCoA accorciata di due atomi di carbonio. Questa reazione è catalizzata dalla
β-chetotiolasi.
Bilancio energetico
La degradazione ossidativa del palmitato richiede sette cicli di β-ossidazione
e genera:



8 molecole di acetil-CoA;
7 molecole di FADH2;
7 molecole di NADH.
Per fosforilazione ossidativa si
formano 2,5 molecole di ATP
per ogni molecola di NADH
riossidata, e 1,5 molecole di ATP
per ogni molecola di FADH2
riossidata.
La successiva ossidazione di
ciascun acetil-CoA nel ciclo
dell’acido
citrico
produce
ulteriori 10 molecole di ATP.
Pertanto, l’ossidazione completa
del palmitato produce 106
molecole di ATP
Degradazione ossidativa degli
acidi grassi insaturi
La ossidazione di acidi grassi monoinsaturi e polinsaturi, sia endogeni che
assorbiti dalla dieta, richiede passaggi addizionali e strategie catalitiche
differenti garantite
dalla presenza di
due
proteine
enzimatiche
mitocondriali, una
cis-Δ3-enoil-CoA
isomerasi ed una
2,4-dienoil-CoA
riduttasi.
L’ossidazione degli insaturi richiede altre due reazioni
Quando l’insaturazione è presente su un atomo di carbonio dispari, è
necessaria l’azione catalitica della sola isomerasi.
Se invece il doppio legame è presente su un atomo di carbonio pari, si rende
necessaria l’azione sequenziale prima della riduttasi e poi della isomerasi.
Successivamente, la degradazione ossidativa delle catene carboniose
prosegue in maniera canonica.
Sintesi dei corpi chetonici
L’acetil-CoA formato nel corso della βossidazione degli acidi grassi entra nel
ciclo dell’acido citrico solo se il
metabolismo glucidico e lipidico sono ben
bilanciati.
Nel corso del digiuno o di una intensa
attività fisica, i lipidi mobilizzati nei
tessuti adiposi ad opera del glucagone e
dell’adrenalina, rispettivamente, sono
convertiti nelle cellule epatiche in derivati
idrosolubili, noti come corpi chetonici.
Questi composti si formano in tre tappe nei
mitocondri epatici a partire dalle unità
bicarboniose di acetil-CoA quando l’ossalacetato viene utilizzato per il
processo di gluconeogenesi
I corpi chetonici sono una forma idrosolubile di unità acetiliche e
rappresentano una importante fonte energetica per molti tessuti (Figura 18).
Nel corso del digiuno, questi composti soddisfano infatti fino al 75% del
fabbisogno energetico di alcuni tessuti, come cuore e muscolo.
Il glucosio rimane invece il combustibile preferito dal cervello e dai globuli
rossi, sebbene in condizioni di digiuno il cervello si adatti all’utilizzo dei
corpi chetonici.
Metabolismo dei corpi chetonici
Specifici enzimi extra-epatici degradano i
corpi chetonici riformando le unità
bicarboniose di acetil-CoA di cui sono
costituiti.
Sebbene in condizioni fisiologiche, come
il digiuno, la concentrazione ematica dei
corpi chetonici può significativamente
aumentare,
in
alcune
condizioni
patologiche elevate concentrazioni di
questi composti possono condurre a morte.
La più comune di queste patologie è la
chetosi diabetica, che si riscontra nei
pazienti affetti da diabete mellito
insulino-dipendente.
La mancanza di insulina provoca
una marcata produzione di corpi
chetonici a livello epatico, mentre
la mobilizzazione degli acidi grassi
dai depositi adiposi non viene
interrotta.
Il risultato è una acidosi di grado
elevato che, se non trattata, può
compromettere
vitali funzioni
tissutali, soprattutto nel sistema
nervoso centrale. Seguono coma
diabetico e morte.
Regolazione del metabolismo lipidico
Bassi livelli di glucosio nel sangue inducono la secrezione di due ormoni,
l'adrenalina ed il glucagone che, stimolando specifici recettori tissutali a
sette eliche trans-membranarie accoppiati a proteine G, determinano la
mobilizzazione dai siti di accumulo e la successiva ossidazione degli acidi
grassi. L'insulina ha invece azione opposta. Questo ormone si lega a recettori
Risposte dell’organismo agli stress metabolici: il digiuno e il diabete
specifici ad azione tirosin-chinasica che favoriscono il processo di biosintesi
degli acidi grassi. Un aumento dei livelli ematici di glucosio causa un
aumento della secrezione pancreatica di insulina che, con la sua azione,
facilita il passaggio del glucosio all'interno delle cellule. Il glucosio in
eccesso viene convertito in glicogeno e depositato come riserva nei muscoli e
nel fegato. A livello epatico, aumentati livelli di glucosio causano un
accumulo di malonil-SCoA, substrato di partenza per la sintesi endogena
degli acidi grassi, che a sua volta inibisce l’enzima carnitina aciltransferasi,
rallentando la velocità di ossidazione dei lipidi.
BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI
La biosintesi degli acidi grassi avviene principalmente nel citoplasma delle
cellule del fegato (epatociti) a partire dai gruppi acetile (acetil CoA) generati
all'interno del fegato. Dato che tali gruppi possono derivare dal glucosio è
possibile convertire i carboidrati in grassi. Tuttavia non è possibile convertire
i grassi in carboidrati poiché l'organismo umano non possiede quegli enzimi
necessari per convertire l'Acetiil-SCoA derivato dalla β-ossidazione in
precursori della gluconeogenesi.
Come abbiamo detto nella parte introduttiva mentre la β-ossidazione avviene
all'interno della matrice mitrocondriale, la biosintesi degli acidi grassi
avviene nel citosol. Abbiamo altresì affermato che per formare un acido
grasso occorrono gruppi acetili che vengono prodotti all'interno della matrice
mitocondriale.
Occorre pertanto un sistema specifico in grado di trasferire l'acetil CoA dal
mitocondrio al citoplasma. Questo sistema, ATP dipendente, utilizza il citrato
come un trasportatore di acetile. Il citrato dopo aver trasportato i gruppi
acetili nel citoplasma li trasferisce al CoASH formando l'acetil-SCoa.
L'inizio della biosintesi degli acidi grassi avviene grazie ad una reazione
chiave di condensazione dell'acetil-SCoA con l'anidride carbonica a formare
Malonil-SCoA.
La carbossilazione dell'acetil CoA avviene ad opera di un enzima
importantissimo l'acetil CoA carbossilasi. Questo enzima, ATP dipendente, è
pesantemente regolato da attivatori allosterici (insulina e glucagone).
La sintesi di acidi grassi non si serve del CoA ma di una proteina
trasportatrice di gruppi aciclici detta ACP che trasporterà, appunto, tutti gli
intermedi della biosintesi degli acidi grassi.
Esiste un complesso multienzimatico chiamato acido grasso sintasi che
attraverso una serie di reazioni porta alla formazione di acidi grassi a non più
di 16 atomi di carbonio. Gli acidi grassi a catena più lunga ed alcuni acidi
grassi insaturi vengono sintetizzati a partire dal palmitato per azione di
enzimi chiamati elongasi e desaturasi.
REGOLAZIONE DELL'OSSIDAZIONE E DELLA BIOSINTESI
DEGLI ACIDI GRASSI
Bassi livelli di glucosio nel sangue stimolano la secrezione di due ormoni,
l'adrenalina ed il glucagone che con la loro azione favoriscono l'ossidazione
degli acidi grassi. L'insulina ha invece azione opposta e con il suo intervento
stimola la biosintesi degli acidi grassi. Un aumento del glucosio ematico
causa un aumento della secrezione di insulina che con la sua azione facilita il
passaggio del glucosio all'interno delle cellule. Il glucosio in eccesso viene
convertito in glicogeno e depositato come riserva nei muscoli e nel fegato.
Un aumento del glucosio epatico causa l'accumulo di malonil-SCoA che
inibisce la carnitina aciltransferasi rallentando la velocità di ossidazione degli
acidi grassi.